18/05/2016 FAES Geoffrey L2 CR : PAYRASTRE

REVETEMENT CUTANE – Cancérogenèse cutanée, effets des UV sur la peau, réparation de l'ADN, cellules impliquées dans
la prolifération tumorale
18/05/2016
FAES Geoffrey L2
CR : PAYRASTRE Clémentine
Revêtement cutané
Pr. Jean Jacques Grob
10 pages
Cancérogenèse cutanée, effets des UV sur la peau, réparation de l'ADN, cellules impliquées dans la
prolifération tumorale
Plan :
A. Introduction
I. Structure de la peau
II. Effets biologiques du soleil
III.
Peau et protection anti-UV
IV. Mécanismes d'adaptation aux UV
B. Processus de cancérisation cutanée
I. Définition de la cellule cancéreuse
II. Application : carcinome spinocellulaire
III.
Application : carcinome basocellulaire
IV. Applications aux mélanomes
A. Introduction
I. Structure de la peau
–
l'épiderme : qui comporte plusieurs strates de cellules contiguës et solidaires en voie de renouvellement
et de maturation. Il est constitué de plusieurs couches, notamment la couche superficielle qui est la
couche cornée. C'est une sorte de carapace constituée de kératinocytes morts, sans noyaux. Les
kératinocytes naissent de la membrane basale, deviennent matures en perdant leurs noyaux, puis
desquament (peaux mortes). Les mélanocytes sont responsables de la pigmentation de la peau.
–
le derme : « gel » armé de fibres plastiques et élastiques, assurant toute la logistique de l'épiderme
(vascularisation, innervation) mais surtout les propriétés mécaniques de la peau. Il contient entre autres
les follicules pilo-sébacés, et les muscles arecteurs.
–
l'hypoderme : agglomérats d'adipocytes, qui ont un rôle d'amortisseur mécanique et de stockage
énergétique
–
Entre l'épiderme et le derme, il y a la membrane basale.
L'épiderme est en renouvellement permanent :
– On constate la présence de cellules souches multipotentes au niveau de la couche basale et dans les
follicules pilleux
– Le cycle de renouvellement est de 4 à 6 semaines pour chaque vague de kératinocytes en différenciation
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puis en desquamation : les cellules sont bien rondes au niveau de la membrane basale puis s’aplatissent
et perdent progressivement leurs noyaux.
La peau est un organe qui subit plusieurs agressions avec des processus de cicatrisation permanents :
– Agressions UV
– Agressions mécanique (plaies) avec des systèmes de réparation permanents
La peau est adaptée selon l’endroit où elle se trouve. Celle qui a la couche cornée la plus épaisse se trouve sous
les pieds, dans la main (qui sont les endroits les plus sollicités). On a donc des capacités de défense très
différentes selon la localisation de la peau. C'est génétiquement programmé.
→ On ne prendra pas de coups de soleil dans la main car la couche cornée reflète tous les rayons. Mais
beaucoup plus sur le crâne chauve (qui est censé être couvert de cheveux).
Rappel : Les ondes électromagnétiques :
Plus une longueur d’onde est courte, plus elle est énergétique et a une action sur l'ADN mais moins elle pénètre
en profondeur.
L’œil humain a un spectre de perception des radiations lumineuses qui s’appelle « lumière visible ». La plus
courte longueur d’onde qu’on aperçoit est violette, la plus longue est rouge.
Tout ce qui est plus court que la plus courte longueur d’onde perceptible est l’ultraviolet, et tout ce qui est au
dessus de la plus grande longueur d'onde perceptible est l'infrarouge.
Les ultraviolets sont donc, à quantités égales, biologiquement plus actifs que la lumière visible. Cependant, on
reçoit beaucoup moins d’UV que de radiations visibles ou infrarouges.
CR : Ce sont les IR qui réchauffent car ils pénètrent jusqu'aux vaisseaux du derme.
On va s’intéresser plus précisément aux Ultra-Violets (UV) :
– les UVC : 200 à 280 nm
–
les UVB (280 à 320 nm) sont plus énergétiques (toxicité directe), ce sont ceux qui sont responsables
des coups de soleil. Ils ne passent pas le verre. Ils représentent seulement 2% des UV, leur pénétration se
limitée à l'épiderme. Ils ont une action directe sur l'ADN par la formation de photo-produits (sous
l'action des UV, il se forme des dimeres de bases notamment des dimeres de thymines spécifiques au
dégâts causés par les UV).
