Paintaud G.
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Faut-il cibler les posologies des anticorps thérapeutiques ? Apport de la modélisation PK / PD Pr. Gilles Paintaud CNRS UMR 7292 « GICC » Université François Rabelais Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie et Centre Pilote de suivi Biologique des traitements par Anticorps CHRU de Tours Quelles sont les bases du Suivi Thérapeutique Pharmacologique ? Posologie Réponse clinique Variabilité interindividuelle de la réponse thérapeutique : exemple du rituximab Effet du rituximab sur la masse tumorale dans le LMNH 4 doses de 375 mg/m² Grillo-Lopez et al. Expert Rev Anticancer Ther 2003 Relation dose – réponse des Ac monoclonaux PK-PD PK Posologie Concentration sang Réponse Cellule cible Récepteur FcRIIIA Cellule NK Antigène cible 2 Les concentrations sériques sont variables et influencent la réponse Rituximab dans le LMNH Variabilité inter-individuelle de la PK 4 perfusions de 375 mg/m² Regazzi et al. Ther Drug Monit 2005 Les concentrations sériques influencent la réponse PFS et Cmin Igarashi et al., Ann Oncol 2002 Quelles sont les sources de cette variabilité PK ? imatinib 493 Daltons anticorps monoclonal 150 000 Daltons Facteurs de variabilité PK interindividuelle des Ac monoclonaux Fonctions hépatique et rénale Poids PK Posologie Concentration sanguine Activité des enzymes du métabolisme et des transporteurs Réponse Facteurs de variabilité PK des Ac monoclonaux Les facteurs démographiques influencent la PK des AcMo Infliximab dans la polyarthrite rhumatoïde : le poids influence V1 V2 k12 k21 Cetuximab dans le cancer colorectal : la surface corporelle influence V1 and V2 D (IV) V1 LnLn(V1) (Vc) 1 CL V1 0.5 volume of distribution concentrations 0 40 50 60 70 80 90 V2 100 Body weight (kg) Surface corporelle (m²) Ternant et al. Br J Clin Pharmacol 2014 Azzopardi et al, Clin Cancer Res 2011 Mécanismes d’élimination des Ac monoclonaux Catabolisme non spécifique Elimination après fixation sur l’antigènecible Phénomène saturable Phénomènes non saturables Fc Protection par le FcRn FcRn et PK des anticorps IgG Ward et al. Immunol Letters 2014 Variabilité liée au FcRn : Allotypes des IgG1 et PK de l’infliximab (spondylarthrite) • Les AcMo G1m17,1 (infliximab, rituximab) ont une meilleur d’affinité pour le FcRn que les AcMo G1m3,-1 (cetuximab) • Ce sont donc de meilleurs compétiteurs chez les patients ayant des IgG1 G1m3,-1. Ternant D et al. J Immunol 2016 Variabilité liée au FcRn : facteurs génétiques et distribution des anticorps Impact du génotype de VNTR sur la PK du cétuximab (mCRC) Clairance de distribution (Q) p=0,96 p=0,021 Q (L/j) Cl (L/j) Clairance d’élimination (CL) 2/3 et 3/4 VNTR 3/3 2/3 et 3/4 3/3 VNTR Le passage du compartiment périphérique au compartiment central est plus lent chez les individus 3/3 que chez les 2/3 et 3/4 Passot C et al. mAbs 2013 Variabilité liée au FcRn : facteurs génétiques et distribution des anticorps Impact du génotype de VNTR sur la PK du bévacizumab (mCRC) P = 0.039 V1 (L) Caulet et al. Clin Pharmacokinet 2016 Facteurs de variabilité PK interindividuelle des Ac monoclonaux FcRn Poids PK-PD PK Posologie CL, Vd Conc. sang Conc. tissus Réponse Elimination après fixation sur l’antigène-cible Souris inoculées avec des cellules de lymphomes transfectées avec le CD20 humain et la luciférase, traitées par rituximab et infliximab « Target – mediated drug disposition » (TMDD) Daydé et al. Blood 2009 Elimination après fixation sur l’antigène-cible Relations entre « marqueurs » de l’activité du cancer colorectal métastatique et l’élimination du bévacizumab Caulet et al. Clin Pharmacokinet 2016 Facteurs de variabilité PK interindividuelle des Ac monoclonaux FcRn Poids PK-PD PK Posologie CL Conc. sang Conc. tissus Masse antigénique Activité maladie Conséquence : ajustement de la dose d’AcMo à la masse antigénique : cas de l’omalizumab (Xolair), anti-IgE Summary of Product Characteristics, EMA 2012 Influence de l’antigène-cible sur la PK - Patients traités par rituximab (4 x 375 mg/m²) pour lymphome diffus à grandes cellules B. - Estimation du volume tumoral (métabolique) initial par PET (MTV0) MTV0 n’influençait pas CL / k10 mais volumes