Infections - Infectiologie

Risque infectieux en transplantation
de moelle et d'organe de solide:
épidémiologie, dépistage, prévention
DESC Pathologies Infectieuses - 23/01/2015
Dr Sébastien Gallien
Service de maladies infectieuses - Hôpital Saint-Louis
[email protected]
Traitées dans d’autres cours
• Infections virales 21/1/15
– CMV: Pr ALAIN
– Virus en hématologie chez l’immunodéprimé : Dr
ALFANDARI
• Infections fongiques 22/1/15
– Outils diagnostiques et de suivi: Dr BOUGNOUX
– Traitement des infections fongiques de
l’immunodéprimé: Dr LANTERNIER
• Infections en hématologie 23/1/15
– Hors greffe: Dr ADER
Généralités sur les transplantation de moelle et
d'organe de solide
De plus en plus de greffes d’organe
• Amélioration de la qualité de la greffe (progrès des techniques médicales et
chirurgicales) ⇒ élargissement des indications thérapeutiques et du nombre
de greffes (+ 42 % en 20 ans)
– 88 188 patients greffés en France depuis 1991
– 50 726 personnes porteuses d’un greffon fonctionnel en 2012
– Rein> foie > cœur > poumon > pancréas >> intestin
3523
5023
3211
• Greffe du rein
– Personnes en IRC: 55% dialyse / 45% greffées
– Greffe de rein=source d’économie ⇒ IRC ≈ 4 milliards d’euros (2007)
• 82 % hémodialyse + dialyse péritonéale
• 18 % greffe de rein
Et aussi plus de greffes de cellules souches
hématopoïétiques (CSH)
• Autogreffe
• 91% hémopathies (52% myélome, 46% Hodgkin et LNH)
• 8% tumeurs solides
• <1% maladies auto-immunes
• Allogreffe
• 65 % CSP
• 25% moelle
• 10% sang placentaire)
Principes de la transplantation d’organe
• Remplacer un organe défaillant par un organe provenant
d’une autre personne
– Amélioration de la qualité et l’espérance de vie des
patients
• L’organe «remplaçable»
– Le cœur
– Le foie
– Le rein
– Le poumon
– Le pancréas
– L’intestin
• Anastomoses anatomiques
• Traitement immunosuppresseur («anti-rejet») à vie
Immunodépression après transplantation d’organe
• Altération des défenses mécaniques non spécifiques
– Risques liés aux procédures invasives, différentes selon
l’organe greffé
• Déficit prédominant sur l’immunité cellulaire
(immunosuppresseurs, corticothérapie)
– Susceptibilité accrue aux bactéries intracellulaires
(mycobactéries, listeria, légionnelle), virus, parasites et
agents fungiques
– Régimes immunodépresseurs variable selon le risque
immunologique du receveur, l’organe greffé (et les
habitudes des équipes)
Principes de la greffe de cellules souches
hématopoïétiques (CSH)
• CSH proviennent de 3 types de prélèvements
– Moelle osseuse
– CSP
– Sang placentaire (allogreffe)
• 2 types de greffe
– Autogénique (autogreffe): réduit la durée
d’aplasie
– Allogénique (allogreffe): réduit la durée
d’aplasie, effet immunologique (effet «Graft
versus Leukemia»)
• Apparentée (géno=HLA-identique/haplo-identique)
• Non apparentée (phéno-identique)
Principe de l’allogreffe de CSH
• Maladies malignes
 Acquises +++
• Maladies non malignes
 Congénitales ++
 Acquises;
Aplasies médullaires
Traitements spécifiques
Chimiothérapies
Greffe de CSH
Chimiothérapie
-8
-7
ICT
Greffon
-6 -5 -4 -3 -2 -1
Conditionnement
- Anti tumoral
- ±Myéloablatif
- Immunosuppresseurs
0
+14
Aplasie
+40
+100
+180
Post-greffe
Immunosuppression («expérimentale») des
allogreffés de CSH
• Additionne:
+ déficit de la phagocytose (neutropénie)
+ déficit de l’immunité humorale (hypo/asplénisme, hypoγglobulinémie)
+ déficit de l’immunité cellulaire (lympho/monocytopénie,
réduction du répertoire)
• Immunodépression
– Entretenue par les immunosuppresseurs et la
corticothérapie
– Aggravée par la maladie du greffon contre l’hôte
Déficit immunitaire post-allogreffe CSP
• Majeur les 3 premiers mois
• Normalisation des défenses anti-infectieuses au cours de la 2e année
après greffe standard
Biol Blood Marrow Transplant 2009 15:1143–1238
Maladie du Greffon contre l’Hôte (GvH)
•
•
2ème cause de morbidité et mortalité (après la
rechute)
• Infections + complications à long terme
Facteurs de risques
– Age (adulte >> enfant)
– Mismatch HLA et/ou greffe non apparentée
– Donneur femme pour receveur homme
– CSP > MO > SP
Gvh Cutanée
Gvh Digestive
Receveur immunodéprimé de cellules
immunocompétentes (non) compatibles