–
Les UVA (320 à 400 nm) sont moins énergétiques, ils pénetrent plus profondément la peau (toxicité
indirecte) et passent le verre. Ils représentent 98% des UV. Ils pénetrent l'épiderme et le derme, cela
entraine des réactions de photo-oxydatives avec un effet mutagene sur l'ADN par libération de radicaux
libres qui auront un effet direct sur l'ADN.
En cas d'absence de réparation, il y aura apparition de mutations.
Si ces mutations portent sur un gène clé du fonctionnement cellulaire, cela peut entraîner la formation d'un
cancer.
Les UV ne donnent donc pas toujours un cancer, il faut une succession d’événements.
Il existe également des effets indirects : si une cellule reçoit des UV, elle va se mettre à produire des radicaux
hyper-réactifs, qui vont se fixer à d'autres molécules et engendrer des dégâts
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II. Effets biologiques du soleil
•
Effets immédiats, précoces :
–
caloriques (IR) : Production de chaleur
–
anti-rachitique (UVB) : contre la carence en vitamine D.
–
pigmentation immédiate (UVA) : quelques minutes à quelques heures
–
anti-dépressive (la dépression peut etre traitée par une lumiere visible qui imite les UV)
•
Effets retardés :
–
coup de soleil
–
pigmentation retardée (bronzage, 2j-3j)
–
effets sur les cellules de l'immunité (Langherans, cytokines) : l'effet immunomodulateur des UV
entraine une petite dépression de l'immunité qui peut servir dans quelques pathologies. L'effet
immunosuppresseur des UV est donc :
– à la fois néfastes: baisse de l'immunovigilance
– mais aussi bénéfique : traitement du psoriasis ou de l'eczéma atopique.
•
Effets à long terme :
–
héliodermie : forte part du vieillissement morphologique, vieillissement prématurée de la peau du au
soleil, proportionnel à la quantité d'UV reçue au cours de la vie
–
carcinogénese :
- effets dose dépendant (exposition cumulative au soleil comme pour les agriculteurs ou les marins) :
entraine des carcinomes épidermoïdes
- effet débit dépendant : expositions intenses intermittentes (coup de soleil de l'enfance) : entraine plutot
des mélanomes, carcinomes basocellulaires
III. Peau et protection anti-UV
Il existe une protection anti-UV directe de la peau par :
–
réflexion, dispersion :
• couche cornée
• poils, cheveux (on conseille aux gens qui ont une peau à risque de se laisser pousser la barbe, de ne
pas se raser la tête)
• mélanine : dans les mélanocytes, au niveau de la membrane basale, on trouve des petits grains qui
sont des mélanosomes qui sécretent de la mélanine, qui permet de renvoyer le soleil et absorbe les
UV : double role de protection (« chapeau » sur le noyau des kératinocytes). Plus on a de la
mélanine, plus on a un phototype pigmenté, plus on sait se protéger du soleil.
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–
absorption : mélanine : Les mélanocytes sont des cellules dendritiques issues de la crete neurale, qui
confèrent des grains de mélanines aux kératinocytes. Elles sont synthétisées à partir de la tyrosine, dans
les mélanosomes.
Il existe plusieurs phototypes qui sont déterminés génétiquement par la capacité à synthétiser de la mélanine
(eumélanine majoritaire dans le phototype 6, phéomélanine dans les phototypes 1 et 2).
L'eumélanine protege plus efficacement du soleil. (elles donnent un bronzage efficace dit « bronzage
maghrébin » tout brun)
Les mélanines qui protègent mal sont les phéomélanines qui confèrent le phénotype roux.
IV. Mecanismes d'adaptation aux UV
Les mécanismes immédiats : faible protection
–
pigmentation immédiates due aux UVA. Les précurseurs peu colorés de la mélanine deviennent plus
sombres par oxydation.
Les mécanismes plus lents et plus efficaces :
• épaississement du stratum corneum (couche cornée) : par exemple, la peau s'épaissit à la fin de l'été,
c'est pourquoi on ne voit plus l'acné.
