CAS CLINIQUE Mots-clés A/H1N1 2009 – SDRA – France Keywords A/H1N1 2009 – ARDS – France Deux cas graves d’infection grippale A/H1N1 2009 en Aquitaine Two cases of severe flu A(H1N1) 2009 infection in Aquitaine, France S. Burrel1, J. Youssef2, C. Balick-Weber3, H. Roze4, S. Fourcade5, A.C. Jeannot1, L. Roncin1, P. Blanco6, H. Fleury1 D epuis fin avril 2009, un nouveau virus grippal d’origine porcine, A/H1N1 2009, s’est propagé de façon pandémique grâce à son fort pouvoir de transmission interhumaine (1). À ce jour (6 septembre 2009), l’Organisation mondiale de la santé confirme un total de 277 207 cas avérés dans le monde entier, dont au moins 3 205 décès (2). En France, la circulation du virus est confirmée sur l’ensemble du territoire. Si la plupart des personnes infectées sont atteintes de formes cliniques modérées, quelques cas d’infection plus sévères sont observés. En France, l’Institut de veille sanitaire 1 Laboratoire de virologie, CHU de Bordeaux ; EA 2968, universitéVictor-Segalen – Bordeaux-2, Bordeaux. 2 Service de réanimation, hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux. 3 Service de réanimation, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux. 4 Service de réanimation thoracique, hôpital du Haut-Lévèque, CHU de Bordeaux. 5 Fédération des urgences, centre hospitalier de Mont-de-Marsan. 6 Laboratoire d’immunologie, CHU de Bordeaux. Patiente 1 A/H1N1v NP+ A/H1N1v NP+ LBA+ 25 juillet 30 juillet 2 août Patient 2 Cas 1 La patiente 1, âgée de 27 ans, a passé la soirée du 21 juillet 2009 en Espagne. Elle y a été victime d’un accident de baignade : une noyade de stade 1 (caractérisée par la présence d’eau dans l’estomac, sans inhalation) avec traumatisme thoracique et lombaire à la suite d’un choc sur un rocher. De retour en France, le 22 juillet, elle consulte un urgentiste du centre hospita- Oseltamivir 150 mg/j Syndrome grippal Syndrome grippal recense, depuis le début de l’épidémie, 129 patients hospitalisés dont 17 dans un état jugé préoccupant (3). Six patients ont présenté un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) dont 4 sont encore hospitalisés en service de soins intensifs. Nous rapportons ici 2 cas de SDRA hospitalisés au CHU de Bordeaux. Le suivi clinique et virologique des 2 patients est présenté dans la figure 1. Oseltamivir 300 mg/j A/H1N1v LBA– 4 août A/H1N1v NP+ 5 août EBV 12 100 copies/ml Sang total 14 août 20 août EBV 2 330 copies/ml Sang total Oseltamivir 300 mg/j ▲ Figure 1. Suivi clinique et virologique des patients 1 et 2 au cours des mois de juillet et août 2009. La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 4 - juillet-août 2009 | 133 CAS CLINIQUE lier général (CHG) de Mont-de-Marsan qui prescrit des examens radiologiques ne révélant aucune fracture. La patiente rentre à domicile avec une prescription d’anti-inflammatoire stéroïdien. Le 25 juillet, elle est de nouveau adressée aux urgences du CHG de Mont-de-Marsan pour un début de syndrome grippal avec fièvre à 41 °C, toux et courbatures. En l’absence de signes de gravité, il est conseillé à la patiente de rester chez elle en isolement respiratoire ; un traitement médicamenteux par tétrazépam (Myolastan®), paracétamol (Doliprane®), aspirine (Aspégic®) et un sirop antitussif (Toplexil®) lui sont prescrits. Le 30 juillet, la patiente est de nouveau admise aux urgences du CHG de Mont-de-Marsan pour cause d’altération de l’état général, de fièvre (38 °C) avec détresse respiratoire, mais également à la suite de 2 malaises avec courte perte de connaissance. Devant ce tableau clinique, le service de réanimation prend en charge la patiente sous ventilation mécanique. Un traitement associant céfotaxime (Claforan®), spiramycine (Rovamycine®) et oseltamivir (Tamiflu® 75 mg x 2/j) est mis en place. Un prélèvement nasopharyngé, envoyé au laboratoire de virologie du CHU de Bordeaux, permet de mettre en évidence la présence de virus A/­H1N1 2009 ; la présence du nouveau virus porcin est également confirmée par une analyse virologique effectuée chez le compagnon de la patiente. Celle-ci est transférée, le 1er août, dans le service de réanimation de l’hôpital Pellegrin du CHU de Bordeaux. L’examen d’entrée témoigne d’une fièvre à 39,5 °C et d’un SDRA avec des aspirations peu abondantes et des râles bronchiques diffus à l’auscultation pulmonaire. La radiographie thoracique du 2 août montre des images d’opacités alvéolaires bilatérales diffuses (figure 2). La patiente présente par ailleurs une obésité modérée avec un indice de masse corporelle (IMC) de 34,6 (100 kg pour 1,70 m). Le bilan biologique rapporte une légère leucopénie (3 800/mm 3), une forte rhabdomyolyse (CPK : 1 362 UI/l), une procalcitonine (PCT) augmentée (1,69 µg/l), un taux de LDH augmenté à 332 UI/l, une cholestase et une cytolyse hépatique modérées (ASAT = 200 UI/l ; ALAT = 100 UI/l ; PAL = 230 UI/l ; GGT = 270 UI/l). La patiente est de nouveau mise sous ventilation mécanique et mise sous sédation par midazolam (Hypnovel®), sulfentanil et Nimbex®. L’antibiothérapie probabiliste est remplacée par pipéracilline-tazobactam (Tazocilline®), amikacine (Amiklin®) et spiramycine (Rovamycine®). Le traitement par oseltamivir est poursuivi à la dose classique. Le 2 août, dans un prélèvement respiratoire de sécrétions profondes envoyé en virologie, le virus A/H1N1 2009 est de nouveau retrouvé. À noter que le prélèvement nasal réalisé simultanément est négatif. Le 3 août, le signal viral persistant, la dose d’oseltamivir est doublée (150 mg x 2/j). L’état instable de la patiente nécessite sa mise sous oxygénateur extracorporel à membrane (extracorporeal membrane oxygenation [ECMO]). Le 4 août, la patiente présente un état de choc septique avec progression du syndrome alvéolo-interstitiel et hyperleucocytose (12 600/mm 3). Une suspicion de pneumopathie acquise sous ventilation motive le changement d’antibiothérapie pour imipénem-cilastatine (Tienam®), linézolide (Zyvoxid®) et amikacine (Amiklin®). Pour des raisons de logistique, la patiente est transférée par le SAMU, sous ECMO, dans le service de réanimation thoracique de l’hôpital du Haut-Lévèque au CHU de Bordeaux. Cette 134 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 4 - juillet-août 2009 ▲ Figure 2. Radiographies successives du 2 au 11 août 2009 de la patiente 1. CAS CLINIQUE patiente a des antécédents d’infection à répétition, notamment d’angines sévères avec phlegmons. Le bilan immunitaire révèle l’existence d’une hypogammaglobulinémie (IgG totales = 4,97 g/l), d’une lymphopénie T CD4+ sans inversion du rapport CD4/CD8 (CD4+ = 481/mm3 ; CD8+ = 329/mm3, le 4 août). Le bilan virologique est complété de sérologies et de recherches par biologie moléculaire de la présence d’autres virus. Les sérologies du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), du virus de l’hépatite B (VHB) et du VHC sont négatives. Le statut sérologique vis-à-vis des herpès virus est le suivant : EBV IgM négatives et IgG 52 U/ml ; CMV IgM négatives et IgG 22 UA/ml ; HSV IgM négatives et IgG < 6 UA ; VZV IgM négatives et IgG 189 mUI/ml. Les recherches en biologie moléculaire des virus EBV, CMV et HHV6 se sont révélées négatives dans le sang total. Sur les prélèvements respiratoires, aucun autre virus n’a pu être mis en évidence (HSV, VZV, adénovirus et VRS). L’analyse bactériologique de divers prélèvements respiratoires (crachats, liquide broncho-alvéolaires, sécrétions) n’a