10. Pharmacogénétique_O.Mir
publicité
Pharmacogénétique et traitement médical du cancer 10 janvier 2017 Dr. Olivier Mir Département de Médecine Oncologique Gustave Roussy, Villejuif [email protected] Médicament Enzyme de transport et de métabolisme (ETMM) Elimination Effet Toxicité * L ’efficacité et la toxicité des médicaments dépend de leur métabolisme (quantité et qualité des ETMM) * L ’expression des ETMM est très variable * Cette expression dépend de facteurs: Génétiques Environnementaux Physiopathologiques INTERET DE LA PHARMACOGENETIQUE *Les variations du métabolisme /transport ont des conséquences: - pharmacocinétiques - pharmacodynamiques - toxiques * Le rôle du métabolisme / transport est important quand: - la fenêtre thérapeutique est étroite - l’efficacité est difficile à évaluer rapidement * Il est possible de prédire la capacité métabolique - génotypage - phénotypage Métabolisme investigations Phénotypage Tests fonctionnels Pour tester une voie métabolique in vivo administration d’une substance de référence (ex: midazolam / CYP3A4) dosage de la molécule mère (+/- de son métabolite) calcul du rapport indice de métabolisation résultat valable pour tous les médicaments métabolisés par cette voie ? Tests in vitro Sur prélèvement sanguin ou biopsie Exemples : déficit en pseudocholinestérases, hyperthermie maligne, mesure d’activité enzymatique Métabolisme investigations (2) Génotypage Recherche de mutations, délétion, duplication Sur prélèvement sanguin (simple) Différentes techniques (PCR) Inconvénients : - Ne renseigne fonctionnelles pas sur les conséquences - Corrélation approximative avec le phénotype (« vérité statistique ») Phénotype: - activité réelle - quantifiable - mise en oeuvre plus difficile - variations (xénobiotiques, pathologies) - pas permanent Génotype: - facile - permanent - pas quantifiable - pas activité réelle Conséquences de la variabilité génétique métaboliseur lent Effet sur [médicament] [médi] Phénotype Conséquence clinique Index thérapeutique • toxicité métaboliseur rapide [médi] tps Index thérapeutique • efficacité thérapeutique Index thérapeutique. • inefficacité thérapeutique métaboliseur ultrarapide [médi] tps tps Métabolisme modulation pharmacogénétique Conséquences cliniques métaboliseurs lents - accumulation de la molécule mère et risque d’effets indésirables, de toxicité (CPT11 et Sd. de Gilbert) - pas d’effet thérapeutique des prodrogues métaboliseurs ultrarapides: - pas d’effets thérapeutiques Ex: polymorphisme du CYP 2D6 Codéine morphine = effets analgésiques chez les métaboliseurs lents Déficits génétiques en enzymes du métabolisme des xénobiotiques CYP 1A1(induction ~ 10%) CYP 2A6* (5%) CYP 2C9 (3%) CYP 2C18 (?) CYP 2C19(5-20%) CYP 2D6* (5-7%) CYP 2E1(>1%) CYP3A4/5 (?) GSTM1* (50%) GSTT1 (10-20%) GSTP1 (10%) UGT1A1 (~10%) NAT2 (50%) EH (<5%) TPMT(<1%) * : gènes pour lesquels une duplication est connue Les fréquences varient selon les populations: ethno-pharmacogénétique Conséquences cliniques ?? ou Irinotecan (CPT-11): Prédiction de la toxicité Gene UGT1A1 *28/*28 *1/*1 Pharmacokinetics Parameters of lrinotecan and polymorphisms in UGT1A1 promoter 20 pts treated with CPT11 (phase 1) Genotype and SN38G/SN38 ratio Iyer, Pharmacogenomics J 2002 Leconte et al, CCR 2010 Neutropenia (5FU / Irinotecan) and UGT1A1 genotype n = 76 % 80 no severe neutropenia (6/8)* 