• formation du pigment (synthese de mélanine) : Plus on se met au soleil, plus la capacité de synthese de
la mélanine augmente, il faut donc s'exposer progressivement aux UV d'où des expositions courtes au
début de l'été.
Protection contre les effets directs :
•
par réparation de l'ADN :
– par excision : les enzymes reconnaissent et suppriment les sections d'ADN endommagées,
remplacées par synthèse enzymatique par des segments d'ADN intact
– photo-réactivation : les segments endommagés sont réparés en 2 phases par une enzyme, qui obtient
son énergie en absorbant la radiation UVA
•
par élimination des cellules endommagées : apoptose (système p53) CR : les mélanocytes ayant une
apoptose difficile à enclencher, il existe un risque de cancer élevé à partir de ces cellules.
Protection contre les effets indirects :
Différentes molécules peuvent neutraliser les radicaux libres oxydants (UVA) notamment :
– les enzymes (superoxyde dismutase, peroxydase, glutathion réductase)
– tocophérol, acide ascorbique, carotène
– mélanine
Exemple modeles d'anomalies de la réparation de l'ADN : Xeroderma pigmentosum (maladie des « enfants
de la lune ») : accumulation d'altérations de l'ADN, de mutations, qui peuvent entrainer des cancers. On
observe un vieillissement prématurée de la peau. On ne sait pas encore guérir les systemes de réparation de
l'ADN. Le seul traitement est de limiter l'exposition au soleil : vie nocturne, tenue spéciale le jour, vie tres
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compliquée. CR : c'est une maladie autosomique récessive, donc là où il y a un fort taux de consanguinité, la
maladie est favorisée.
B. Processus de cancerisation cutanee
I. Definition de la cellule cancereuse
Prolifération anormale de cellules appartenant à un meme clone cellulaire (toutes les cellules ont le meme
patrimoine génétique) ayant subi un événement génétique conduisant à leur transformation (la cellule n'est pas
cancéreuse au départ).
Les cellules cancéreuses ont deux caractéristiques :
• pouvoir de prolifération illimité : immortalité
• induction de tumeurs : tumorigénicité (= capacité à induire des tumeurs)
Tout commence par une anomalie génétique (mutations, délétions, amplifications génétiques) portant sur :
• des gènes « oncogènes » : activateurs de la prolifération cellulaires
• ou des gènes « suppresseurs de tumeurs » : inhibiteurs de la prolifération cellulaire
Ces anomalies ont deux origines possible :
• germinale: génodermatoses comme dans le cas du syndrome de Gorlin (mutation du gène PTCH), ou
dans le xéroderma pigmentosum
• acquise/ somatique : induite par les UV, les virus (HPV), substances chimiques (engrais)
Dans le mélanome, il y a différentes mutations somatiques appelées « drivers » : elles confèrent un avantage à
la cellules tumorale vis-à-vis des autres cellules. La mutation driver conduit petit à petit vers la cancer.
Ces mutations sont « drivers » puisqu'en les inhibant on a un effet thérapeutique, à différencier des mutations
«passengers» qui même inhibées, n'empêchent pas le cancer.
Les seules mutations à connaître pour le mélanome sont : NRAS et BRAF
Ex du mélanome : un grand nombre de mutations somatiques identifiées
Comme déjà évoqué, il ne suffit pas d'une mutation « drivers » pour donner un cancer: en effet, les mutations
BRAF sont portées par 80% des naevus normaux et les mutations NRAS sont souvent portées par les naevus
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congénitaux. Le gène BRAF conduit à la sénescence normale des naevus au cours de la vie, mais il peut aussi
donner des mélanomes. Il est bénéfique ou néfaste selon les circonstances.
Pour passer du bénin au malin, il faut que d'autres verrous sautent : il faut que la cellule naevique porteuse de la
mutation driver BRAF ou NRAS échappe à la sénescence induite par ces oncogènes par exemple.