Gvh Hépatique
Effet anti
tum oral
Gvh pulmonaire
= facteur aggravant de l’immunodépression
Immunosupresseurs
Equilibre immunologique de l’allogreffe de CSH
Récidive de la maladie
GvH
Complications infectieuses
Complications tumorales
Rejet du greffon
---
+++
TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
Principe de l’autogreffe de CSH
Maladies malignes (hématologiques) >>> non malignes
Donneur = patient
Prélèvement de
CSH autologues
Congélation du greffon
Injection des
Conditionnement
CSH autologues
Action antitumorale
Réduit la durée d’aplasie («super
FDCH »)
•Pas (peu) d’effet immunologique
Déficit immunitaire post-autogreffe
• Réduit (par rapport à l’allogreffe):
– pas d’immunosupresseurs
– pas de GVH
• Neutropénie initiale (< 2 semaines)
• Majorée les premières semaines
• Normalisation des défenses anti-infectieuses après la
première année
• Influencée par l’évolution de la maladie sous-jacente et de
son traitement (chimiothérapie, immunomodulateurs)
Biol Blood Marrow Transplant 2009 15:1143–1238
Epidémiologie et dépistage des infections en
transplantation de moelle et d'organe de solide
Transplantation d’organe solide (TOS)
Principes des infections du transplanté d’organe
• Infections liées au greffon
– Transmission d’agents infectieux latents connus (HVB, HVC, CMV)
ou non (tuberculose, T. cruzi)
– Contamination du greffon péri-opératoire (Candida)
• Infections de l’hôte
– Liées à la greffe
• Fonction nature et nombre des procédures invasives (influence des
complications chirurgicales)
• Risques différents selon l’organe greffé
• Agents infectieux nosocomiaux
– Liées à l’immunodépression
• Infections opportunistes (réactivation ++)/ communautaires
Exposition aux pathogènes soumise à de grandes variations épidémiologiques
Risque infectieux au cours du temps
0
Fishman NEJM 2007 357:2601
• Facteurs influençant l’épidémiologie
des infections après transplantation d’organe:
- Dépistage et prévention des infections du site opératoire
- Traitements prophylactiques, vaccinations
- Modifications des régimes immunosuppresseurs
- Autres mesures (screening infectieux des donneurs,
conseils hygiéno-diététiques, hygiène hospitalière,
maîtrise des prescriptions antibiotiques, limitation des
procédures invasives, …)
• L’infection de l’organe greffé reste toujours une
cause majeure d’infection quel que soit la date par
rapport à la transplantation
Evolution des régimes immunosuppresseurs en
transplantation d’organe
Karran & Attard Nature Reviews Cancer 2008
Incidence des infections après transplantation
d’organes diminue avec le temps
Infections
nosocomiales
Transplantation
Infections communautaires
(opportunistes)
Infections opportunistes, rechutes,
réactivations
1 mois
6-12 mois
Long cours
Influence des traitements prophylactiques
Organe
er
Incidence 1
Incidence 2
ème
ème
au 6
Incidence après 6
transplanté
mois
mois
mois
Coeur
8.78
2.33
0.34
Foie
11.52
1.90
0.31
Poumon
13.26
3.29
1.4
Rein
4.91
2.02
0.28
Rein-Pancrés
14.47
4.27
0.76
Total
8.27
2.13
0.37
ème
Incidence en épisodes/1000 jours de transplantation - D’après San Juan et al (RESITRA) Am J Transpl 2007
Infections au cours du 1er mois après transplantation
Infections
nosocomiales
• Infection de l’organe transplanté
• Autres infections nosocomiales (ISO)
• Infections transmises par greffon, réactivation infection
latente (R)
! Fièvre non infectieuse: médicamenteuse, immunologique
(rejet), MTE, hématome, ..
Infections opportunistes, Rechutes,
réactivations
Transplantation
Infections
dérivées du
donneur
Infections
communautaires
1 mois
6-12 mois
Influence des traitements prophylactiques
Infections
nosocomiales
- Documentation microbiologique +++
- Surveillance épidémiologique (BMR)
- Dépistages des colonisations ?
Long cours
Infections de l’organe transplanté
Parasuraman Am J Transplant 2013
• Rein
–
–
–
–
–
–
–
Fréquence +++ (# 25%)
Survenue dans les 6 premiers mois +++
Facteurs de risque: femme, durée sondage vésical
Clinique atypique, appauvrie
Microbiologie (résistance) variable (entérobactéries ++)
Pas d’effet du cotrimoxazole préventif
Signification, conséquences et CAT des bactériuries
asymptomatiques (y compris à Candida) ?
