Julie Chapon Revêtement cutané Pr Jean-Jacques GROB

REVETEMENT CUTANE – Carcinogénèse cutanée, effets des UV sur la peau, réparation de l'ADN, cellules impliquées dans
la prolifération tumorale
10/04/2015
SIGNORET Marie L2
CR : Julie Chapon
Revêtement cutané
Pr Jean-Jacques GROB
10 pages
Cancérogénèse cutanée, effets des UV sur la peau, réparation de l'ADN, cellules impliquées dans la
prolifération tumorale
Plan
A. Introduction
I. Structure de la peau
II. Effets biologiques du soleil
III.
Peau et protection anti-UV
IV. Mécanismes d'adaptation aux UV
B. Processus de cancérisation cutanée
I. Définition de la cellule cancéreuse
II. Application : carcinome spinocellulaire
III.
Application : carcinome basocellulaire
IV. Applications au mélanome
A. Introduction
I. Structure de la peau
La peau normale est constitué de trois couches :
–
l'épiderme : qui comporte plusieurs strates de cellules contiguës et solidaires en voie de renouvellement
et de maturation. Il est constitué de plusieurs couches, notamment la couche superficielle qui est la
couche cornée. C'est une sorte de carapace constituée de kératinocytes morts, sans noyaux. Les
kératinocytes naissent de la membrane basale, deviennent matures en perdant leurs noyaux, puis
desquament (peaux mortes). Les mélanocytes sont responsables de la pigmentation de la peau.
–
le derme : « gel » armé de fibres plastiques et élastiques, assurant toute la logistique de l'épiderme
(vascularisation, innervation) mais surtout les propriétés mécaniques de la peau. Il contient entre autres
les follicules pilo-sébacés, et les muscles arecteurs.
–
l'hypoderme : agglomérats d'adipocytes.
–
Entre l'épiderme et le derme, il y a la membrane basale.
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L'épiderme est le siège d'un processus de renouvellement permanent :
– Au niveau de la membrane basale et dans les follicules pileux, il y a des cellules souches multipotentes.
– Le cycle de renouvellement est de 4 à 6 semaines pour chaque vague de kératinocytes en différenciation
puis en desquamation : les cellules sont bien rondes au niveau de la membrane basale puis s’aplatissent
et perdent progressivement leurs noyaux.
La peau est un organe tournée vers l'extérieur qui subit plusieurs agressions :
– les agressions UV → apostose
– les agressions mécaniques (les plaies, avec un processus de cicatrisation).
→ Il y a des systèmes de réparation permanente pour chaque type d'agressions.
–
La peau est un organe étanche grâce à la couche cornée, dont l'épaisseur est variable (elle est plus épaisse au
niveau des paumes des mains et des plantes de pieds). L'épaisseur variable de la couche cornée est
physiologique. Cependant, si la couche cornée plus épaisse présente des noyaux, cela est pathologique.
Rappel : Spectre électromagnétique :
Il y a des longueurs d'onde de spectre différentes, d'énergies différentes. La lumière visible représente une petite
partie de ce spectre.
On va s’intéresser plus précisément aux Ultra-Violets (UV) :
–
–
–
UVC : 200 à 280 nm bloqués par l'ozone
UVB : 280 à 320 nm bloqués par le verre
UVA : 320 à 400 nm bloqués par le cristallin
Les longueurs d'ondes ne sont pas à apprendre, ce qui est important à retenir est que :
–
les UVB sont plus énergétiques (toxicité directe), ce sont ceux qui sont responsables des coups de
soleil. Ils représentent seulement 2% des UV, leur pénétration se limite à l'épiderme. Ils ont une action
directe sur l'ADN par la formation de photoproduits (sous l'action des UV, il se forme des dimères de
bases notamment des dimères de thymidines).
–
Les UVA sont moins énergétiques, ils pénètrent plus profondément la peau (toxicité indirecte). Ils
représentent 98% des UV. Ils pénètrent l'épiderme et le derme, cela entraîne des réactions de photooxydatives avec un effet mutagène sur l'ADN par libération de radicaux libres qui auront un effet direct
sur l'ADN. CR : la toxicité est aussi importante que pour les UVB mais avec des effets différents.
En cas d'absence de réparation, il y aura apparition de mutations.
Si ces mutations portent sur un gène clé du fonctionnement cellulaire, cela peut entraîner la formation d'un
cancer.
Les UV ne donnent donc pas toujours un cancer, il faut une succession d’événements.