pas démontré de surinfection bactérienne. Le 6 août, la patiente est toujours sous ECMO ; un œdème lésionnel alvéolaire majeur est mis en évidence à la radiographie pulmonaire (figure 2), et un petit épanchement pleural bilatéral à l’échographie thoracique. Cet état nécessite la mise en place d’une hémofiltration rénale afin de réduire sa masse hydrique. Le 7 août, il est décidé de tenter de stimuler ses défenses immunitaires en administrant des immunoglobulines polyvalentes (160 g) et de l’interféron-α à la dose de 3 millions d’unités 3 fois par semaine. L’état de la patiente s’améliore ensuite quotidiennement sur le plan respiratoire, comme en témoignent les radiographies pulmonaires (figure 2), et l’ECMO est retirée après 10 jours d’utilisation. Le lendemain, la patiente est réveillée, consciente et orientée. Deux jours après, elle commencera à respirer de manière spontanée. La lymphopénie T se corrige (CD4+ = 961/mm3, CD8+ = 583/mm3, le 12 août). Aucune phase de virémie du virus grippal n’a pu être mise en évidence chez la patiente, cette recherche ayant pour but d’objectiver une éventuelle dissémination virale. Au total, le virus A/H1N1 2009 est détecté quotidiennement dans les prélèvements respiratoires profonds pendant 21 jours malgré le traitement par oseltamivir. Il est important de signaler que cette souche était sensible à l’oseltamivir. En effet, le séquençage du gène de la neuraminidase N1 ne fait pas apparaître la mutation H274Y (4). Cas 2 Le patient 2, âgé de 51 ans, contrôleur à la Sécurité sociale, n’a aucun antécédent médical connu. Le 25 juillet 2009, il a présenté un début de syndrome grippal typique avec fièvre à 40 °C, frissons et myalgies motivant une consultation chez son médecin traitant. Il n’a eu aucun contact avec un sujet porteur de la grippe porcine avéré et n’a pas voyagé à l’étranger les mois précédents. En l’absence de signes de gravité, il rentre chez lui avec un traitement symptomatique par paracétamol (Doliprane ®) et des consignes de repos mais également de mesures d’isolement. Le patient ne présente aucun facteur de risque cardio-vasculaire hormis un IMC à 32 (1,74 m, 97 kg), témoin d’une obésité modérée. Il ne fume pas. Sept jours après le début des symptômes, une toux sèche et un syndrome respiratoire s’ajoutent au tableau clinique, ainsi qu’une dyspnée mineure, présente notamment à l’effort. La suspicion d’une surinfection bactérienne entraîne la mise sous antibiothérapie par amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin®) puis par ceftriaxone (Rocéphine®) après 48 heures. Le 3 août, le patient est admis aux urgences de l’hôpital Saint-André du CHU de Bordeaux pour cause d’une altération de l’état général avec une aggravation de la dyspnée et une asthénie importante. L’examen d’entrée montre une fièvre élevée à 40 °C et des signes de détresse respiratoire. La radiographie thoracique fait apparaître des opacités alvéolaires bilatérales diffuses, compatibles avec un œdème pulmonaire. Le patient ne présente aucun trouble cardiaque associé. L’échographie cardiaque montre une fonction ventriculaire gauche normale (fraction d’éjection de 60 %). L’hypoxie est sévère et résistante à l’oxygénothérapie seule (PaO2 = 41,3 mmHg sous air ambiant). Le patient est alors transféré dans le service de réanimation du même hôpital, 6 heures après son arrivée aux urgences. Il est intubé et placé sous ventilation mécanique. Le 4 août, devant ce tableau de SDRA et dans un contexte de suspicion de grippe, un écouvillonnage naso-pharyngé est réalisé. La présence d’une souche A/H1N1 2009 est détectée au laboratoire de virologie du CHU de Bordeaux. Eu égard au poids du patient et à la gravité du tableau