• Poumon
–
–
–
–
M1 +++ (35-70%)
Greffon colonisé et/ou acquisition
Bactéries nosocomiales (BGN/PYO, Staph doré)
ATB prophylactique péri-opératoire empirique adaptée aux
prélèvements D/R avant/au cours de la transplantation
– FDR: mucovicidose (BMR)
– Susceptibilité persistante aux infections broncho-pulmonaires
(immunosuppression locale et générale)
Cas particulier des infections transmises par le greffon
• Prévalence faible, dépendante des conditions de sécurité
sanitaire
• Principaux micro-organismes en cause
– Virus (hépatites, CMV)
– Tuberculose
• Situations particulières
– Infections nosocomiales méconnues chez le donneur,
infections du liquide de transport
– Contexte géographique : zones d’endémies (paludisme),
ou épidémiques (maladie de Chagas, West Niles virus)
– Tourisme de transplantation
Wilck M, Fishman JA. Current Opinion in Organ Transplantation 2005
Contamination du liquide de transport
• Bactériennes: fréquentes (variables selon les conditions/type de
greffe), nombreuses sources possibles de contamination, pas/peu
d’effet sur le receveur (rôle antibioprophylaxie peropératoire ?)
• Fongiques: Candida +++
– potentiellement responsable de complications graves
(vascularite fongique, perte du greffon, décès)
Mai Transplantation 2006 & Am J Transplant 2007
Enquête nationale (1997-2005)
• 18 sur 18 617 transplantés rénaux : incidence 1/1000 TR
• 12 donneurs impliqués (7/12 brèches digestives);12 liquides transport +
• 14 cas d’artérite iliaque ou rénale
• délai 27 (3-154) jours
• hématome péri-rénal (n=3), hémorragie (n=4), fièvre (n=9)
• imagerie: Doppler (n=5), angioTDM (n=6), artériographie (n=2)
• 3 décès par rupture d’anévrysme
• 11 patients vivants: 9 néphrectomies d’urgence, 2 greffons conservés
• traitement antifongique tardif
• 2 cas: abcès de la loge du greffon
• 1 cas: urinome infecté
• 1 cas: infection paroi
Albano CID 2009
Infections nosocomiales après transplantation
(hors infections transmises par le greffon)
• Incidence variable selon l’organe transplanté et le centre
– Organe transplanté +++
– Prédominance bactérienne
– Écologie hospitalière
– Prophylaxies
• Infections nosocomiales épidémiques
– Infections à BMR (BGN sécréteurs de BLSE, carbapénémases,
VRE)
– Autres : colites à Clostridium difficile, «pneumocystose», …
• Intérêt du dépistage des colonisations et des mesures
d’isolement à évaluer
– A l’échelon individuel
– A l’échelon de la collectivité
BMR après TOS
• Prévalence des portages de BMR digestifs chez candidats à la
transplantation faible
– superposable à celle du bassin de population considérée
– sauf transplantation pulmonaire (exposition ATB)
• Augmentation +++ après la greffe chez les patients hospitalisés
• Utilité d’une stratégie de dépistage et de suivi de ce portage
– adaptation des antibiothérapies probabilistes
– meilleure connaissance des données épidémiologiques
– identification des facteurs de risque d’acquisition et d’infection
après transplantation
– compréhension des relations entre colonisation et infection
– ajustement des moyens pour l’application des mesures
d’hygiène hospitalière (maîtrise du risque)
Infections entre le 2ème et le 6ème mois après la
transplantation
Infections opportunistes,
Rechutes, réactivations
Infections
communautaires
Infections
nosocomiales
Transplantation
Infections
dérivées du
donneur
1 mois
6-12 mois
Influence des traitements prophylactiques
Infections
nosocomiales
Documentation microbiologique +++
- CMV
- pneumocystose, tuberculose, …
Long cours
CMV après transplantation d’organes
• Agent de morbidité +++ en TOS: infection virale la plus fréquente
en transplantation rénale
• Infection ≠ maladie (syndrome, maladie invasive)
– Fièvre, neutropénie; lymphadenopathie, hépatite, thrombopénie,
pneumopathie, atteinte TD (œsophagite, gastrite, colite,
hémorragie digestive), ulcers, and bleeding), pancréatite,
choriorétinite, méningoencéphalite
• Facteurs de risque: D+/R-; niveau/type d'IS (↓ risque si Inh mTOR),
facteurs de l'hôte (âge, comorbidités, leuco/lymphopénie, facteurs
génétiques)
• Effet « immunitaire » (cytopénie, rejet, ↑ ID: PTLD, vascularite,
bronchiolite oblitérante)
• Dépistage (préemptif): PCR CMV hebdomadaire le 1er mois puis au
moins /14 j pendant les 2 mois suivants + symptômes
Pneumocystose après transplantation d’organes
• Risque variable au cours du temps
– pic théorique entre le 2ème et le 6ème mois
– quasi éradiqué par la prophylaxie
• Incidence variable
– selon l’institution et la région géographique
– selon l’organe greffé (hors prophylaxie)
• Cœur-poumons/poumons :6,5 à 43%
• Cœur: 2 à 10% (jusqu’à 41%)
• Rein: 0,6 à 14%
• Foie: 3 à 11%
• Auto/allogreffe de moelle: 5 à 10%
Green Cochrane Database Syst Rev 2007; Martin Am J Transplant 2009; Pagano Br Hematol J 2002
Pneumocystose
Beck et al. Eukaryotic Cell 2009
Infection fungique à Pneumocystis jirovecii
Transmission interhumaine par voie aérienne
Forme infectante? Réservoir voies aériennes des sujets sains?
