Julie Chapon Revêtement cutané Pr Jean-Jacques GROB

REVETEMENT CUTANE – Carcinogénèse cutanée, effets des UV sur la peau, réparation de l'ADN, cellules impliquées dans
la prolifération tumorale
10/04/2015
SIGNORET Marie L2
CR : Julie Chapon
Revêtement cutané
Pr Jean-Jacques GROB
10 pages
Cancérogénèse cutanée, effets des UV sur la peau, réparation de l'ADN, cellules impliquées dans la
prolifération tumorale
A. Introduction
I. Structure de la peau
La peau normale est constitué de trois couches :
–l'épiderme : qui comporte plusieurs strates de cellules contiguës et solidaires en voie de renouvellement
et de maturation. Il est constitué de plusieurs couches, notamment la couche superficielle qui est la
couche cornée. C'est une sorte de carapace constituée de kératinocytes morts, sans noyaux. Les
kératinocytes naissent de la membrane basale, deviennent matures en perdant leurs noyaux, puis
desquament (peaux mortes). Les mélanocytes sont responsables de la pigmentation de la peau.
–le derme : « gel » armé de fibres plastiques et élastiques, assurant toute la logistique de l'épiderme
(vascularisation, innervation) mais surtout les propriétés mécaniques de la peau. Il contient entre autres
les follicules pilo-sébacés, et les muscles arecteurs.
–l'hypoderme : agglomérats d'adipocytes.
–Entre l'épiderme et le derme, il y a la membrane basale.
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Plan
A. Introduction
I. Structure de la peau
II. Effets biologiques du soleil
III. Peau et protection anti-UV
IV. Mécanismes d'adaptation aux UV
B. Processus de cancérisation cutanée
I. Définition de la cellule cancéreuse
II. Application : carcinome spinocellulaire
III. Application : carcinome basocellulaire
IV. Applications au mélanome

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la prolifération tumorale
L'épiderme est le siège d'un processus de renouvellement permanent :
–Au niveau de la membrane basale et dans les follicules pileux, il y a des cellules souches multipotentes.
–Le cycle de renouvellement est de 4 à 6 semaines pour chaque vague de kératinocytes en différenciation
puis en desquamation : les cellules sont bien rondes au niveau de la membrane basale puis s’aplatissent
et perdent progressivement leurs noyaux.
La peau est un organe tournée vers l'extérieur qui subit plusieurs agressions :
–les agressions UV → apostose
–les agressions mécaniques (les plaies, avec un processus de cicatrisation).
→ Il y a des systèmes de réparation permanente pour chaque type d'agressions.
–
La peau est un organe étanche grâce à la couche cornée, dont l'épaisseur est variable (elle est plus épaisse au
niveau des paumes des mains et des plantes de pieds). L'épaisseur variable de la couche cornée est
physiologique. Cependant, si la couche cornée plus épaisse présente des noyaux, cela est pathologique.
Rappel : Spectre électromagnétique :
Il y a des longueurs d'onde de spectre différentes, d'énergies différentes. La lumière visible représente une petite
partie de ce spectre.
On va s’intéresser plus précisément aux Ultra-Violets (UV) :
–UVC : 200 à 280 nm bloqués par l'ozone
–UVB : 280 à 320 nm bloqués par le verre
–UVA : 320 à 400 nm bloqués par le cristallin
Les longueurs d'ondes ne sont pas à apprendre, ce qui est important à retenir est que :
–les UVB sont plus énergétiques (toxicité directe), ce sont ceux qui sont responsables des coups de
soleil. Ils représentent seulement 2% des UV, leur pénétration se limite à l'épiderme. Ils ont une action
directe sur l'ADN par la formation de photoproduits (sous l'action des UV, il se forme des dimères de
bases notamment des dimères de thymidines).