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II. Effets biologiques du soleil
•
Effets immédiats, précoces :
–
–
–
–
caloriques (chaleur ressentie au soleil) : dus aux Infrarouge essentiellement
anti-rachitique (contre la carence en vitamine D) : grâce aux UVB
pigmentation immédiate (quelques minutes à quelques heures) : due aux UVA
anti-dépressive (la dépression peut être traitée par une lumière qui imite les UV)
•
Effets retardés :
coup de soleil
pigmentation retardée (bronzage, 2j-3semaines)
effets sur les cellules de l'immunité (Langherans, cytokines) : l'effet immunomodulateur des UV
entraîne une petite dépression de l'immunité qui peut servir dans quelques pathologies.
L'effet immunosuppresseur des UV est donc :
– à la fois néfastes: baisse de l'immunovigilance, certaines personnes font des récurrences herpétiques
(bouton de fièvre) sous l'effet du soleil
– mais aussi bénéfique : traitement du psoriasis ou de l'eczéma atopique.
–
–
–
•
Effets à long terme :
–
–
•
héliodermie : vieillissement prématurée de la peau du au soleil
carcinogénèse :
effets dose dépendant (exposition cumulative au soleil comme pour les agriculteurs ou les marins) :
entraîne des carcinomes
expositions intenses intermittentes (coup de soleil de l'enfance) : entraîne plutôt des mélanomes.
•
→ Ce qui compte est donc la quantité de soleil que l'on reçoit et la façon dont on est exposé.
III.
Peau et protection anti-UV
Il existe une protection anti-UV directe de la peau par :
–
•
•
•
réflexion, dispersion :
couche cornée
poils, cheveux (on conseille aux gens qui ont une peau à risque de se laisser pousser la barbe)
mélanine : dans les mélanocytes, au niveau de la membrane basale, on trouve des petits grains qui sont
des mélanosomes qui sécrètent de la mélanine, qui permet de renvoyer le soleil et absorbe les UV :
double rôle de protection (« chapeau » sur le noyau des kératinocytes). Plus on a de la mélanine, plus on
a un phototype pigmenté, plus on sait se protéger du soleil.
–
•
absorption :
mélanine : Les mélanocytes sont des cellules dendritiques issues de la crête neurale
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Il existe plusieurs phototypes qui sont déterminés génétiquement par la capacité à synthétiser de la mélanine
(eumélanine majoritaire dans le phototype 6, phéomélanine dans les phototypes 1 et 2). L'eumélanine protège
plus efficacement du soleil.
IV. Mécanismes d'adaptation aux UV
Les mécanismes immédiats et moins efficaces :
–
pigmentation immédiates due aux UVA. Les précurseurs peu colorés de la mélanine deviennent plus
sombres par oxydation.
Les mécanismes plus lents et plus efficaces :
–
épaississement du stratum corneum (couche cornée) : par exemple, la peau s'épaissit à la fin de l'été,
c'est pourquoi on ne voit plus l'acné.
–
formation du pigment (synthèse de mélanine) : Plus on se met au soleil, plus la capacité de synthèse de
la mélanine augmente, il faut donc s'exposer progressivement aux UV d'où des expositions courtes au
début de l'été. Par exemple, on peut désensibiliser des patients fragiles dans des cabines UV en les
exposant à des micro-doses afin d'habituer leur peau.
Protection contre les effets indirects des UV :
Différentes molécules peuvent neutraliser les radicaux libres oxydants (UVA) notamment les enzymes
(superoxyde dismutase, peroxydase, glutathion reductase)
Il existe deux grands types de protection de l'ADN:
•
Système de réparation de l'ADN :
–
excision : les enzymes (endonucléases) reconnaissent et suppriment les sections d'ADN endommagées
(dimères de bases), qui sont remplacées par des segments d'ADN intacts synthétisés par l'ADN
polymérase et rajoutés par la ligase.
–
photoréactivation : les segments endommagés sont réparés en 2 phases par une enzyme qui obtient
son énergie en absorbant la radiation UVA (photoligase)
•
Éliminer les cellules endommagées : apoptose quand les systèmes de réparation sont dépassés
(système p53)
Exemple modèles d'anomalies de la réparation de l'ADN :
Xeroderma pigmentosum (maladie des « enfants de la lune ») : accumulation d'altérations de l'ADN, de
mutations, qui peuvent entraîner des cancers. On observe un vieillissement prématurée de la peau. On ne sait
pas encore guérir les systèmes de réparation de l'ADN. Le seul traitement est de limiter l'exposition au soleil :
vie nocturne, tenue spéciale le jour, vie très compliquée (cela concerne une vingtaine d'enfants sur Marseille,on
a mis en place une école spécialisée pour eux). Toutefois, on connaît la mutation impliquée, on peut donc
proposer aux parents un DPN pour les autres enfants de la fratrie. CR : aujourd'hui les personnes atteintes
peuvent vivre jusqu'à l'âge de 20 à 30 ans : leur espérance de vie a considérablement augmentée.