Pas de réservoir environnemental connu mais présence dans l’air ->
transmission nosocomiale
• Séroprévalence élevée dès l’enfance
• Infection opportuniste favorisée par un déficit immunitaire T >>
déficit humoral- macrophages alvéolaires
•
•
•
•
Pneumocystose et greffe rénale
• Augmentation ou apparition de cas
– Absence de prophylaxie: interrompue ou survenue dans
centres n’en prescrivant pas (incidence trop faible)
– Patients très immunodéprimés non identifiés comme étant
à risque de PCP
– Grave ⇒ mortalité jusqu’à 50%
• Prolongation des prophylaxies (6 mois-1 an) ?
– Diminution des cas mais n’est-ce pas retarder d’autant la
survenue des cas si l’immunosuppression persiste ?
De Boer Medical Mycology 2011
A Pneumocystis jirovecii pneumonia outbreak in a
single kidney-transplant center:
role of cytomegalovirus co-infection.
Pliquette et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012 ;31(9):2429-37.
Rising incidence of Pneumocystis jirovecii pneumonia
suggests iatrogenic exposure of immune-compromised patients
may be becoming a significant problem
Coyle et al. J Med Microbiol July 2012 61:1009-5
Pneumocystose après interruption de prophylaxie
Etude cas témoin AP-HP-Hôpital Saint-Louis :11 cas entre janvier 2006 et juin 2007
De Castro CMI 2010
Tuberculose après transplantation d’organes
• Incidence x 30 par rapport à la population générale
• Prévalence variable chez les transplantés (1,2–6,4% → 15%)
– Pays d’origine des patients +++, type de greffe
• Survenue 6-24 mois après transplantation (9 mois chez > 60% patients)
• Facteurs de risques: ATCD de tuberculose, ttt IS lymphopéniants, diabète,
IRC, coinfections (CMV, IFI, pneumocystose, …)
• Présentation atypique (fièvre inconstante, pauci symptomatiques); 1/3 à 1/2
de formes extrapulmonaires ou disséminées (difficultés diagnostiques)
• Pronostic selon délai diagnostic ET type d’atteinte: mortalité 30%
• Traitement de tuberculose latente avant greffe
Munoz CID 2005
Subramanian Am J Transplant 2013
Parmi d’autres
• Toxoplasmose
– D+/R- (50-75% si greffe cardiaque sans prophylaxie)
– infection précoce (<3mois) > tardive (à l’arrêt de la prophylaxie)
– primo-infection (fièvre, myocardite, lymphadenophatie,
hepatosplenomegalie and méningoencéphalite, choriorétinite,
pneumonie, hepatite, pancytopénie)
– réactivation (abcès cérébraux)
• Nocardiose
– bactérie GP Nocardia (plusieurs espèces: variation géographique,
asteroides/farcinica/nova/brasiliensid/otitidiscaviarum/transvalensis)
– peau/poumon/SNC
– fréquence entre 0.7% et 3.5%; survenue 1ère année dans 63% des cas
– variables en fonction du type de transplantation: pulmonaire (3.5%),
cardiaques (2.5%), rénaux (0.2%), hépatiques (0.1%)
– réduction si cotrimoxazole
• BK Polyomavirus
– Greffe de rein (1-10%): néphropathie (polyomavirus-associated
nephropathy-Py-VAN)>>pneumopathie/encéphalite/hépatite/ rétinite, …;
rejet ?
– Allo-CSH (5-15%): cystite hématurique
Infections tardives
après transplantation d’organes
Infections communautaires
/opportunistes
Infections opportunistes, rechutes,
réactivations
Infections
nosocomiales
Transplantation
1 mois
6-12 mois
Long cours
Documentation
microbiologique +++
Epidémiologie des infections tardives
• Peu de données épidémiologiques
• Infections communautaires: incidence superposable à la
population générale
– infections des voies respiratoires, infections urinaires,
infections digestives, infections cutanées
• Infections opportunistes:
– CMV
– pneumocystose
– et toutes les autres…
• Infections « exotiques »
– Conseils aux voyageurs+++
Greffes de CSH
Risque infectieux et greffe de CSH
Facteurs d’immunosupression
Infections
Neutropénie/ Phagocytose
GP, entérobactéries, PYO,
mycoses
Monocytopénie
Mycobact, Legion, Listeria,
Aspergillus
Legion, Listeria, Nocardia,
Aspergillus, Crypto, Virus
H, adéno, EBV, CMV,
Toxo, Pneumocystis
Bact encapsulées, VRS,
Influenzae et
Parainfluenzae,
Parvovirus.