–Les UVA sont moins énergétiques, ils pénètrent plus profondément la peau (toxicité indirecte). Ils
représentent 98% des UV. Ils pénètrent l'épiderme et le derme, cela entraîne des réactions de photo-
oxydatives avec un effet mutagène sur l'ADN par libération de radicaux libres qui auront un effet direct
sur l'ADN. CR : la toxicité est aussi importante que pour les UVB mais avec des effets différents.
En cas d'absence de réparation, il y aura apparition de mutations.
Si ces mutations portent sur un gène clé du fonctionnement cellulaire, cela peut entraîner la formation d'un
cancer.
Les UV ne donnent donc pas toujours un cancer, il faut une succession d’événements.
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II. Effets biologiques du soleil
•Effets immédiats, précoces :
–caloriques (chaleur ressentie au soleil) : dus aux Infrarouge essentiellement
–anti-rachitique (contre la carence en vitamine D) : grâce aux UVB
–pigmentation immédiate (quelques minutes à quelques heures) : due aux UVA
–anti-dépressive (la dépression peut être traitée par une lumière qui imite les UV)
•Effets retardés :
–coup de soleil
–pigmentation retardée (bronzage, 2j-3semaines)
–effets sur les cellules de l'immunité (Langherans, cytokines) : l'effet immunomodulateur des UV
entraîne une petite dépression de l'immunité qui peut servir dans quelques pathologies.
L'effet immunosuppresseur des UV est donc :
–à la fois néfastes: baisse de l'immunovigilance, certaines personnes font des récurrences herpétiques
(bouton de fièvre) sous l'effet du soleil
–mais aussi bénéfique : traitement du psoriasis ou de l'eczéma atopique.
•Effets à long terme :
–héliodermie : vieillissement prématurée de la peau du au soleil
–carcinogénèse :
•effets dose dépendant (exposition cumulative au soleil comme pour les agriculteurs ou les marins) :
entraîne des carcinomes
•expositions intenses intermittentes (coup de soleil de l'enfance) : entraîne plutôt des mélanomes.
→ Ce qui compte est donc la quantité de soleil que l'on reçoit et la façon dont on est exposé.
III. Peau et protection anti-UV
Il existe une protection anti-UV directe de la peau par :
–réflexion, dispersion :
•couche cornée
•poils, cheveux (on conseille aux gens qui ont une peau à risque de se laisser pousser la barbe)
•mélanine : dans les mélanocytes, au niveau de la membrane basale, on trouve des petits grains qui sont
des mélanosomes qui sécrètent de la mélanine, qui permet de renvoyer le soleil et absorbe les UV :
double rôle de protection (« chapeau » sur le noyau des kératinocytes). Plus on a de la mélanine, plus on
a un phototype pigmenté, plus on sait se protéger du soleil.
–absorption :
•mélanine : Les mélanocytes sont des cellules dendritiques issues de la crête neurale
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Il existe plusieurs phototypes qui sont déterminés génétiquement par la capacité à synthétiser de la mélanine
(eumélanine majoritaire dans le phototype 6, phéomélanine dans les phototypes 1 et 2). L'eumélanine protège
plus efficacement du soleil.
IV. Mécanismes d'adaptation aux UV
Les mécanismes immédiats et moins efficaces :
–pigmentation immédiates due aux UVA. Les précurseurs peu colorés de la mélanine deviennent plus
sombres par oxydation.
Les mécanismes plus lents et plus efficaces :
–épaississement du stratum corneum (couche cornée) : par exemple, la peau s'épaissit à la fin de l'été,
c'est pourquoi on ne voit plus l'acné.
–formation du pigment (synthèse de mélanine) : Plus on se met au soleil, plus la capacité de synthèse de
la mélanine augmente, il faut donc s'exposer progressivement aux UV d'où des expositions courtes au
début de l'été. Par exemple, on peut désensibiliser des patients fragiles dans des cabines UV en les
exposant à des micro-doses afin d'habituer leur peau.