Mais « tout n'est pas dans les gènes drivers » : il faut aussi des facteurs épigénétiques et un environnement
tumoral :
• Facteurs épigénétiques (non transmis par des gènes) impliqués dans l'initiation de la progression du
mélanome.
exemple 1 : contrôle de la déméthylation du DNA (méthylation de l'ADN pendant la grossesse)
exemple 2 : régulation post-transcriptionnelle par des microRNAs qui sont des petits RNAs non codants
suppresseurs de métastases ou promoteur
•
Environnement tumoral : immunité, inflammation, vasculogénèse etc
Remarque : Plus on a d'outil, plus cela se complique.
Les capacités de séquençage deviennent extraordinaires !
Il existe une énorme diversité dans les différents niveaux : génomiques, transcriptomique, épigénomique,
protéomique..
II. Application : carcinome spinocellulaire
Il y a des facteurs qui interviennent dans le développement de ce cancer :
– les UV (CR : car ils inhibent le système immunitaire, activent la prolifération virale des HPV et
induisent des dommages de l'ADN)
– le système immunitaire
– la carcinogène chimique
Il y a donc deux situations qui favorisent le carcinome spinocellulaire :
– l' immunodépression : le virus HPV peut donner des carcinomes spinocellulaires, surtout chez les
femmes immunodéprimées comme les fumeuses.
– une trop forte exposition au soleil (altération de l'ADN par les UV).
Le développement de ce carcinome est un continuum :
– on observe tout d'abord un photodamage qui est un vieillissement prématurée de la peau,
– puis une première manifestation : la Kératose Actinique Précoce. Ce sont des petites peaux qui pèlent
à la surface, car il y a une déjà une dysplasie qui s'installe.
– puis une kératose actinique qui prédispose au cancer
– et enfin, on observe le développement d'un carcinome
spinocellulaire invasif.
On a donc un continuum de la lésion précancéreuse à la lésion
cancéreuse.
On parle de champ de cancérisation avec plusieurs clones de
kératinocytes atteints à différents endroits, à différents stades. Les
différents stades évoqués plus haut sont donc souvent associés.
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CR : le champ de cancérisation correspond à une zone où toutes les cellules ont subi les mêmes dommages et
les mêmes expositions, sauf qu'à certains endroits un cancer se développe et à d'autres non. Toutes les cellules
du champ de cancérisation sont à risque de développer un cancer.
III. Application : carcinome basocellulaire
Il est induit, par la voie de signalisation Hedge Hog induite par les UV, par laquelle il va se développer.
Cette ulcération apparaît surtout sur les zones photo-exposées. L'évolution est lente, et peut creuser la peau de
manière très profonde.
Pour activer cette voie de signalisation, il y a deux systèmes :
– l'inactivation d'un gène suppresseur de tumeur (gène PTCH)
– ou l'activation d'un gène activateur de tumeur (gène SMO)
Le rôle du gène PTCH est d'inhiber la prolifération cellulaire en inhibant SMO. Donc en cas d'inactivation de ce
gène, on a une activation de la voie Hedge HoG, ce qui conduit à une augmentation de la prolifération
cellulaire. CR : il peut aussi il y avoir des mutations qui activent SMO constitutionnellement.
Récemment, des thérapies ciblées ont été mis en place.
Les Hedge HoG inhibitors sont des médicaments contre la voie de signalisation, commercialisés depuis un an.
Il y a un comprimé par jour à prendre, cela entraîne une cicatrisation rapide, ils bien tolérés et entraînent assez
peu d'effets secondaires.
Exemple de génodermatose : maladie génétique transmise par les parents, qui est un défaut du gène PTCH : on
observe le développement de nombreux carcinomes basocellulaires sur tout le corps, c'est le syndrome de
GORLIN.
IV. Applications au mélanome
Jusque dans les années 20, on se protégeait du soleil. Puis, suite à différents phénomènes (mode, congés payés,
western des années 50), c’est le bronzage qui est passé au premier plan. Mais notre peau n’est pas faite pour ça.
C’est un problème quasi-impossible à arrêter, comme le tabac : « plaisir immédiat VS conséquences à long
terme ».
Explosion de l'incidence depuis quelques années :
– Facteurs environnementaux : le bronzage est à la mode
– Aspect épidémiologique : du à la quantité totale de soleil mais aussi à la quantité intermittente de soleil
notamment dans l'enfance. Alors que pour les carcinomes, c'était principalement la quantité de soleil
reçu qui est prise en compte.