Immunité cellulaire
Immunité humorale
Facteurs de risque infectieux et greffe de CSH
Facteurs
Risque infectieux
Type de greffe
Allo > auto
Délai par rapport à la greffe
↓ avec le temps
Avant la greffe
- Traitement immunosupresseur
- Neutropénie prolongée
- ATCD d’infections
GVH
Grade III-IV aigu et forme chronique extensive
Compatibilité HLA
Mismatch HLA D/R
Hémopathie sous-jacente
Maladie évoluée/non contrôlée
Donneur
Non apparenté > apparenté compatible
Greffon
- Sang cordon > moelle osseuse > CSP
- ↑ si greffon déplété en λT
Traitement immunosupresseur
↑ immunosupresseurs (corticoïdes, ATG,
alemtuzumab)
Conditionnement
↓ risque les 3 1ers mois si mini-conditionnement
Neutropénie
↑ si prolongée
Biol Blood Marrow Transplant 2009 15:1143–1238
Evolution du risque infectieux au cours du temps
Biol Blood Marrow Transplant 2009 15:1143–1238
Infections bactériennes et greffe de CSH
• Infections précoces
– Neutropénie, mucite: GP > GN
– Risque similaire entre «auto» et «allo»
– Dépistage par hémocultures systématiques si corticoïdes ?
• Infections tardives
• 3ème cause décès long terme (>2 ans) chez l’allogreffé
• Pneumocoque #1 > entérobactéries, Staph doré,
Haemophilus
FDR: TBI et GvH
Robin Biol Blood Marrow Transplant 2007 13:1304
Tuberculose et greffe de CSH
• Plus rare que pour les TOS (10x moins)
• Survenue le plus souvent précoce (<100 j)
• Facteurs de risque:
– origine de zone de forte endémie, contage
– allogreffe, GVH, LA, TBI
– si autogreffe (20%): LLC, traitement lymphopéniant
(flu/alemtuzumab)
• Dépistage
– IDR, IGRA, interrogatoire
– Eliminer tuberculose active
Blumberg AJRCCM 2003; Biol Blood Marrow Transplant. 2009
Mycobactéries non tuberculeuses
•
•
•
•
Infections rarement rapportées
Alors que mycobactéries non tuberculeuses ubiquitaires (nosocomial)
Précautions liées à l’allogreffe (isolement, eau de boisson?)
Y penser si fièvre inexpliquée
Infections virales et greffe de CSH (1)
« N’importe quel virus peut entrainer une infection grave »
Herpesvirus
• HSV
-80% avant J50 si absence de prophylaxie; ↓ 75% des
réactivations si aciclovir
-émergence de résistance sous prophylaxie (2 à 6%)=>
foscarnet, cidofovir
• VZV
-30 à 50 % des adultes et 25% des enfants dans les 6 mois
post-greffe en absence de prophylaxie
-disséminées : 15-25%; GVHa ou GVHc +++
-risque exposition (varicelle, zona, rash post-vaccination)
Infections virales et greffe de CSH (2)
• CMV
- statut CMV D/R
- corticoT, dépletion T
- poumon, TD > oeil
- Lien GVH, ID
⇒ PCR quantitative/semaine (<100j)
puis /mois selon GVHD, corticoides
• EBV
- Lymphoprolifération post-transplant (”PTLD”): oligo → monoclonal
⇒ PCR quantitative/semaine (<100j) puis /mois selon GVHD
PCR + (3 semaines avant PTLD)
• HHV-6
- Précoce: rash et fièvre; encéphalite
- Insuffisance médullaire (rejet?) et PNP discuté++; rôle avec la GvH
discutée
Infections virales et greffe de CSH (3)
Adenovirus
• 1 à 20% des patients, toutes périodes post-greffe
• 5-10% de mortalité (60% si disséminées)
• Poumon, Foie, digestif, cystite hématurique et rein
• GVH ?
