Méningites et encéphalites virales Pr. Flore ROZENBERG
publicité
Méningites et encéphalites virales Pr. Flore ROZENBERG Virologie Groupe p Hospitalier p Hôtel Dieu/Cochin Faculté de Médecine Paris Descartes Méningites et encéphalites aiguës virales : diagnostic g biologique gq F. Rozenberg Journées de Biologie Clinique 17 janvier 2012 Entrée des virus dans le SNC (1) site d’entrée périphérique respiratoire, p digestive, g cutanée, muqueuse, q musculaire réplication primaire locale, ganglionnaire réplication secondaire endothélium vasculaire, système réticulo-endothélial virémie SNC barrière sang - LCR barrière sang – tissu cérébral Production et circulation du LCR Barrière sang g - LCR 1. Plexus choroïdes • Barrière sang-LCR = endothélium fenestré + couche épithéliale • Contrôle anti-viral : macrophages • Effraction virale de la barrière sang - plexus choroïdes infection de l’épithélium des plexus choroïdes inoculation du LCR infection de l’épithélium ventriculaire homme : virus oreillons virus des encéphalites équines USA enterovirus i exp : virus parainfluenza virus Sendaï Barrière sang g - LCR 2. Méninges • Barrière sang-méninges = vaisseaux méningés (endothélium non fenestré) • Contrôle anti-viral : macrophages C Cerveau M ëll épinière Moëlle é i iè Barrière hémato-encéphalique Barrière sang-tissu sang tissu cérébral = capillaires cérébraux • endothélium non fenestré + membrane basale + péricytes + astrocytes • Contrôle anti-viral cellules sentinelles macrophages périvasculaires cellules microgliales • Entrée des virus Cheval de Troie monocytes infectés VIH Infection des cellules endothéliales HTLV-1 (récepteur Glut1) Altération de la barrière Nat Rev Immunol 2011 Entrée des virus dans le SNC (2) Diagnostic de l’infection du SNC • Les moyens Directs = prouver ll’infection infection du SNC 1. isoler le virus en culture 2 déceler les antigènes viraux 2. 3. amplifier les génomes viraux échec dans LCR id id. PCR sur LCR I di Indirects= prouver lla réponse é iimmune d du SNC 1. réponse innée 2. réponse adaptée dosage interféron alpha sérum/LCR dosage des Anticorps sérum/LCR • Quand et comment les utiliser ? tout dépend de la physiopathologie de l’infection Méningites Virales • Inflammation I fl ti li limitée ité aux méninges, é i bé bénigne i majoritairement j it i t • LCR – réaction cellulaire • > 10 - 1000 éléments • lymphocytes l h ou polynucléaires l lé non altérés l é é – protéinorachie modérément élevée (<1g/l) – glycorachie normale • sauf oreillons, LCMV (hypoglycorachie) • Diagnostic : PCR (IFN α) Méningites virales : diagnostic différentiel • Méningites bactériennes – lymphocytaires – « décapitées » par antibiotiques • Méningites parasitaires, fungiques • Méningites aiguës aseptiques – réactionnelles é ti ll proximité i ité d ’un ’ f foyer iinfectieux f ti – néoplasiques cellules anormales – médicamenteuses AINS carbamazépine AINS, Méningites à entérovirus Entérovirus : 80-95% des méningites aseptiques • picornavirus : petits virus à ARN, nus (> 60 sérotypes) • épidémies printemps-été sur un fond endémique • physiopathogénie physi path énie • contamination féco-orale, virémie • infection des cellules endothéliales, plexus choroïdes, neuronale • signes associés • fièvre, exanthème, pharyngite, • myalgies, l i s Sd respiratoire s i t i • hépatite, myocardite (nouveau-né) • di diagnostic ti : LCR polynucléaires l lé i (1000/ (1000/mm3), ) PCR • autres prélèvements : pharynx, selles, vésicules, sérum Méningites herpétiques • plus rares (< 5% méningites) • dues à HSV-2 – – – – – primo-infection génitale HSV-2 récurrences génitales isolées sans atteinte génitale décelable méningites récidivantes radiculite lombo-sacrée • diagnostic – y penser – LCR : formule lymphocytaire « pure » (jusqu’à 500 / mm3) – PCR : ADN HSV-2 • traitement – aciclovir modalités en discussion chez l’immunocompétent impératif si immunodépression Méningites à VZV • fréquentes, expression variable – 50% zonas : réaction cellulaire LCR – formes compliquées • radiculites • myélites • encéphalites • diagnostic - y penser : rechercher éruption vésiculeuse métamérique – LCR formule lymphocytaire pure protéinorachie parfois élevée (1-2g/l) – PCR : ADN VZV • traitement – aciclovir modalités en discussion chez ll’immunocompétent immunocompétent impératif si immunodépression Méningites ourliennes • Virus des oreillons – avant vaccination : cause majeure de méningite – 10-20% des méningites g dans pays p y sans vaccination – méningite • biologique : 50% cas oreillons • clinique li i : 30% • 3 garçons / 1 fille – diagnostic • • • • interrogatoire contexte clinique li i sérologie LCR L vaccination parotidite idi IgM oreillons RT-PCR,, isolement m n en n culture u u Méningite VIH • Neuro-invasion N i i llors d de lla primo-infection i i f ti – effraction de la barrière hémato hémato-encéphalique encéphalique par monocytes infectés • Diagnostic : y penser ! – – – – interrogatoire, facteurs de risque interrogatoire signes associés y p y pure, p , IFN α très élevé LCR : formule lymphocytaire sérologie, CV sang - LCR Chorio-méningite g lymphocytaire y p y • Arenaviridae : – hôte naturel : rongeur = réservoir (Europe Nord, Amérique) – infection nf ct on chronique chron qu p persistante, rs stant , excrétion cr t on ur urines n s ett sa salive – contamination homme: aérosols, sang des animaux infectés • Clinique l – Sd grippal 0 % cas : mén méningite ng te à J J10 0 – 10 • Diagnostic – NFS : lleucopénie, é i th thrombopénie b é i – LCR 100 à > 1000 cellules / mm3 hypoglycorachie fréquente – sérologie – RT-PCR Constat Encéphalites Aiguës Virales les encéphalites p virales sont des pathologies p g : complexes plus de 100 virus impliqués rares l’atteinte du SNC est une complication rare d’infections virales le plus souvent bénignes graves lésions non réparables du SNC mécanismes le plus souvent mal compris diagnostic le plus souvent non fait traitement rarement spécifique y p q souvent symptomatique empirique Encéphalites aiguës virales • les manifestations cliniques sont très peu spécifiques – – – – fièvre fiè déficits neurologiques troubles de conscience crises convulsives l • l’encéphalite p virale est souvent associée à une méningite g • diagnostic différentiel – – – – – – encéphalite bactérienne abcès intra-cérébral neuro-paludisme accident ccident vvasculaire scul ire cérébr cérébrall encéphalopathie métabolique encéphalopathie toxique Physiopathologie 1 Encéphalites par agression virale directe : 1. ou « encéphalites aiguës primitives » - infection virale des neurones et/ou des cellules gliales - réaction inflammatoire de l ’hôte hôte 2.. Encépha Encéphalites tes post post-infectieuses nfect euses : ou «encéphalomyélite aigue disséminée» (ADEM) p péri-veineuses» p «encéphalites - présence virale non décelable dans le tissu cérébral Diagnostic • Certitude 1. virus in situ 2. réponse interféron α et génome viral 3 synthèse d’IgG 3. d IgG spécifiques (oligoclonal) LCR précoce LCR tardif • Probabilité ou possibilité 1. p présence du virus dans autre compartiment p • porte d ’entrée • virémie • site d ’excrétion 2 séro-conversion 2. séro conversion vis vis-à-vis à vis du virus (2 sérums) Encéphalites aiguës virales • Primitives P i iti – – – – HSV VZV rage arbovirus enterovirus adénovirus EBV,, HHV-6 ??? • Post-infectieuses P t i f ti – rougeole – post-vaccinale rubéole oreillons VZV (ataxie cérébelleuse) EBV grippe (rappel :mycoplasme) Encéphalites virales primitives Gravité des encéphalites aiguës primitives • M bidité mortalité Morbidité, t lité : facteurs f t viraux, i facteurs f t d’hôte d’hôt ? virus mortalité rage 100% virus herpes p simplex p 70% virus de l ’encéphalite équine de l ’Est (USA) 50% virus de l ’encéphalite encéphalite japonaise (Asie) 25% virus West Nile 5% (enfants) (s. âgés) Encéphalite herpétique • HSV- 1 alpha