Protection contre les effets indirects des UV :
Différentes molécules peuvent neutraliser les radicaux libres oxydants (UVA) notamment les enzymes
(superoxyde dismutase, peroxydase, glutathion reductase)
Il existe deux grands types de protection de l'ADN:
•Système de réparation de l'ADN :
–excision : les enzymes (endonucléases) reconnaissent et suppriment les sections d'ADN endommagées
(dimères de bases), qui sont remplacées par des segments d'ADN intacts synthétisés par l'ADN
polymérase et rajoutés par la ligase.
–photoréactivation : les segments endommagés sont réparés en 2 phases par une enzyme qui obtient
son énergie en absorbant la radiation UVA (photoligase)
•Éliminer les cellules endommagées : apoptose quand les systèmes de réparation sont dépassés
(système p53)
Exemple modèles d'anomalies de la réparation de l'ADN :
Xeroderma pigmentosum (maladie des « enfants de la lune ») : accumulation d'altérations de l'ADN, de
mutations, qui peuvent entraîner des cancers. On observe un vieillissement prématurée de la peau. On ne sait
pas encore guérir les systèmes de réparation de l'ADN. Le seul traitement est de limiter l'exposition au soleil :
vie nocturne, tenue spéciale le jour, vie très compliquée (cela concerne une vingtaine d'enfants sur Marseille,on
a mis en place une école spécialisée pour eux). Toutefois, on connaît la mutation impliquée, on peut donc
proposer aux parents un DPN pour les autres enfants de la fratrie. CR : aujourd'hui les personnes atteintes
peuvent vivre jusqu'à l'âge de 20 à 30 ans : leur espérance de vie a considérablement augmentée.
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B. Processus de cancérisation cutanée
I. Définition de la cellule cancéreuse
Prolifération anormale de cellules appartenant à un même clone cellulaire (toutes les cellules ont le
même patrimoine génétique) ayant subi un événement génétique conduisant à leur transformation (la cellule
n'est pas cancéreuse au départ).
Les cellules cancéreuses ont deux caractéristiques :
–pouvoir de prolifération illimité : immortalité
–induction de tumeurs : tumorigénicité (= capacité à induire des tumeurs)
La carcinogénèse est un phénomène complexe : il ne suffit pas d'une seule mutation.
Il faut :
–un signal de prolifération (déclencheur)
–une altération des gènes suppresseurs de tumeurs
–une activation d'un phénomène invasif (métastases)
–une capacité à se renouveler, à être immortels
–une capacité à induire une angiogénèse
–une capacité à résister à la mort cellulaire
→ Pour faire un processus de cancer, il faut que tous ces événements soient réunis.
Tout commence par une anomalie génétique (mutations, délétions, amplifications génétiques) portant sur :
•des gènes « oncogènes » : activateurs de la prolifération cellulaires (on appuie sur l'accélérateur)
•ou des gènes « suppresseurs de tumeurs » : inhibiteurs de la prolifération cellulaire (on lâche le frein)
Ces anomalies ont deux origines possible :
•germinale: génodermatoses comme dans le cas du syndrome de Gorlin (mutation du gène PTCH), ou
dans le xéroderma pigmentosum
•acquise/ somatique : induite par les UV, les virus (HPV), substances chimiques (engrais)
Différents modèles : existe-il une cellule souche du mélanome ou est-ce une prolifération de cellules qui
donnent le mélanome ? Ce n'est pas à savoir, on ne le sait toujours pas.
Dans le mélanome, il y a différentes mutations somatiques appelées « drivers » : elles confèrent un
avantage à la cellules tumorale (à différencier des mutations « passengers » qui même inhibées, n'empêchent
pas le cancer).
Ces mutations sont « drivers » puisqu'en les inhibant on a un effet thérapeutique.
Les seules mutations à connaître pour le mélanome sont : NRAS et BRAF
Comme déjà évoqué, il ne suffit pas d'une mutation « drivers » pour donner un cancer: en effet, les mutations
BRAF sont portées par 80% des naevus normaux et les mutations NRAS sont souvent portées par les naevus
congénitaux.
Pour passer du bénin au malin, il faut que d'autres verrous sautent (que la cellule échappe à la sénescence par
exemple).
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