⇒ PCR quantitative/semaine (M6) puis /mois selon GVHD, corticoides
Virus respiratoires
• VRS: période épidémique, nosocomial, évolution vers pneumonie
• influenzae, parainfluenza, rhinovirus, metapneumovirus
• rotavirus: 13 à 40% des allogreffés, jusqu’à 10% des allo ou
autogreffés ont des selles + à rotavirus; >50% coinfection (virus,
C. difficile)
⇒ PCR (multiplex) si symptômes
Virus hépatiques (VHB, VHC, VHE)
Robin Haematologica 2007; La Rosa CID 2001; Liakopoulou BMT 2005; Wolfromm Biol Blood
Marrow Transplant 2014
VIH et greffe de CSH
⇒ Eradication du réservoir viral
• Guérison du « patient de Berlin »: au décours d’une allogreffe par CSP
d’un donneur homozygote pour la délétion 32 du CCR5 (« lymphocytes
résistants au VIH »)
– Hutter NEJM 2009
– Allers Blood 2011
– Yukl PLoS Pathog 2013
• Echec d’éradication
– « Patients allogreffés de Boston » Henrich Ann Intern Med 2014
– « Bébé du Mississipi » Persaud NEJM 2013
• Espoir: autogreffes de lymphocytes CD4 avec récepteur CCR5 ou CXCR4
délétés (Tebas NEJM 2014)
Infections fongiques et greffe de CSH
Kontoyiannis CID 2010
Dépistage
• Clinique
875 patients
Auto: 20%
IC 12 mois: 3,4%
43%
28%
• Microbiologie
• Galactomannan
• βD-glucane
• Antigène cyptocoque
• PCR Pneumocystis
• PCR Aspergillus
• TDM thorax
A. fumigatus 44%
C. glabrata 33%? C. albicans 20%
Toxoplasmose et greffe de CSH
• Allogreffe
• Incidence variable selon séroprevalence de la zone
geographique
• Survenue entre 3 et 26 semaines post-greffe
• Réactivation chez 2% à 6% R+ (↑ si sang de cordon)
• Dépistage ⇒ PCR/ semaine (< J100)
Schwartz American Journal of Transplantation 2013
Hépatites virales chroniques
• Hépatite B:
– moins fréquentes, patients vaccinés ++ (prégreffe)
– rare risque de réactivation d’infection guérie après la greffe:
traitement préventif
– évolution plus rapide/fréquente vers cirrhose/CHC
– FDR de réactivation chez greffé CSH: corticoides, flu/rituximab,
alemtuzumab, GVH
• Hépatite C:
– idem : aggravation plus rapide chez les transplantés avec risque
de cirrhose et CHC
– à traiter AVANT la greffe si possible mais modification de ce
calendrier probable avec les nouveaux ttt anti-VHC
• Hépatite E émergente: prévention
– oro-fécale (génotypes 1 et 2)
– alimentaire (génotype 3)
Dépistage hépatites
Avant tout traitement immunosuppresseur
• Ag HBs, Ac anti HBc et Ac Anti HBs
• HBV DNA si Ag HBS ou Ac anti HBc isolé
• Sérologie/PCR VHD si Ag HBS +
• Sérologie hépatite C; PCR VHC si positif
• Sérologie/PCR VHE si cytolyse
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012
Greffés de CSH
Prévention
European Conference on Infections in Leukaemia
(ECIL)
http://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/EC
IL/Pages/ECIL.aspx
Transplantés d’organe
The American Society of Transplantation Infectious Diseases Guidelines 3rd Edition 2013
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.2013.13.issue-s4/issuetoc
Stratégies
• Préventive
– Population à risque. Pas d’agent infectieux
détectable et pas d’infection.
• Préemptive
– Population à risque. Agent infectieux détectable
mais pas d’infection.
Prévention des infections en TOS (1)
• Dépistage/traitement des infections latentes D/R prégreffe (+exclusion du don d’organe)
• Prévention non médicamenteuse (physique, alimentaire)
• Vaccination (prégreffe +++)
• Antibioprophylaxie peropératoire
• Ivermectine (Strongyloidose)
• Cotrimoxazole
– PCP (si incidence > 3-5%): ≥ 3-6 à 12 mois (ou +: poumon,
intestin, ATCD pneumocytose, CMV chronique)
– Toxoplasmose: cœur R+ toxo ou D+/R- à vie
Limites d’une prophylaxie longue par cotrimoxazole
•
•
•
•
•
Emergence de résistances au cotrimoxazole ?
Impact sur la prévalence de la colonisation à BMR ?
