COMBADIERE Behazine, Ph.D Directrice de Recherche Inserm Research Director Inserm Co-directeur CIMI-Paris / Co-director of Cimi-Paris Chef d'Equipe / Team Leader Immunité et Vaccination / Immunity and vaccination Béhazine Combadière est une pionnière dans l’étude de l'immunité vaccinale et le développement de nouvelles stratégies d’immunisation ciblant la peau. Avec une double expertise en immunologie humaine (doctorat) et modèles murins (post-doctorat), elle a su combiner ces deux approches dans l'élaboration de stratégies de vaccination et la compréhension de l'immunité aux maladies infectieuses. Elle a développé une méthode de vaccination par ciblage des follicules pileux et a apporté la preuve de concept de cette nouvelle méthode de vaccination sans aiguille par des essais cliniques. De là, elle s'est concentrée sur la compréhension de l'initiation de la réponse immunitaire et de son impact sur la mémoire immunitaire avec aujourd’hui, le développement d’études en transcriptomique, protéomique et métabolomique de la vaccination et des mécanismes immunitaires. Behazine Combadiere has been pioneer in vaccine immunity and delivery by hair follicular targeting. With dual expertise on Human immunology (PhD) and murine models (Post-doc) she has the skill of combining both approaches in the development of vaccination strategies and understanding of immunity to infectious diseases, her main interest. She brought from concept into clinical trials a novel needle-free vaccination method. She is currently interested in transcriptomic, proteomic and metabolomics approaches using systems biology to study immunity and vaccination Bio Contact Mail : Tel : Fax Formation / Education 2003 1993 [email protected] (33) 1 40 77 98 88 (33) 1 40 77 97 34 HDR; Université Paris Diderot, France PhD, Université Pierre and Marie Curie, Paris, France Expérience professionnelle antérieure / Past Professional experience 2007- Inserm U945,puis/then U1135-Cimi. Team leader : Development of innovative vaccination strategies against infectious diseases (HIV, influenza). Study of Immune responses to conventional vaccines (Vaccinia virus, influenza). Development of needle-free method of vaccination. 1998-2007 CNRS Laboratory of immunology, Pitié-Salpétrière investigator: Immune responses to infectious diseases 1993-1997 Post-doctoral fellow – Post-doctoral fellow, NIAID, NIH, Bethesda, MD, USA Head: Michael J. Lenardo Research topic: “Regulation of T cell apoptosis by variant ligands of the T cell receptor" 1989-1993 PhD fellow - CNRS laboratory of immunology, Pitié-Salpétrière Hospital Director Pr. Patrice Debre, PhD Mentor Pr. Brigitte Autran Research topic: “Regulation of CTL responses in HIV-infected individuals” Hospital – Principal Recherche / Research Mots-clés / Keywords : / Vaccination, Follicule pileux, Immunité innée, Lymphocytes T, Système immunitaire de la peau, Analyse multiparamétrique de la réponse immunitaire Vaccination, Hair follicular targeting, Innate immunity, T cell response, Skin immune cells, Humanized mice, Multi-parametric immune response analysis Programme en cours / Current Research Dans le cadre d’un contrat européen, elle coordonne le projet FP7-UE CUT'HIVAC (Cutaneous and Mucosal HIV Vaccination). CUT'HIVAC est un consortium regroupant 14 équipes européennes et internationales impliquées dans le développement de stratégies de vaccinations cutanées et mucosales anti HIV. B. Combadière a également participé à des projets européens (FP6) en tant que « work package leader» sur le développement de modèles murins précliniques pour étudier l'immunogénicité vaccinale (MuNanoVac, Mucosal Nanoparticles Vaccine). Elle a également participé au programme Europrise (UE-FP6). En tant qu’experte internationale en matière de vaccination et d’étude de l'immunité aux vaccins, elle est membre de conseils consultatifs publics, industriels pour de grands groupes tels que Sanofi, Merck et Pfizer et de conseils scientifiques liés aux stratégies de vaccination contre les maladies infectieuses virales. Elle est aussi intervenante dans les lycées pour les classes de terminal Scientifique sur le programme Immunologie et Vaccination. Béhazine Combadière est membre du conseil scientifique de