clinique, un traitement par oseltamivir (Tamiflu®) à double dose (150 mg x 2/j) est instauré. Un traitement antibiotique par ceftriaxone (Rocéphine®) et spiramycine (Rovamycine®) est instauré de façon probabiliste. Le bilan biologique relevait une lymphopénie T (CD4+ = 675/­mm3, CD8+ = 81/mm3, le 4 août ; CD4+ = 793/mm3, CD8+ = 110/mm3, le 7 août ; CD4+ = 1154/mm3, CD8+ = 164/mm3, le 11 août), un bilan hépatique légèrement perturbé (ASAT = 69 UI/l, ALAT = 60 UI/l, PAL = 37 UI/l, GGT = 95 UI/l), une rhabdomyolyse (CPK = 739 UI/l) et un taux de LDH élevé à 340 UI/l. La CRP atteint 265 mg/l le 5 août et la PCT est à 0,38 µg/l. Il n’a pas été observé de virémie grippale (PCR A/­H1N1 2009 négative sur sang total recueilli sur EDTA). Les sérologies virales des hépatites B et C et du VIH sont négatives. Sur sang total, la PCR CMV est négative, alors que la charge virale EBV est de 12 100 copies/­ml le 5 août, puis de 2 330 copies/ml le 14 août. Le traitement par oseltamivir est poursuivi jusqu’à la négativation des prélèvements respiratoires, le 10 août. Le génotypage de la souche par biologie moléculaire permet de confirmer l’efficacité clinique de l’oseltamivir, puisque la souche A/H1N1 2009 isolée est sensible à ce médicament (absence de mutation en position 274 de la neuraminidase N1) [4]. L’amélioration clinique est franche et l’état du patient se stabilise. Une suspicion de phlébite évoquée devant une jambe rouge et gonflée est rapidement confirmée par un doppler des membres inférieurs. Un angioscanner thoracique réalisé le 11 août révèle une embolie pulmonaire sous-segmentaire droite et des plages de verre dépoli diffuses en rapport avec un SDRA diffus. L’étude d’un LBA non hématique met en évidence une alvéolite constituée de lymphocytes T CD8+ (56 % des lymphocytes du LBA) dans les poumons. Le 12 août, une fièvre élevée fait suspecter une infection bactérienne nosocomiale. L’instauration d’une antibiothérapie probabiliste par céfépime (Axepim®) et amikacine (Amiklin®) permet une régression des symptômes et la diminution du syndrome inflammatoire. L’évolution est ensuite favorable, permettant de débuter un sevrage respiratoire. La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 4 - juillet-août 2009 | 135 CAS CLINIQUE Discussion Le bulletin Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) du Center for Disease Control (CDC) d’Atlanta, datant de juin 2009, rapporte 10 cas d’infections sévères par le nouveau virus A/H1N1 2009, pris en charge dans des services de réanimation aux ÉtatsUnis, dont 3 sont décédés (5). Ce rapport résume les caractéristiques et l’évolution clinique de ces 10 patients admis pour cause d’hypoxémie sévère, de SDRA ou de défaillance respiratoire. L’âge médian était de 46 ans (21-53 ans). Neuf patients avaient un IMC supérieur ou égal à 30. L’obésité n’a jamais été rapportée jusqu’à présent comme un facteur de risque de complications des infections grippales saisonnières. Cependant, selon cette étude, il convient de la considérer comme un éventuel facteur de comorbidité non négligeable chez les patients infectés par la souche A/­H1N1 2009. De nouvelles données sont donc nécessaires pour confirmer le rôle précis de l’obésité. La moitié des patients a fait un épisode d’embolie pulmonaire. L’état de défaillance pulmonaire aggravé chez 2 patients a nécessité la mise sous ECMO. L’épuration extrarénale continue (EERC) fut mise en place chez 6 patients pour pallier une insuffisance rénale aiguë (IRA). La valeur médiane des transaminases ASAT pour les 10 patients était de 83,5 UI/l (41-109 UI/l). Six patients sur 9 testés avaient une élévation significative du taux de CPK, avec une valeur médiane de 999 UI/l (51-6 572 UI/l). Une étude rétrospective de cas de pneumonie et de défaillance respiratoire dans des cas d’infection par la souche A/H1N1 2009 à Mexico a également rapporté l’existence d’un taux de CPK élevé chez 62 % des patients testés. Une lymphopénie était retrouvée chez 61 % des malades. Tous les patients de l’étude avaient un taux de LDH élevé (6). Sur le plan virologique, l’instauration précoce d’un traitement par inhibiteur de neuraminidase (oseltamivir ou zanamivir) est recommandée pour une efficacité optimale. Il est à noter qu’aucun des 2 patients n’a reçu d’oseltamivir dans les 48 premières heures suivant le début des symptômes. Un traitement par oseltamivir à plus forte dose et pendant une durée allongée par rapport à la prise en charge classique a déjà été suggéré pour les infections compliquées de grippe aviaire A/H5N1. Un schéma posologique à double dose d’oseltamivir (150 mg x 2/j par voie orale) est actuellement envisagé chez les patients infectés par le virus A/H1N1 2009 présentant une forme clinique sévère (5, 7). 136 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIV - n° 4 - juillet-août 2009 Les 2 patients de notre étude présentaient des tableaux cliniques ressemblant à ceux des cas décrits aux États-Unis et au Mexique : en effet, l’obésité, caractéristique quasi constante chez les sujets de l’étude du CDC, est également retrouvée chez nos 2 patients. Les épisodes de rhabdomyolyse, d’augmentation du taux de LDH et de lymphopénie T correspondent aux descriptions de patients présentant des formes cliniques sévères d’infection grippale par la nouvelle souche A/H1N1 2009 (5, 6). En outre, nous précisons dans notre observation qu’il n’y a ni inversion du rapport CD4/CD8, ni signes d’activation du compartiment CD8. La patiente 1 a reçu un traitement atypique à base d’interféron-α et d’immunoglobulines polyvalentes dans un contexte de grippe sévère. L’hypothèse d’une action synergique de l’effet antiviral de l’interféron-α et de l’administration d’immunoglobulines polyvalentes pourrait expliquer l’évolution favorable de l’état clinique de cette patiente. L’embolie pulmonaire qui aggrave la situation clinique du patient 2 est a priori inhérente à la phlébite du membre inférieur diagnostiquée par doppler. Cependant, l’agent grippal pourrait potentiellement être une étiologie favorisante : en effet, la série du Michigan, aux États-Unis (5), fait état de l’apparition d’une embolie pulmonaire chez 50 % des patients présentant une infection sévère à A/H1N1 2009. ■ Références bibliographiques 1. Novel Swine-Origin Influenza A(H1N1) Virus Investigation Team, Dawood FS, Jain S et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 2009;360(25):2605-15. 2. World Health Organization, Pandemic (H1N1) 2009 - update 65. http://www. who.int/csr/don/2009_09_11/en/index.html 3. Institut de veille sanitaire, Bulletin épidémiologique Grippe A(H1N1) 2009. Point de la situation au 8 septembre 2009. http://www.invs.sante.fr/display/ ?doc=surveillance/grippe_dossier/points_h1n1/grippe_A_h1n1_090909/index.html 4. Ferraris O, Lina B. Mutations of neuraminidase implicated in neuraminidase inhibitors resistance. J Clin Virol 2008;41(1):13-9. 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Intensive-care patients with severe novel influenza A (H1N1) virus infection - Michigan, June 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58(27):749-52. 6. Perez-Padilla R, de la Rosa-Zamboni D, Ponce de Leon S et al. Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N Engl J Med 2009;361(7):680-9. 7. Abdel-Ghafar AN, Chotpitayasunondh T, GaoZ et al. Update on avian influenza A (H5N1) virus infection in humans. N Engl J Med 2008;358(3):261-73.