Toxicité hépatique, hématologique et rénale
Interactions éventuelles
Risque infectieux réduit avec le temps
Gordon et al, CID 1999
•
•
1299 transplantés (41% rein), prophylaxie par cotrimoxazole (6 mois-∞)
• pas de pneumocystose sous prophylaxie
Délai de survenue: > 1 an: 36% (50% rein), > 2 ans: 21%
Prévention des infections en TOS (2)
• Tuberculose latente (INH 9 mois*, RMP 4 mois)
* ↓ tuberculose RR 0.35 (0.14-0.89) mais ↑ hépatotoxicité RR 1.59 (1.06-2.4)
• Virus
– VZV(HSV): (val)aciclovir (durée ?); si exposition: (val)aciclovir +/Ig; vaccination prégreffe
– CMV*: ganciclovir (5 mg/kg/j), valganciclovir (900mg/j),
(valaciclovir 2gx4/j: rein) +- Ig (poumon, cœur) ≥ 100 j (6 à 12
mois ou +)
* Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008
Métanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de
la maladie à CMV en transplantation d’organe (1)
• Essais publiés entre 1988 et 2007
•
3850 patients à partir de 34 essais retenus : prophylaxie vs. placebo
• Diminution du RR
– de maladie à CMV par prophylaxie antivirale quelque soit le produit
(RR= 0.42;0.34-0.52)
– d’infection à CMV (RR= 0.61;0.48-0.77)
– de mortalité (RR= 0.63;0.43-0.92)
– de mortalité due au CMV (RR = 0.26;0.08-0.78)
– d’ infections herpétiques et de zona , d’infections bactériennes
• Quel que soit l’organe greffé, la sérologie du donneur et du receveur
( D-R- exclus)
• Pas de modification d’infections fungiques, de rejet ou de perte du
greffon
Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008
Métanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de
la maladie à CMV en transplantation d’organe (2)
• Ganciclovir plus efficace que l’aciclovir (RR 0,37; 0.23-0.60)
• Valganciclovir et GCV IV aussi efficace que le ganciclovir oral
• Recommandations : prophylaxie antivirale du CMV pour les transplantés
d’organes chez les R+ et les R-/D+ (vs placebo)
Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008
Prévention des infections bactériennes
Greffe CSH (1)
<100j
• fluroquinolones =
levofloxacine (500
mg/j)/ciprofloxacine
(500mgX2/j) si neutropénie
attendue >7j
Sélection de résistance (BGN
FQ-R, SARM)
* « Perte » de classe(s)
pour ATB probabiliste
• IgIV (0,5g/kg/7j) si γ-glob
<4g/L
>100j
• prévention par bactérie (cf.)
• vaccinations
• IgIV (0,5g/kg/7j) si γ-glob
<4g/L
Prévention des infections bactériennes
Greffe CSH (2)
• Pneumocoque: vaccination pneumocoque; si GVHc et/ou hypo-γ:
péni orale (>C2G, Fq)
• Hib: vaccination; si exposition: rifampicine (600mg/j 4 j)
• SARM: si portage: mupirocine 2% (X2/j 5j)
• Coqueluche: vaccination; azithro (250mg) /j; si exposition: azithro
/j (500 puis 250mg)
• Tuberculose: exposition, IGRA+: INH 9 mois (5mg/kg/j) > RMP
(600 mg/j) 4 mois
• Pas de données prouvant l’efficacité d’une décontamination
digestive pendant la période de neutropénie
Prévention des infections virales
Greffe CSH (1)
CMV (R+, D+/R-)
• <100j: allo-, auto*-CSP
– Prophylaxie: (val)ganciclovir, (val)aciclovir forte dose (2g x 4/j)
– Préemptif (PCR CMV+): (val)ganciclovir ≥ 2 semaines
* si TBI, greffon dépléte en λT, alemtuzumab/fludarabine/2-CDA (<6mois)
• >100j: allo-CSP (corticoïdes, GVH)
– Préemptif
• traitement d’entretien si GVH active ?
EBV
• Traitement préemptif si PCR EBV > 4log copies (?)
• Clinique / phénotypage lymphocytaire / IEP / LDH
• Rituximab (375 mg/m2 1 à 4 injections ?), CTL anti-EB ?