Corevac (Consoritium de recherche en Vaccinologie, INSERM-IMMI) et du groupe de travail du Comité de « Domaine de Valorisation en Santé » pour la valorisation (Aviesan). Durant son doctorat, Béhazine Combadière s’est impliquée dans l’étude des réponses immunitaires au virus VIH. Ses travaux ont porté sur l’analyse de la régulation négative des réponses des lymphocytes CD8 spécifiques au VIH chez les personnes infectées. De retour en France en 1998 après 3 années de post-doctorat au NIH (National Institute of Health (NIAID), Bethesda, MD, USA), elle a obtenu un poste de chargé de recherche (CR2, CNRS) et a remporté le prix du jeune chercheur (Agence française pour la recherche). Elle a poursuivi ses recherches sur les réponses immunitaires aux cancers, puis les maladies infectieuses (principalement le VIH et la variole). Avec une double expertise en immunologie humaine (doctorat) et modèles murins (post-doctorat), elle a su combiner ces deux approches dans l'élaboration de stratégies de vaccination et la compréhension de l'immunité aux maladies infectieuses. Ses travaux publiés dans les journaux tels que : Journal of Experimental Medicine en 2004, Journal of Immunology ont été le grand tournant dans sa compréhension du fonctionnement du système immunitaire. Elle a ainsi montré que 25 ans après la fin de la vaccination anti-variolique (absence d'agents pathogènes circulants), l'intensité de la persistance de la réponse mémoire cellulaire T CD4 dépend du temps écoulé depuis la première immunisation et non depuis la dernière. Elle a également montré que la première rencontre avec l'antigène programme les fonctions cellulaires et la capacité de migration des cellules vers le site antigénique (antigènes tumoraux). De là, elle s'est concentrée sur la compréhension de l'initiation de la réponse immunitaire et de son impact sur la mémoire immunitaire avec aujourd’hui, le développement d’études en transcriptomique, protéomique et métabolomique de la vaccination et des mécanismes immunitaires. Son intérêt s’est alors focalisé sur le développement de nouvelles approches permettant d’optimiser l’efficacité des vaccins dès la première immunisation. Les leçons tirées de la vaccination antivariolique en tant qu’immunisation intradermique ont été d'une aide précieuse dans la compréhension et l’évaluation des réponses immunitaires, et notamment pour la compréhension de l’immunisation par voie cutanée. Sa grande expertise en immunologie des maladies infectieuses (VIH, virus de la grippe, le paludisme et le virus de la variole) et dans les voies d'administration des vaccins est internationalement reconnue. Elle participe à des revues scientifiques, des expéditions de recherche, à l'organisation de conférences internes. Elle a reçu de nombreuses invitations à des réunions internationales et a publié dans des journaux à grand comité de lecture. Elle a également été récompensée en tant qu’équipe 2013 par la Fondation Française pour la Recherche Médicale. Behazine Combadiere has been pioneer in vaccine immunity and delivery by hair follicular targeting and has brought from concept into clinical trials this novel needle-free vaccination method. 2 Under the European contract, she coordinates the EU-FP7 project CUT’HIVAC for Cutaneous and Mucosal HIV vaccination. CUT’HIVAC is a large consortium of 14 European and ICPC involved in the development of cutaneous and mucosal vaccination strategies against HIV. B. Combadière has also participated to European projects (FP6) as a work-package leader on “preclinical mice model for vaccine immunogenicity” (MuNanoVac, Mucosal Nanoparticle Vaccines). She also participated to the Europrise program (FP6). As an international expert in vaccination and immunity to vaccines, she is member of public and industrial advisory boards and scientific councils related to vaccination strategies against viral infectious diseases and immunity, for vaccine leaders such as Sanofi, Merck and Pfizer. She’s also intervening in high schools for Scientific terminal classes for the Immunology and Vaccination program. Behazine Combadière is a member of the Scientific Council of Corevac (Consoritium Vaccine Research, INSERM-IMMI) and the Working Committee "Domain Valuation