1.00 75 p = 0,001 60 40 (8/39) 20 20 0 (4/29) 14 Neutropénie grade Neutropenia 3/4Grade 3/4 6/6 0.75 6/7 0.50 p = 0,0001 0.25 7/7 6/7 7/7 6/6 Nb of cures 0.00 *: toxic death in a pt with a 7/7 génotype 0 10 20 Nb of cures median (7/7) : 4 30 Phase 1 de l’irinotecan guidée par le génotype UGT1A1 Innocenti et al, JCO 2014 Doses différentes, mais même exposition au SN38 Innocenti et al, JCO 2014 Phase 1 de l’irinotecan guidée par le génotype UGT1A1 Génotype *1/*1 *1/*28 *28/*28 Dose maximale tolérée 850 mg DT 700 mg DT 500 mg DT Dose recommandée 700 mg DT 500 mg DT 400 mg DT NB: administration IV toutes les 3 semaines, G-CSF autorisé Innocenti et al, JCO 2014 Métabolisme du 5-Fluorouracile (5-FU) H N O NH F O DPD Produits peu actifs ou inactifs dUMP TP 5-dFUMP 5-dFUTP Inhibition de la synthèse de l’ARN Présence de métabolites fluorés inhibant la synthèse de l’ADN Thymidylate Synthase (TS) dTMP Défaut de synthèse de l’ADN par manque de thymidine DPD= dihydropyrimidine deshydrogénase; TP=thymidine phosphorylase Polymorphismes génétiques et prédiction de la réponse au 5-FU Défaut d’élimination Dosage des fluoropyrimidines guidé par le génotype DPD Caudle et al, CPT 2013 http://www.pharmgkb.org Polymorphisme du promoteur du gène de TS Allèle 3R Allèle 2R R R Gène TS ADN germinal R R R Gène TS Transcription TS TS R Traduction = séquence répétée de 28 paires de bases TS TS TS TS TS Toxicité de l’association 5-FU / irinotécan et polymorphismes du promoteur de la thymidylate synthase (TS) % 40 (4/11) 36 p = 0,02 30 20 10 (5/33) Diarrhée grade 3/4 15 (0/19) 0 0 2R/2R 2R/3R 3R/3R Génotype TS Lecomte, 2004 Neurotoxicité chronique à l’Oxaliplatine et polymorphisme de GST-P1 64 pts inclus et génotypés pour le polymorphisme de GSTP1(Ile105Val) Dose cumulée min. de 500 mg/m2 % 50 (19/39) 49 40 p = 0,04 (5/20) 30 25 20 (0/5) 10 Neuropathie chronique grade 3 0 0 A/A A/G G/G Génotype GSTP1 Lecomte, et al, CCR 2007 Neurotoxicité chronique au Docetaxel et polymorphisme de GST-P1 58 pts inclus et génotypés pour le polymorphisme de GSTP1(Ile105Val) Mir et al, Ann Oncol 2009 Impact des polymorphismes génétiques des EMX en cancérologie Gènes Médicament Effets Secondaires DPD,TS 5-fluorouracile MTHFR méthotrexate myélotoxicité et neurotoxicité hématotoxicité NAT1/2 amonafide myélotoxicité TPMT 6-mercaptopurine hématotoxicité UGT1A1 irinotécan GST P1 oxaliplatine toxicité hématologique et intestinale neurotoxicité Conclusions - Influence des variations génétiques sur la réponse aux médicaments * réelle * cliniquement significative - Impact clinique: * validité de l’association * prévalence et sévérité de l ’ADE * possibilité de surveillance * prévalence des polymorphismes * phénotypage et/ou génotypage disponible et coût * interprétation clinico-biologique - génétique - métabolisme Bertholee, Maring & van Kuilenburg, Clin Phamacokinet Sep 2016 Newsletter du GPCO, Oct 2016 annonc.oxfordjournals.org The molecular portrait based on genotype… …does not predict for the current phenotypic portrait of the patient Lenuzza et al, Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2014 TAKE HOME MESSAGES Génotypage: rare en essais précoces pour métabolisme/toxicité, études ancillaires phases III +++ ou post-AMM Phénotypage: Indispensable En complément de la pharmacogénétique Médecine « personnalisée »: « enrichir » les essais cliniques
