Type 1
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PHARMACOGÉNÉTIQUE Pharmacogénomique Médecine stratifiée THÉRAPEUTIQUE CIBLÉE Biomarqueur Test compagnon MÉDECINE PERSONNALISÉE Atelier Test compagnon 17 Novembre 2016 Katell Peoc’h La réponse aux médicaments Médicament Métabolisme et transport Facteurs environnementaux Site d’Action ou Cible Physiopathologie Génétique Réaction de l’organisme Pharmacologique Réponse Toxicologique P Beaune, 2007 Biotransformations Un médicament-> de 0 à plus de 10 métabolites présentant des caractéristiques propres de toxicité et efficacité Une réponse difficile à prédire? Partie oxydative Un concept émergent? (activée par le NADP+, facteur limitant de la première réaction) Glc-6-P (6C) • VI° siècle avant JC: Pythagore met en garde ses élèves contre l’ingestion de fèves responsables de crise hémolytiques aiguës. • 1956: Alving et al établissent une relation entre le déficit enzymatique et la survenue d'anémies chez les patients prenant de la primaquine (antipaludéen). Crosby et al mettent en évidence la relation entre deficit en G6PD et favisme, par absence de régénération du glutathion (voie des pentoses phosphates) • 1986: séquençage du gène codant la G6PD > 30 mutations décrites. Déficit enzymatique le plus répandu dans le monde. NADP+ G6PDH NADPH,H+ 6-phosphoglucono -d-lactone 6-phosphogluconate NADP+ NADPH, H+ 6PGDH CO2 ribulose-5-P (5C, cétose) Un concept émergent? La Pharmacogénétique Etude des facteurs génétiques impliqués dans : la réponse pharmacologique (efficacité) la vulnérabilité aux médicaments (effets indésirables et intoxication) Objectifs des études pharmacogénétiques: Orienter le choix et la dose du médicament Diminuer la iatrogénie Pharmacogénétique et Pharmacogénomique Cytochromes P450 • Hémoprotéines: apoprotéine (50kDa) + groupement prosthétique (hème liant un atome de fer) • Motif protéique: FxxGxxCxG = signature des CYPs (Cys lie l’hème /Cys-Pocket) • Superfamille: > 500 gènes (chez tous les êtres vivants) • Chez l’Homme 57 isoformes réparties dans 18 familles Mono oxygénases : à partir du dioxygène O2, un atome d'oxygène étant transféré au substrat (RH) et l'autre étant réduit en eau : RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+ Variabilité d’activité des Cytochromes Métaboliseurs lents : Drogue : accumulation de la molécule=> augmentation des EI Prodrogue : Pas d’effet thérapeutique Métaboliseurs ultrarapides : Drogue : absence de réponse thérapeutique Prodrogue : accumulation de la molécule active CYP2D6 JL Laplanche Facteurs génétiques de variation Spécificité de l’hôte (HLA) Transport (ABC, SLC) Métabolisme (CYP) Cible du médicament (VKORC1) Applications cliniques Pour revue : http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm Médecine stratifiée L’objectif est de sélectionner les patients auxquels administrer un traitement en fonction d’un marqueur prédictif, afin de ne traiter que la sous-population susceptible de recevoir un bénéfice du traitement • Exemple : Herceptine (1er Ac monoclonal dans le cancer du sein, AMM en 2000) agit seulement sur les cancers des femmes qui surexpriment le gène HER-2, codant un récepteur à un facteur de croissance Test compagnon • Test diagnostique qui permet de déterminer quel sous-groupe de patients est susceptible de bénéficier d’un traitement par une molécule donnée et quel sous-groupe ne l’est pas. • Une thérapie utilisant ce type de test sera alors qualifiée de « ciblée ». • Biomarqueur: « caractéristique qui est objectivement mesurée et évaluée comme un indicateur de processus biologiques normaux ou pathologiques, ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique » (définition du National Institute of Health) Test compagnon Selon la HAS, un test compagnon doit démontrer son utilité clinique. Mais… les thérapeutiques ciblées ne sont pas évaluées à large échelle sur des patients a priori non sensibles (marqueur -; problème éthique...) Difficulté d’évaluation de l’Utilité Clinique Arcagy Gyneco Efficacité théorique uniquement si mutation de BRCA, gènes suppresseurs de tumeurs Utilité clinique : l’Olaparib Ledermann et al, Lance Oncol, 2014 Tests compagnons : champs d’application • Majoritairement en Oncologie • Majoritairement des marqueurs génétiques • Majoritairement des marqueurs somatiques Hanahan and Weinberg. (2000). Cell, 100 : 57–70. Mutations somatiques Données INCA 2015: tests de génétique moléculaire déterminant l'accès à une thérapie ciblée pour 74 614 patients dont : 22 000 recherches de mutations de RAS dans le cancer colorectal ; 26 000 recherches de mutations d'EGFR dans le cancer du poumon ; 5 000 recherches de mutations de BRAF dans le mélanome. Principal domaine actuel de développement : proto-oncogènes à l’origine de modifications d’activités protéiques impliquées dans le processus d’oncogenèse: mutations des gènes EGFR, KIT, KRAS ou BRAF… Pathologie Cancer du sein Cancer de l’estomac Cancer colorectal Biomarqueur(s) Amplification d’HER2 Amplification d’HER2 Mutations de KRAS Molécules prescrites Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib Trastuzumab Panitumumab cetuximab GIST Mutations de NRAS Mutations de KIT Mutations de PDGFRA Imatinib Cancer du poumon Mélanome Leucémies LMC Syndrome myéloprolifératif Et myélodysplasique Leucémie chronique à éosinophiles Mutations d’EGFR Translocation d’ALK Translocation de ROS1 Mutation de BRAF V600 Détection de BCR-ABL Mutations d’ABL Délétion 17p Mutation de TP53 Réarrangement de PDGFR Réarrangement FIP1L1-PDGFRA Gefitinib Erlotinib Afatinib Osimertinib Crizotinib, Ceritinib Crizotinib Vemurafenib, Dabrafenib, Cobimetinib, Trametinib Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib Idelalisib Imatinib Imatinib Test compagnon en génétique constitutionnelle • Maladie de Gaucher : maladie rare ( prévalence 1/ 100 000) • Surcharge lysosomale lié à un déficit de la glucocérébrosidase ou glucosylcéramidase • Accumulation de glucosylcéramide dans les macrophages • Présence de cellules de Gaucher dans le foie, la rate et la moëlle osseuse Dalbies et al. Hématologie, 2009 Glucosylcéramide glucocérébrosidase Traitement spécifique : -enzymatique de substitution -de réduction de substrat (glucosylcéramide, GL-1) Céramide Thibaud Lefebvre Eliglustat (Cerdelga) • Inhibiteur de la glucosylcéramide synthase, empêchant ainsi l'accumulation de glucosylcéramide. • Traitement des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 (MG1) • Type 1 (94% des patients) : organomégalie, atteintes osseuses, cytopénies Eliglustat et phénotype CYP2D6 • CYP2D6 métaboliseurs lents: 84 mg une fois par jour • CYP2D6 métaboliseurs intermédiaires et rapides : dose recommandée de 84 mg deux fois par jour • Pas d’indication chez les métaboliseurs ultra-rapides Un champs en plein expansion • Intérêt : valoriser le développement de nouvelles molécules • Point de vue du Biologiste: Comment réussir à faire évoluer les actes de biologie au fur et à mesure des AMM? • Objectif : définir un processus d’évaluation synchrone, de mise sur le marché coordonnée et de prise en charge simultanée