in Health" for valorization (Aviesan). During the PhD program, Béhazine Combadière contributed to the field of HIV immune responses by studying negative regulation of HIV-specific CD8 responses in HIV-infected individuals. Back to France in 1998 she joined the NIH (National Institute of Health (NIAID), Bethesda, MD, USA) as a research associate and young investigator award (French Agency of research) and pursues her research to decipher immune responses to cancer and then infectious diseases (mainly HIV and Smallpox). With dual expertise on Human immunology (PhD) and murine models (Post-doc) she has the skill of combining both approaches in the development of vaccination strategies and understanding of immunity to infectious diseases, her main interest. Her works published in Journal of Experimental Medicine in 2004 (3), J Immunology (2) have been the main turning point in her understanding and comprehension of the immune system. First, she showed that 25 years after end of Smallpox vaccination (absence of circulating pathogens), the intensity of persistent T CD4 cell memory responses depend on the time since the first immunization and not since the last vaccination. Second, first antigen encounter programmed cell function and migration capacities to the antigenic site (tumor expressing antigen). From there, she focused on the understanding of initiation of immune responses and its impact on immune memory. Thus, developing novel approaches in optimizing first immunization for efficient vaccination became her main interest. Lessons learnt from Smallpox vaccination as an intradermal immunization has been of extreme help in understanding and evaluation immune responses and focusing her interest in understanding skin epidermal and dermal immunization. She is currently interested in transcriptomic, proteomic and metabolomics approaches using systems biology to study immunity and vaccination. Her large expertise in immunology of infectious diseases (HIV, influenza viruses, malaria and Smallpox viruses) and routes of administration of vaccines is internationally recognized with her participation to peer-review journal, research expeditions, organization of internal conference, numerous invitations to international meetings and publications on high impact journal. She has been awarded as “TEAM 2013” by the French Foundation for Medical Research Réalisations représentatives / Major achievements - Développement d'une méthode de vaccination sans aiguille par les pores de la peau/ - - Development of a novel needle-free vaccination method by hair follicles targeting Analyse multi-paramétrique des mécanismes immunitaires après vaccination grippale chez l'homme / Multi-parametric analysis of immune mechanisms induced after influenza vaccination in human Mémoire immunitaire et persistance après vaccination ou infection / Immune memory and persistance after vaccination or infection Domaines d'applications / Fields of application Vaccination anti-grippale, Vaccination anti-HIV, nouvelles strategies de vaccination / Anti Influenza Vaccination, anti HIV vaccination, new vaccinal strategies Contrats de recherche récents / Actual External peer-reviewed funding 2014-2017 ANR : Asio (Analyse Omics du système immunologique du tissue cutané 2014- ANR Astrid 2013-2016 FRM Equipe 2010-2015 FP7-UE CUT'HIVAC (Cutaneous and Mucosal HIV Vaccination) – Coordinatrice/Coordinator - http://www.cuthivac.eu/ 3 Valorisation des résultats / Exploitation of results Brevets et Demandes de brevet / Patents and patent applications : 1 Combadiere Behazine, Vogt Annika, Blume-Peytavi Ulrike, Autran Brigitte, Katlama Christine, Schaeffer Hans: Vaccination by transcutaneous targeting. Fondation Bettencourt-Schueller Dec, 28 2006: WO 2006/136959. Mar, 19 2008: EP1898949- Nov, 11 2010: US 20100285099 Membres de comités éditoriaux de journaux scientifiques / Editorial board member of scientific journals – Associate Editor BMC « immunology » Enseignement / Teaching Encadrement / Supervision Master and PhD programs En cours / Current PhDs David Boccara Jessica Gonnet Clément Levin Lina Weiss Anterieurs / Completed 2008-2010 Arashkia Arash PhD 2007-2010 Christelle Liard PhD 2007-2009 Memarnejad Arash PhD 2006-2009 