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B. Processus de cancérisation cutanée
I. Définition de la cellule cancéreuse
Prolifération anormale de cellules appartenant à un même clone cellulaire (toutes les cellules ont le
même patrimoine génétique) ayant subi un événement génétique conduisant à leur transformation (la cellule
n'est pas cancéreuse au départ).
Les cellules cancéreuses ont deux caractéristiques :
– pouvoir de prolifération illimité : immortalité
– induction de tumeurs : tumorigénicité (= capacité à induire des tumeurs)
La carcinogénèse est un phénomène complexe : il ne suffit pas d'une seule mutation.
Il faut :
– un signal de prolifération (déclencheur)
– une altération des gènes suppresseurs de tumeurs
– une activation d'un phénomène invasif (métastases)
– une capacité à se renouveler, à être immortels
– une capacité à induire une angiogénèse
– une capacité à résister à la mort cellulaire
→ Pour faire un processus de cancer, il faut que tous ces événements soient réunis.
Tout commence par une anomalie génétique (mutations, délétions, amplifications génétiques) portant sur :
• des gènes « oncogènes » : activateurs de la prolifération cellulaires (on appuie sur l'accélérateur)
• ou des gènes « suppresseurs de tumeurs » : inhibiteurs de la prolifération cellulaire (on lâche le frein)
Ces anomalies ont deux origines possible :
• germinale: génodermatoses comme dans le cas du syndrome de Gorlin (mutation du gène PTCH), ou
dans le xéroderma pigmentosum
• acquise/ somatique : induite par les UV, les virus (HPV), substances chimiques (engrais)
Différents modèles : existe-il une cellule souche du mélanome ou est-ce une prolifération de cellules qui
donnent le mélanome ? Ce n'est pas à savoir, on ne le sait toujours pas.
Dans le mélanome, il y a différentes mutations somatiques appelées « drivers » : elles confèrent un
avantage à la cellules tumorale (à différencier des mutations « passengers » qui même inhibées, n'empêchent
pas le cancer).
Ces mutations sont « drivers » puisqu'en les inhibant on a un effet thérapeutique.
Les seules mutations à connaître pour le mélanome sont : NRAS et BRAF
Comme déjà évoqué, il ne suffit pas d'une mutation « drivers » pour donner un cancer: en effet, les mutations
BRAF sont portées par 80% des naevus normaux et les mutations NRAS sont souvent portées par les naevus
congénitaux.
Pour passer du bénin au malin, il faut que d'autres verrous sautent (que la cellule échappe à la sénescence par
exemple).
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Il faut aussi des facteurs épigénétiques et un environnement tumoral :
–
Facteurs épigénétiques (non transmis par des gènes) impliqués dans l'initiation de la progression du
mélanome.
exemple 1 : contrôle de la déméthylation du DNA (méthylation de l'ADN pendant la grossesse)
exemple 2 : régulation postranscriptionnellle par des microRNAs qui sont des petits RNAs non codants
suppresseurs de tumeurs.
–
Environnement tumoral : immunité, inflammation, vasculogénèse particulières.
Remarque : Plus on a d'outil, plus cela se complique.
Les capacités de séquençage deviennent extraordinaires !
Il existe une énorme diversité dans les différents niveaux : génomiques, transcriptomique, épigénomique,
protéomique..
On va étudier trois types de cancers : le carcinome spinocellulaire, le carcinome basocellulaire et le mélanome.
II. Application : carcinome spinocellulaire
Il y a deux facteurs qui interviennent dans le développement de ce cancer :
– les UV
– et le système immunitaire
Il y a donc deux situations qui favorisent le carcinome spinocellulaire :
–
–
l' immunodépression : le virus HPV peut donner des carcinomes spinocellulaires, surtout chez les
femmes immunodéprimées comme les fumeuses.
une trop forte exposition au soleil (altération de l'ADN par les UV).