herpesvirus (latence neuronale) prévalence élevée (> 50%) • Infections asymptomatiques ou bénignes majoritaires neuroinvasion neurotropisme neurovirulence • Facteurs d’hôte : 1/200 000 cas/an lobe temporal mortalité 70 % sans traitement séquelles > 50 % fréquence c/o sujets âgés ( 50 ans) et formes pédiatriques avant 5 ans • Entrée du virus dans le SNC : neuronale ou virémie ??? Encéphalite herpétique Encéphalite nécrosante ischémo-hémorragique unii ou bilatérale bil té l prédominance temporale Présence virale : histologie isolement viral (phase aiguë) Réaction inflammatoire Diagnostic : en pratique urgence diagnostique di i et thérapeutique hé i 1 PL 2 instauration i i d du traitement i 3 virologie : PCR HSV durée de positivité de la PCR HSV-1 sur LCR 95 % 1ère semaine s m i 50 % 2è semaine négativation après J15 Pièges du diagnostic Que penser si PCR négative + IFN alpha < 2 u.i. / ml ? LCR précoce résultats significativement corrélés à < 10 cell/ml , protéinorachie normale LCR prélevé après traitement aciclovir Que faire pour confirmer le diagnostic ? évaluer les arguments non virologiques considérer é le l diagnostic d’encéphalite é l herpétique é jusqu’à à preuve du contraire si doute - PCR sur 2è LCR (avant J5) - sérologie HSV IgG + IgM (primo-infection +++) Synthèse y d ’IgG g intra - thécale 1 Comparer les titres d ’IgG 1. IgG sérum et LCR Ratio normal IgG sérum / IgG LCR > 100 Si Ratio < 100 synthèse locale d ’IgG ou transsudat 2 d 2. dosages comparatifs tif d’I d’IgG G (2 virus i diffé différents) t ) C1 C2 IgG spécifiques virus 1 LCR IgG g spécifiques p q virus 1 sérum IgG g spécifiques p q virus 2 IgG spécifiques virus 2 LCR sérum synthèse locale spécifique d ’IgG1 : C1 > 4 C2 Encéphalites à VZV Sujets âges, immunodéprimés : - zona - invasion méningée - infection c. endothéliales - vasculopathie petits et gros vaisseaux du SNC : AVC Enfants : - varicelle - terrain coagulopathie - vasculopathie SNC : AVC (8 cas AVC/100 000/an) Diagnostic : PCR ou synthèse intra-thécale Encéphalites liées aux Arbovirus Arthropod-borne virus : infections transmises à l ’homme homme par piqure d ’arthropode arthropode hématophage infecté (moustique, tique, phlébotome) multiplication p dans un réservoir : vertébré (mammifère ou oiseau) passage alterné réservoir - vecteur homme = hôte accidentel > 100 virus, plusieurs familles de virus... 5 continents atteintes articulaires, hémorragiques, neuro-méningées Encéphalites liées aux Arbovirus • Famille des Togaviridae, g , les alphavirus p – virus de l ’encéphalite équine de l ’est – virus de l ’encéphalite équine de l ’ouest • F Famille m des Flaviviridae, F , les flavivirus f – – – – virus virus virus i virus de l ’encéphalite japonaise West-Nile ou du Nil occidental d de l ’encéphalite ’ é h lit européenne é à ti tiques de St Louis... • Famille des Bunyaviridae, les phlebovirus – virus toscana Encéphalites à flavivirus Solomon, J Neurol, Neurosurg & Psych 2000 Encéphalite à virus West-Nile Poliomyélite l él : lésion corne antérieure perte neuronale neuronophagie microgliose virus p présent (histologie, ( g PCR)) Inflammation : lymphocytes CD3 Kleinschmidt et al, Arch Neurol 2004 Arbovirus :en pratique • Interrogatoire +++ – – – – notion d ’exposition géographie vecteurs virus vecteurs, durée incubation courte (retour de voyage) • Diagnostic dans d llaboratoires b spécialisés é l é – Sérologie élévation des titres AC présence d ’IgM – PCR Encéphalites post-infectieuses Définitions « encéphalomyélite aiguë disséminée » ou ADEM « encéphalite post-infectieuse de type péri-veineux » historique: rougeole, rubéole, oreillons, grippe… vaccination anti-variolique, anti-rabique (SNC) lésions : localisation préférentielle dans la substance blanche +++ autour des veines de moyen et gros calibre (cortex profond, SB) prolifération microgliale péri-veineuse virus non détectable dans les cellules nerveuses ni le LCR mécanisme : atteinte « auto-immune » contre SNC ? « encéphalite allergique expérimentale » Etiologies des E. post-infectieuses • Virus – – – – – – – rougeole varicelle rubéole oreillons grippe, para-influenza... EBV, CMV, HHV-6 HSV, WNV... 1 /1 000 1/4 000 1/6 000 à 1/10 000 • Vaccin V in – anti-variolique • Bactéries mycoplasma P chlamydia, legionella, borrelia, coxiella, rickettsia... streptococcus... Encéphalomyélite aiguë de la rougeole Rougeole : tropisme tissu respiratoire, c. lymphoïdes, endothéliums Encéphalite: 1/1000 cas de rougeole (diminution nette après ROR) J5-J14 de l’éruption début brutal – atteinte diffuse, d’emblée grave facteurs favorisants : non identifiés (mortalité 10%) 11. virus i non isolé i lé dans d lle LCR nii ti tissu cérébral é éb l RT-PCR négative, pas d’ IgG dans le LCR 2. n 2 neuro-pathologie p th l i à lla phase ph s aiguë i ë: infection des cellules endothéliales (RT-PCR in situ) Esolen et al, JCI 1995 3 réponse immune anti 3. anti-MBP MBP (Johnson, (Johnson NEJM 1984) cause de l’encéphalite ou conséquence de l’infection ??? fréquence probable des atteintes infra-cliniques du SNC (EEG) Encéphal-ite/-opathie p p aiguë g grippale g pp Description surtout au Japon (Morishima et al, CID 2002) enfants avant 5 ans survenue J2 du début des signes de grippe troubles de conscience et convulsions atteinte préférentielle thalamus et tronc cérébral cérébral, odème, odème nécrose morbidité et mortalité élevées anapath : rupture de la barrière hémato-encéphalique absence d’inflammation d inflammation Virologie : virus rarement isolé du cerveau ou LCR, ARN rarement détecté Orage cytokinique Il-6, Il-1 β, TNF-α, TNFR soluble non corrélé à la charge virale dans prélèvts respiratoires (Kawada et al, JID 2003) Mécanisme hypothétique : altération de l’endothélium vasculaire et BHE Prédisposition génétique ? Mutations RANBP2 (Neilson et al, Am J Hum Genet 2009) Diagnostic • Certitude ? In situ LCR absence de virus (rougeole, grippe) pas de réponse interféron α ni génome viral précoce pas de synthèse intra intra-thécale thécale d d’IgG IgG tardive • Probabilité ou possibilité p 1. p présence du virus (ou pathogène) p g dans autre compartiment p • porte d ’entrée • virémie • site i d ’excrétion ’ é i i interprétation é i ??? 2.. Séro-conversion Diagnostic des encéphalites aiguës LCR précoce LCR tardif Primitives Pr m t ves Post-infectieuses Post nfect euses synthèse d’IFN d IFN-α α+ isolement viral + PCR + - synthèse d’IgG spécifiques + - Arguments g indirects prélèvement périphérique séro-conversion +++ +++ Encéphalites p de cause inconnue • La majorité j des encéphalites p n’ont pas p d’étiologie g reconnue !!! • Nouvelles stratégies de diagnostic (hypothèse infectieuse) – A partir des séquences connues de virus (ou de familles de virus) Mass Tag PCR PCR multiplex, amorces marquées (masses) spectro de masse reconnaît les masses après PCR Microarrays puces contenant 22 000 oligonucléotides (1800 virus) – Sans a priori : séquençage haut débit extraction t ti d des acides id nucléiques léi d des ti tissus (LCR (LCR, SNC SNC, autres) t ) ARN : c ADN, pyroséquençage analyse informatique comparaison bases de données études en cours … Encéphalites p auto-immunes • 5% d des encéphalites é h li seraient i d’ d’origine i i auto-immune i • Anticorps anti-neurones (antigènes è de membrane) canal K+ voltage dépendant (VGKC) encéphalite subaiguë 20% associée à néoplasie récepteur NMDA (NMDAR) (2007) sd psychiatrique, tr. mémoire, langage convulsions, p pleïocytose y lymphocytaire y p y LCR catatonie, mouvements anormaux, dysautonomie majorité des cas paranéoplasiques Conclusion Encéphalites aiguës font l’objet de nombreuses investigations 1 progrès dans la nosologie 1. clinique, EEG, imagerie 2. hypothèse infectieuse technologies « next generation sequencing » 3. reconnaissance d’étiologies auto-immunes … résultats d’études internationales …prochainement