– Aspects moléculaires
On sait qu'il y a un risque associé aux cabines de bronzage
aux UVA, ainsi qu'à des facteurs génétiques. En effet, ce
sont des UVA donc peu invasifs, mais dans des quantités
telles que notre peau ne peut s’en protéger (destruction
indirecte de l'ADN)
Certaines mutations sont plus susceptibles de prédisposer à
un cancer : ce sont des mutations de haute pénétrance elles
sont rares dans la population générale, mais entraînent un
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risque d'apparition de mélanome de plus de 100 fois supérieur : CDKN2A, CDK4, Bap1, CXC
Puis d'autres mutations beaucoup plus fréquentes, qui sont des facteurs favorisants les mélanomes, mais
nécessitant d'en déclencher plusieurs pour engendrer un mélanome
Par exemple la mutation CDKN2A : transmission autosomique dominante, mélanomes multiples, précoces
(avant 30 ans), ou histoire familiale de mélanome.
Selon l'origine de la population, il existe différents profils de risques :
– en Europe : le facteur de risque majoritaire est la présence de multiples naevus. L'altération de l'ADN, la
couleur de la peau, ou l'histoire familiale passe au deuxième plan
– en Australie : la couleur de la peau est pris en compte majoritairement (blond, pas génétiquement
programmé pour vivre sous les tropiques)
Selon l’endroit où on habite la probabilité de développer un mélanome va être différente.
Dans le mélanome, la voie impliquée est la voie MAP kinase : il y a différentes étapes
– gène CKIT→ activation gène RAS → activation BRAF → activation MEK → activation ERK
L'activation de ERK entraîne :
– l'activation d'un oncogène (augmentation de la prolifération)
– l'inhibition d'un gène suppresseur de tumeur (diminution mort cellulaire)
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L'apparition d'un mélanome peut être due à :
– un déficit en CKIT (mélanomes des muqueuses ++, rare)
– une mutation de RAS (20% des mélanomes),
– une mutation de BRAF (50% des mélanomes)
Quand on prend en charge un patient avec un mélanome, on cherche la mutation impliquée. Le traitement est
alors ciblé : BRAF inhibitors (deux sur le marché à l'heure actuelle), CKIT inhibitor (mutation présente dans
d'autres cancers, leucémie..), MEK inhibitors (pas encore commercialisés).
La thérapie ciblée est une thérapeutique essentielle pour soigner le cancer.
Problème : parfois, il y a une récidive, avec une nouvelle mutation impliquée qui prend le dessus. On change
alors l'endroit de la voie de signalisation où l'on va intervenir. On se demande s'il ne faudrait pas d'emblée un
mélange d'inhibiteurs pour empêcher la survenue des résistances, au lieu de les donner l'un après l'autre.
Il faut s'adapter a la voie moléculaire qui va se développer selon la pression moléculaire mais on n'a pas encore
tous les outils pour bloquer toutes les voies
Immunité et micro-environnement au cours du mélanome :
Si la tumeur parvient à se développer c'est parce qu'elle se met a l'abri du système immunitaire : au stade
d'initiation la métastase produit normalement des chémokines qui activent les macrophages puis des
lymphocytes vont venir la détruire, mais en situation anormale s'il n' y a pas de chémokines ou de cellules
activatrices des LT il n'y aura pas de recrutement de lymphocytes...
→ A toutes les étapes du système immunitaire il peut y avoir une panne et la tumeur échappe à ce système
En revanche s'il existe un micro-environnement inflammatoire, il y a les outils en place, l'efficacité antitumorales du système immunitaire peut être réactivée (ex : efficacité des anti-PD1)
Dans le cas contraire ce n'est pas possible (résistance aux anti-PD1)
CR : les cellules tumorales produisent des molécules PD1 qui inhibent l'activation des lymphocytes. Ce
traitement permet donc de pallier à l'échappement immunitaire. Cela ne fonctionne que si les lymphocytes ont
été « appelés » par les macrophages et les chémokines. Donc si le circuit immunitaire a été court circuité avant
le PD1 et l'arrivée lymphocytaire, le traitement ne fonctionne pas.
Les molécules anti PD1 traitent tout de même 40% des mélanomes métastatiques.
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En clair, ce qu'il faut absolument retenir : ne soyez pas roux !!! ;)
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