Ajoutés à ces facteurs environnementaux, il existe des gènes prédisposant à ce type de cancer :
–
par exemple, dans l'albinisme, on observe un déficit en tyrosinase, ce qui entraîne un déficit en
mélanine, donc une sensibilité augmentée aux UV : c'est un problème de protection contre
l'environnement
–
ou, dans le cas du xéroderma pigmentosum, on peut observer un problème d'inhibition d'un gène
suppresseur de tumeur : c'est un problème de réparation.
Le développement de ce carcinome est un continuum :
– on observe tout d'abord un photodamage qui est un vieillissement prématurée de la peau,
– puis une pigmentation qui entraîne des petites rugosités prés actinique (early AK)
– puis une kératose actinique qui prédispose au cancer
– et enfin, on observe le développement d'un carcinome spinocellulaire invasif.
On a donc un continuum de la lésion précancéreuse à la lésion cancéreuse.
On parle de champ de cancérisation avec plusieurs clones de kératinocytes atteints à différents endroits, à
différents stades. Les différents stades évoqués plus haut sont donc souvent associés.
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Il a trois choses importantes à retenir sur les carcinomes spinocellulaires:
– ils peuvent être induits par les UV et les virus (HPV)
– on observe la formation de lésions précancéreuses (kératose actinite), c'est un continuum
– il y a un champs de cancérisation : dans une même zone, on observe différentes lésions, différents
stades.
III.
Application : carcinome basocellulaire
Il est induit par la voie de signalisation Hedge Hog, par laquelle il va se développer. Cela commence par
une petite perle qui s'étend pour former une ulcération avec une bordure perlée, qui est translucide,
transparente, et qui peut être recouverte de petits vaisseaux (télengiectasie), contrairement au carcinome
spinocellulaire qui est rugueux et croûteux.
Cette ulcération apparaît surtout sur les zones photoexposées. L'évolution est lente, et peut creuser la peau de
manière très profonde.
Pour activer cette voie de signalisation, il y a deux systèmes :
-l'inactivation d'un gène suppresseur de tumeur (gène PTCH)
-ou l'activation d'un gène activateur de tumeur ( gène SMO)
Le rôle du gène PTCH est d'inhiber la prolifération cellulaire. Donc en cas d'inactivation de ce gène, on a une
activation de la voie HEDGEHOG, ce qui conduit à une augmentation de la prolifération cellulaire.
Récemment, des thérapies ciblées ont été mis en place. Les HEGHOG inhibitors sont des médicaments
contre la voie de signalisation, commercialisés depuis un an. Il y a un comprimé par jour à prendre, cela
entraîne une cicatrisation rapide, ils bien tolérés et entraînent assez peu d'effets secondaires.
Exemple de génodermatose : maladie génétique transmise par les parents, qui est un défaut du gène PTCH : on
observe le développement de nombreux carcinomes basocellulaires sur tout le corps, c'est le syndrome de
GORLIN.
Si un enfant de 5-6 ans, se présente avec une lésion perlée, on suspecte un basocarcinome. Ceci est rare chez
l'enfant, on cherche donc une maladie génétique et faire une enquête familiale. Parfois, le diagnostic clinique
suffit : cette maladie se manifeste par des anomalies osseuses au niveau de la mandibule (déchaussement
dentaire, kyste mandibulaire),une calcification en intra-cérébrale, au niveau des méninges et de la faux du
cerveau, une macrocéphalie, une faciès particulier, des doigts surnuméraires, des plis de kératine sur les mains,
et une bosse frontale.
IV. Applications au mélanome
Il y a trois éléments de diagnostic :
•
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–
–
–
–
–
–
Il y a différents critères : ABCDEFG
Asymétrie : +++
Bords irréguliers
Couleur inhomogène : noir, marron, gris, blanc
Diamètre élevé : + de 5mm
Évolution : interrogatoire pour savoir si la lésion est présente depuis quelques mois, si l'évolution a été
soudaine..
Fragile : un grain de beauté qui saigne spontanément est anormal
Gratte : un naevus n'est pas sensé gratter (prurit)
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•
Signe du vilain petit canard ++ : quand on est roux, on fait des grains de beauté clairs, quand on est
brun, nos grains de beauté sont plus foncés. Chaque individu fabrique à peu près un même type de
grains de beauté. Si un brun fait un grains de beauté clair, il faut se méfier ! Il faut donc analyser tous les
grains de beauté, tout le revêtement cutané. L'analyse doit être globale.