VZV (HSV)
• prophylaxie contact respiratoire
• (val)aciclovir (1g/j) ≥ 1 an (≥6 mois après arrêt IS/CD4 ≥200/mm3)
• si exposition VZV: Ig spécifiques + valaciclovir (3g/j 21j)
Prévention des infections virales
Greffe CSH (2)
Virus respiratoires
• prophylaxie respiratoire, isolement
• VRS: prophylactique (enfant/hypoγ) = palivizumab (Ac
monoclonal); préemptif: aérosol de ribavirine
• grippe: vaccination, si exposition: antiviraux (oseltamivir,
zanamivir)
Adénovirus
• prophylaxie respiratoire/entérique, isolement
• ttt préemptif par cidofovir (>ribavirine) si haut risque infection
(greffon déplété en λT, mismatch HLA, GVH, corticoïdes,
enfants, greffon sang placentaire, ATG/alemtuzumab) et PCR
sanguin +
Prévention des infections fungiques
Greffe CSH
• Mesures environnementales (moisissures)
– flux laminaire, air (HEPA)/eau filtré, contrôle des travaux,
pression +
• Candida, Aspergillus (allo-, auto*-CSP)
– fluconazole 40mg/j (J1 conditionnement → prise greffe: ≥ 7j PNN
> 1000/mm3)
! échinocandines si risque de Candida R au fluconazole
– posaconazole (allo-CSP): GVH, corticoïdes (>0,5mg/kg)
* neutropénie prolongée, mucite
• Pneumocystis
- cotrimoxazole +++ (+ toxoplasmose, BGN, CGP, Nocardia): ≥ 6
mois (ou ≥ 6 mois après arrêt des IS)
Prévention des infections parasitaires
Greffe CSH
Toxoplasmose
• cotrimoxazole (ou sulfadoxine/pyriméthamine) +++
• traitement préemptif par pyriméthamine/sulfadiazine
Anguillulose
• ivermectine 200 µg/kg J1, J2 (x1 à J15) > albendazole
Hépatite B
Vaccin prégreffe (Ac antiHbs >10 voir 100 UI/l)
Ag HBs + et immunosuppression
•
•
•
•
•
•
•
Indication formelle à un traitement préventif
Risque élevé de résistance avec la lamivudine
Préférer entécavir ou ténofovir
Surveillance transa, HBV DNA / 3 mois
Début 7 jours avant
Poursuite du traitement 12 mois après la fin du traitement IS
Si TOS et greffon Ag HBs+: foie (NRTI à vie /Ig), autres
organes (NRTI /Ig 6 à 12 mois si R-)
Ag HBs - Ac Anti HBC + Ac Anti HBs+
• Pas de traitement préventif recommandé
• Surveillance transa et HBV DNA / 3 mois
Ac Anti HBc isolé
• Pas de traitement préventif recommandé (sauf si HBV DNA+)
• Vaccination
• Surveillance transas et HBV DNA / 3 mois
• Mais si Ac anti-CD 20 : discuter un traitement
• Place de la lamivudine ?
Ag HBs - Ac Anti HBC - Ac Anti HBs • Vaccination avant le traitement
Surveillance sur le long terme non codifiée
• Prolongée après l’arrêt du traitement
• TTT à poursuivre Si CV élevée avant traitement ?
Vaccination des patients greffés
De manière générale
• Efficacité limitée
 Schémas renforcés, conjugué (>polyosidique), adjuvants
Ex: Pneumocoque
Greffe CSP = PCV13 à M3, M4, M5 puis PP23 à M12 (PCV13 si GHV)
TOS = PCV13 puis PP23 (≥8 semaines)
 Contrôler l’efficacité de la réponse vaccinale avec une sérologie à distance
 Si possible, anticiper (prégreffe)
 Vaccination de l’entourage (stratégie de cocooning),
y compris les professionnels de santé
• Toxicité possible
 CI de principe pour les vaccins vivants atténués (VVA) :
= BCG
= ROR, VZV*, rotavirus, fièvre jaune, grippe VVA
Vérifier la validité dune immunisation même ancienne (titrage des Ac)
* Eviter contact proches des greffés à haut risque avec sujets vaccinés pendant au
moins 6 semaines suivant la vaccination
Vaccination anti-pneumocoque conjugué vs.
polyosidique
Kumar CID 2010
Adultes allogreffés CSP
- Vaccination des donneurs
(au moins 2 sem avant don)
PPV23 vs PCV-7
-Vaccination du receveur
(6 mois post-greffe)
PPV23 vs PCV-7
* Fièvre jaune uniquement pour les patients vivant en Guyane
Chez tous les patients greffés, à partir de 3 mois après la greffe
6 Chez tous les patients greffés, à partir de 6 mois après la greffe
5
Conclusion (1)
• Infections chez le greffé /transplanté
– causes prépondérantes de morbi-mortalité infectieuse
– difficultés de diagnostic, traitement difficile
– intérêt majeur de la prévention
• Transplantés d’organe
– infections surtout bactériennes (1er mois ++) et de l’organe transplanté,
variables selon le type de greffe
– infections opportunistes globalement rares mais potentiellement
graves, avec un risque persistant avec le temps (fonction des
prophylaxies et des traitements immunosuppresseurs)
• Greffés de CSH
– allogreffe >> autogreffe
– infections suivant l’immunodépression avec retour à la «normale»
attendu dans les 2-3 ans
– rôle favorisant de la GHV et de l’évolution de la maladie sous-jacente
Conclusion (2)
• Prophylaxies
– diminution de la fréquence des infections communautaires et
opportunistes
– durée ?
• décale la survenue des infections (reconstitution immunitaire)
– sélection de résistance, agents infectieux émergents ?
– intérêt à identifier les facteurs de risque infectieux
• suivi de l’acquisition d’une immunité spécifique (ex: anti-CMV)
MERCI POUR VOTRE ATTENTION
Remerciements
• Pr Peffault de Latour, Dr Xhaard
• Dr Scemla
• Dr Colin de Verdière, Dr De Castro