Cédric Lecureuil PhD Postgraduate education medical doctors and postdocs En cours / Current Anterieurs / Completed Institut Pasteur Teheran INVECTYS Institut Pasteur Teheran In a private company Mireille Centlivre Hélène Perrin , Activités d'enseignement / Teaching activities . – . Communication Grand Public / Outreach activities Video http://www.cuthivac.eu/ http://www.inserm.fr/tout-en-images/reves-de-recherche-reve-de-chercheurs-lancement-de-lasaison-2/behazine-combadiere http://webcast.in2p3.fr/videos-la_vaccination_dans_50ans Interview/ Video on line INSERM 2010: “rêve de Chercheur” (2010) http://www.youtube.com/watch?v=Gp-o1d1Z-7E Interview/ Video on line for European Network on public health (XploreHealth), Spain (2012) Interview/ Video for European Voice, Belgium (May 2012) https://www.youtube.com/watch?v=cNM0_cj_Dzc Interview/ Video on needle-free vaccination: French Television, E=M6 (October 2012) Interview/ Video “Monument de Paris vu par les chercheurs” (“Cité des Sciences”, Paris) (March 2013) http://www.youtube.com/watch?v=kXhxlrkQv4Q Interview/ Video on Influenza vaccine, France 5 (June 2013) 4 Participation à des manifestations grand public Public lecture for UPMC program “Sciences à Coeur” (season 6) http://video.upmc.fr/differe.php?collec=CS_C_sac6&video=3 Autres - Lecture at Palais de l’Elysée: 3rd International Biomedical Research Meeting, June 10th 2011, Residence de Marigny, Paris th Lecture for the Inserm 50 anniversary Symposium April 3th 2014, Sorbonne, Paris Publications Publications 5 dernières années / Last 5 years 2014 1. Immune memory signature of pandemic influenza after vaccination or infection. Bonduelle O, Carrat F, Luyt C-E, Leport C, Mosnier A, Benhabiles N, Krivine A, Rozenberg F, Yahia N, Samri A, Rousset D, van der Werf S, Autran B, Combadiere B, and Memo-FLUARDS study group. (2014) J Clin Invest in press. 2. Enhanced immunogenicity of a HIV-1 DNA vaccine delivered with electroporation via combined intramuscular and intradermal routes. Mann JF, McKay PF, Fiserova A, Klein K, Cope A, Rogers P, Swales J, Seaman MS, Combadiere B, Shattock RJ. J Virol. 2014 Apr 9. 3. Low titers of serum antibodies inhibiting hemagglutination predict fatal fulminant influenza A(H1N1) 2009 infection. Guihot A, Luyt CE, Parrot A, Rousset D, Cavaillon JM, Boutolleau D, Fitting C, Pajanirassa P, Mallet A, Fartoukh M, Agut H, Musset L, Zoorob R, Kirilovsky A, Combadiere B, Van der Werf S, Autran B, Carcelain G; the FluBAL study group. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Mar 19. 4. Particle-based transcutaneous administration of HIV-1 p24 protein to human skin explants and targeting of epidermal antigen presenting cells. Rancan F, Amselgruber S, Hadam S, Munier S, Pavot V, Verrier B, Hackbarth S, Combadiere B, Blume-Peytavi U, Vogt A. J Control Release. 2014 Feb 28;176:115-22. 2013 1. Longitudinal and integrative biomodeling of effector and memory immune compartments after inactivated influenza vaccination. Bonduelle O, Yahia N, Siberil S, Benhabiles N, Carrat F, Krivine A, Rozenberg F, Dimitrov J, Kaveri SV, Curjol A, Tindel M, Louet M, Desert F, Launay O, Loulergue P, Badre G, Katlama C, Bricaire F, Samri A, Rousset D, van der Werf S, Jauréguiberry S, Combadiere B. J Immunol. 2013 Jul 15;191(2):623-31. 2. Control of both myeloid cell infiltration and angiogenesis by CCR1 promotes liver cancer metastasis development in mice. Rodero MP, Auvynet C, Poupel L, Combadiere B, Combadière C. Neoplasia. 2013 Jun;15(6):641-8. 3. Neutrophils transport antigen from the dermis to the bone marrow, initiating a source of memory CD8+ T cells. Duffy D, Perrin H, Abadie V, Benhabiles N, Boissonnas A, Liard C, Descours B, Reboulleau D, Bonduelle O, Verrier B, Van Rooijen N, Combadière C, Combadiere B. Immunity. 2012 Nov 16;37(5):917-29. Erratum in: Immunity. 2012 Dec 14;37(6):1145. 4. Recombinant retrovirus-derived virus-like particle-based vaccines induce hepatitis C virusspecific cellular and neutralizing immune responses in mice. Huret C, Desjardins D, Miyalou M, Levacher B, Amadoudji Zin M, Bonduelle O, Combadiere B, Dalba C, Klatzmann D, Bellier B. Vaccine. 2013 Mar 1;31(11):1540-7. 