•
Évolution : classiquement, on naît et on meurt sans grains de beauté : ils sont absents chez les nouveauné, puis le nombre diminue après 40 ans (schématiquement, c'est une courbe de GAUSSE)
Une fois qu'il est installé, il ne se modifie pas sauf quand il disparaît: toute modification récente d'un
naevus doit faire penser à un mélanome. En effet, dans 20% des cas, un mélanome se développe à partir
d'un naevus avec une altération génétique. Cependant dans 80% des cas, un mélanome apparaît sur une
peau saine, il est d'emblée cancéreux.
Explosion de l'incidence depuis quelques années :
–
–
–
Facteurs environnementaux : le bronzage est à la mode
Aspect épidémiologique : du à la quantité totale de soleil mais aussi à la quantité intermittente +++de
soleil notamment dans l'enfance. Alors que pour les carcinomes, c'était principalement la quantité de
soleil reçu qui est prise en compte. CR : en effet dans les années 1980 la crème solaire n'existait pas et
prendre des coups de soleil tous les jours en vacances était normal...
Aspects moléculaires : Mélanome de Dubreuil = lentigo malin (souvent sur le visage, ou les jambes des
femmes,) est un peu moins agressifs que les autres mélanomes.
Le soleil n'est pas responsable de l'ensemble des cancers : cancers des muqueuses, du talon ..
On sait qu'il y a un risque associé aux cabines de bronzage aux UVA, ainsi qu'à des facteurs génétiques.
Il y a des mutation rares ++ dans la population générale, mais qui entraînent un risque d'apparition de
mélanome de plus de 100 fois : CDKN2A, CDK4, Bap1, CXC
Par exemple la mutation CDKN2A : transmission autosomique dominante, mélanomes multiples, précoces
(avant 30 ans), ou histoire familiale de mélanome.
Si un patient a fait deux mélanomes, ou si il y en a dans sa famille proche (parents, frères et sœurs), on
recherche les gènes prédisposant aux cancers (oncogénétique), ou on les suit régulièrement (facteurs de risques
environnementaux).
Il existe aussi des facteurs de risque intermédiaires : risque 4 à 10 fois supérieur à la normale : phototype clair,
présence de plus de 50 naevus, problème dans la réparation de l'ADN
Selon l'origine de la population, il existe différents profils de risques :
– en Europe : le facteur de risque majoritaire est la présence de plus de 50 naevus. L'altération de l'ADN,
la couleur de la peau, ou l'histoire familiale passe au deuxième plan
– en Australie : la couleur de la peau est pris en compte majoritairement (blond, pas génétiquement
programmé pour vivre sous les tropiques)
Un mélanome ou plusieurs mélanomes ? L'analyse moléculaire est complexe, il n'y a pas un mélanome mais
plusieurs mélanomes.
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Dans le mélanome, la voie impliquée est la voie MAP kinase : il y a différentes étapes
– gène CKIT→ activation gène RAS → activation BRAF → activation MEK → activation ERK
L'activation de ERK entraîne :
– l'activation d'un oncogène (augmentation de la prolifération)
– l'inhibition d'un gène suppresseur de tumeur (diminution mort cellulaire)
L'apparition d'un mélanome peut être due à :
– un déficit en CKIT (mélanomes des muqueuses ++, rare)
– une mutation de RAS (20% des mélanomes),
– une mutation de BRAF (50% des mélanomes)
Quand on prend en charge un patient avec un mélanome, on cherche la mutation impliquée. Le traitement est
alors ciblé : BRAF inhibitors (deux sur le marché à l'heure actuelle), CKIT inhibitor (mutation présente dans
d'autres cancers, leucémie..), MEK inhibitors (pas encore commercialisés).
La thérapie ciblée est une thérapeutique essentielle pour soigner le cancer.
Problème : parfois, il y a une récidive, avec une nouvelle mutation impliquée. On change alors l'endroit de la
voie de signalisation où l'on va intervenir. On se demande s'il ne faudrait pas d'emblée un mélange d'inhibiteurs
pour empêcher la survenue des résistances, au lieu de les donner l'un après l'autre.
On est en train de développer les ERK inhibitors car on sait que l'on peut avoir d'autres mutations drivers qui
descendent le long de la chaîne et peuvent introduire le cancer (ex : la mutation passe de BRAF à MEK).
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Dédicace unique pour une personne unique que j'ai honteusement oublié dans ma première dédicace (48h c'est
court pour faire un ronéo!). Alors une énorme pensée à ma magnifique co-tutrice, pro de la béchamel, du riz et
de la tapenade, j'ai nommé Manon ! Sans toi, les tutos seraient bien moins sympas !!!
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