V1 et V2 R2 = 0.79 p < 10-10 60 V2 (L) V1 (L) R2 = 0.3 p = 8.4x10-6 40 20 0 0,1 MTV0 (cm3) 1 10 100 1000 10000 MTV0 (cm3) Tout et al. Blood, en révision Influence de l’antigène-cible sur la PK Influence du MTV0 sur les volumes de distribution du rituximab dans le DLBCL MTV0 volumes V1, V2 exposition rituximab (AUC) 10.5 Log (AUC1) Concentration (mg/L) 1cm3 100 cm3 1500 cm3 4000 cm3 R2 = 0.51 p < 2.2x10-16 10.0 9.5 9.0 0 Temps (semaines) 2 4 6 8 Log (MTV0) Tout et al. Blood, en révision Facteurs de variabilité PK interindividuelle des Ac monoclonaux FcRn Poids PK-PD PK Posologie CL, Vd Conc. sang Conc. tissus Masse antigénique Activité maladie Conséquences de l’élimination par l’antigène-cible : non-linéarité Cétuximab dans le cancer colorectal métastatique k0 Azzopardi et al. Clin Cancer Res 2011 Conséquences de l’élimination par l’antigène-cible : non-linéarité • Les paramètres PK obtenus par approche non compartimentale (RCP) tels que CL, T½, sont dosedépendants. • Le schéma posologique ne peut pas être modifié (ex. : en doublant la dose et l’intervalle d’administration) sans vérifier l’exposition des patients à l’AcMo. La variabilité PK est-elle cliniquement pertinente ? Influence des concentrations sur la réponse : cétuximab mCRC : C0 à J14 et PFS (n = 71) Azzopardi et al. Clin Cancer Res 2011 Cancer ORL : clairance globale et PFS (n = 34) Pointreau et al. Ther Drug Monit 2016 Influence des concentrations sur la réponse : bévacizumab dans le mCRC Relation entre C0 à J14 et OS + PFS (n = 122) Caulet et al. Clin Pharmacokinet 2016 Quid de la variabilité PK-PD inter-individuelle ? Etude des sources de variabilité de la relation PK-PD des Ac monoclonaux Dose Concentration sanguine PK-PD Réponse Polymorphisme génétique du récepteur FcRIIIA (FCGR3A-158V/F) et réponse au rituximab Le FcRIIIA des sujets VV a une meilleure affinité pour la portion Fc des IgG que celui des sujets porteurs de l’allèle F Clinical response to rituximab in non-Hodgkin lymphoma Cartron et al. Blood 2002 B cell CD20 rituximab FcRIIIA NK 2 Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity Concentration-effect relationship of rituximab in vitro Dall’Ozzo et al. Cancer Res 2004 Etude des sources de variabilité de la relation PK-PD des Ac monoclonaux Polymorphisme récepteur FcRIIIA PK-PD PK Posologie ? Conc. sang Conc. tissus Masse antigénique Activité maladie Influence de FCGR3A sur la relation concentration-effet : rituximab dans le LLC Dose (IV) Périphérique (V2) Q Central (V1) CL + kin Progéniteur ktr Transit 1 ktr Transit 2 ktr Transit 3 kdeg ktr Circulation kout (latent, L) Tout et al. Clin Pharmacokinet, accepté Influence de FCGR3A sur la relation concentration-effet : rituximab dans le LLC Influence de la masse antigénique et du polymorphisme FCGR3A-158V/F sur la clairance P = .0016 Tout et al. Clin Pharmacokinet, accepté Facteurs de variabilité de la relation dose – réponse des Ac monoclonaux Polymorphisme génétique FcRIIIA FcRn Poids PK Posologie CL, Vd Conc. sang PK-PD Conc. tissus EC50 Masse antigénique Activité maladie Facteurs de variabilité de la relation dose – réponse des Ac monoclonaux Posologie Anticorps monoclonal Masse antigénique Activité maladie Conclusion • Importante variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique des Ac monoclonaux, dont quelques sources sont identifiées. • Etudes prospectives sur l’intérêt d’un suivi thérapeutique pharmacologique justifiées car : – Les concentrations sériques influencent la survie – PK non linéaire complique l’adaptation posologique • La variabilité PK-PD est difficile à étudier : – Les biomarqueurs sont encore limités. – Les sources de variabilité PK-PD peuvent être des sources de variabilité PK – Donc nécessité de modèles PK/PK-PD mécanistiques Remerciements • Membres de l’équipe 1 « Anticorps, Récepteurs Fc et Réponses Cliniques » de l’UMR CNRS UMR 7297 GICC et particulièrement : D. Ternant, M. Tout, T. Lecomte, N. Azzopardi, M. Caulet, Y. Pointreau, C. Passot, C. Desvignes, V. Gouilleux-Gruart, A.C. Duveau, C. Guérineau, M.N. Marson • Tous nos collaborateurs Cofinancé par l’Union Européenne. L’Europe s’engage en région Centre avec le Fonds européen de développement régional.