2012 1. Cutting edge: Protective effect of CX3CR1+ dendritic cells in a vaccinia virus pulmonary 5 infection model. Bonduelle O, Duffy D, Verrier B, Combadière C, Combadiere B. J Immunol. 2012 Feb 1;188(3):952-6. 2. Intradermal immunization triggers epidermal Langerhans cell mobilization required for CD8 Tcell immune responses. Liard C, Munier S, Joulin-Giet A, Bonduelle O, Hadam S, Duffy D, Vogt A, Verrier B, Combadiere B. J Invest Dermatol. 2012 Mar;132(3 Pt 1):615-25. 2011 1. Transcutaneous and intradermal vaccination. Combadiere B, Liard C. Hum Vaccin. 2011 Aug;7(8):811-27. 2. acDCs enhance human antigen-specific T-cell responses. Martinuzzi E, Afonso G, Gagnerault MC, Naselli G, Mittag D, Combadiere B, Boitard C, Chaput N, Zitvogel L, Harrison LC, Mallone R. Blood. 2011 Aug 25;118(8):2128-37. 3. CD56brightCD16+ NK cells: a functional intermediate stage of NK cell differentiation. Béziat V, Duffy D, Quoc SN, Le Garff-Tavernier M, Decocq J, Combadiere B, Debré P, Vieillard V. J Immunol. 2011 Jun 15;186(12):6753-61. 4. Targeting of HIV-p24 particle-based vaccine into differential skin layers induces distinct arms of the immune responses. Liard C, Munier S, Arias M, Joulin-Giet A, Bonduelle O, Duffy D, Shattock RJ, Verrier B, Combadiere B. Vaccine. 2011 Aug 26;29(37):6379-91. 5. Immune reconstitution is preserved in hematopoietic stem cell transplantation coadministered with regulatory T cells for GVHD prevention. Gaidot A, Landau DA, Martin GH, Bonduelle O, Grinberg-Bleyer Y, Matheoud D, Grégoire S, Baillou C, Combadiere B, Piaggio E, Cohen JL. Blood. 2011 Mar 10;117(10):2975-83. 2010 1. Preferential amplification of CD8 effector-T cells after transcutaneous application of an inactivated influenza vaccine: a randomized phase I trial. Combadiere B, Vogt A, Mahé B, Costagliola D, Hadam S, Bonduelle O, Sterry W, Staszewski S, Schaefer H, van der Werf S, Katlama C, Autran B, Blume-Peytavi U. PLoS One. 2010 May 26;5(5):e10818. 2. Regulation of monocyte subset systemic levels by distinct chemokine receptors controls postischaemic neovascularization. Cochain C, Rodero MP, Vilar J, Récalde A, Richart AL, Loinard C, Zouggari Y, Guérin C, Duriez M, Combadiere B, Poupel L, Lévy BI, Mallat Z, Combadière C, Silvestre JS. Cardiovasc Res. 2010 Oct 1;88(1):186-95. 3. Control of vaccinia virus skin lesions by long-term-maintained IFN-gamma+TNF-alpha+ effector/memory CD4+ lymphocytes in humans. Puissant-Lubrano B, Bossi P, Gay F, Crance JM, Bonduelle O, Garin D, Bricaire F, Autran B, Combadiere B. J Clin Invest. 2010 May;120(5):1636-44. 4. Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin vaccination mobilizes innate myeloid-derived suppressor cells restraining in vivo T cell priming via IL-1R-dependent nitric oxide production. Martino A, Badell E, Abadie V, Balloy V, Chignard M, Mistou MY, Combadiere B, Combadière C, Winter N. J Immunol. 2010 Feb 15;184(4):2038-47. 2009 1. 2. 3. 4. Original encounter with antigen determines antigen-presenting cell imprinting of the quality of the immune response in mice. Abadie V, Bonduelle O, Duffy D, Parizot C, Verrier B, Combadiere B. PLoS One. 2009 Dec 7;4(12):e8159. Influence of antigen exposure on the loss of long-term memory to childhood vaccines in HIVinfected patients. Puissant-Lubrano B, Combadiere B, Duffy D, Wincker N, Frachette MJ, AitMohand H, Verrier B, Katlama C, Autran B. Vaccine. 2009 Jun 2;27(27):3576-83. Demographic and clinical factors associated with response to smallpox vaccine in preimmunized volunteers. Bossi P, Gay F, Fouzai I, Combadiere B, Brousse G, Lebrun-Vignes B, Crance JM, Autran B, Garin D. PLoS One. 2008;3(12):e4087. Infiltration of CD4+ lymphocytes into the brain contributes to neurodegeneration in a mouse model of Parkinson disease. Brochard V, Combadiere B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, BerayBerthat V, Bonduelle O, Alvarez-Fischer D, Callebert J, Launay JM, Duyckaerts C, Flavell RA, Hirsch EC, Hunot S. J Clin Invest. 2009 Jan;119(1):182-92. 6 5. Nanoparticle-based targeting of vaccine compounds to skin antigen-presenting cells by hair follicles and their transport in mice. Mahe B, Vogt A, Liard C, Duffy D, Abadie V, Bonduelle O, Boissonnas A, Sterry W, Verrier B, Blume-Peytavi U, Combadiere B. J Invest Dermatol. 2009 May;129(5):1156-64. 7