Offre_RICM_24/04/2017

Laboratoires,
pour proposer une thématique de
recherche partenariale soutenue par le dispositif CIFRE, merci de remplir les
champs suivants, et d’envoyer le document à : [email protected]
● Nom
du laboratoire : UMR Infectiologie et Santé Publique ISP 1282, Route de Crotelles, 37380
Nouzilly
Equipe « Recherche et Innovation en Chimie Médicinale » RCIM, UFR Sciences et Techniques, Parc de
Grandmont, Bât. Yves Chauvin, 32 Av. Monge
● Ville
et code postal : 37200 Tours
● Numéro
de reconnaissance : UMR 1282.
● Etablissement
● Candidat
d’appartenance : Université François-Rabelais Tours
déjà sélectionné :
● Descriptif de
OUI
 NON
la thématique de recherche (sans aucun caractère confidentiel) :
Malgré l’utilisation massive d‘antibiotiques et le recours à des campagnes de vaccination, les maladies
infectieuses et plus particulièrement les infections bactériennes dues à des souches résistantes aux
antibiotiques demeurent une cause majeure de mortalité dans le monde. Selon une enquête récente
de l’institut de veille sanitaire (InVS), les infections nosocomiales graves dues au développement de
souches multi-résistantes dans le secteur hospitalier, touchent un patient hospitalisé sur vingt. Il
ressort également de cette enquête que les agents infectieux fréquemment responsables de ces
infections nosocomiales sont Escherichia coli, les Staphylocoques dorés (dont S. aureus résistant à la
méticilline ou SARM) et Pseudomonas aeruginosa, qui entraînent la plupart du temps des infections
urinaires (30 % des infections nosocomiales) ou des pneumonies (17%). Le désengagement de
l'industrie pharmaceutique dans la recherche de nouvelles familles d’antibiotiques ayant participé à la
recrudescence des résistances bactériennes, la découverte de nouvelles familles d’agents
antibactériens apparaît comme prioritaire. En se basant sur des résultats préliminaires très
prometteurs, nous souhaitons développer la préparation et la pharmacomodulation de composés
hétérotricycliques de type oxazinoindolone en tant que nouveaux antibactériens originaux.
● Disciplines
de la thématique de recherche :
01. Département Mathématiques et leurs
interactions
02. Département Physique
03. Département Sciences de la terre et de
l’univers, espace
04. Département Chimie Matériaux
06. Département Sciences humaines et
humanités
07. Département Sciences de la société
08. Département Sciences pour l’ingénieur
09. Département Sciences et technologies de
l’information et de la communication
 05. Département Biologie, médecine et santé
● Date
10. Département Sciences agronomiques et
écologiques
de démarrage souhaitée : 1ier Septembre ou 1ier Octobre
● Contact mail :
[email protected].................................................
Si vous souhaitez ajouter un pdf à votre annonce, merci de le joindre.
Résumé
Malgré l’utilisation massive d‘antibiotiques et le recours à des campagnes de vaccination, les maladies
infectieuses et plus particulièrement les infections bactériennes dues à des souches résistantes aux
antibiotiques demeurent une cause majeure de mortalité dans le monde. Selon une enquête récente de
l’institut de veille sanitaire (InVS), les infections nosocomiales graves dues au développement de souches
multirésistantes dans le secteur hospitalier, touchent un patient hospitalisé sur vingt. Il ressort également de
cette enquête que les agents infectieux fréquemment responsables de ces infections nosocomiales sont
Escherichia coli, les Staphylocoques dorés (dont S. aureus résistant à la méticilline ou SARM) et
Pseudomonas aeruginosa, qui entraînent la plupart du temps des infections urinaires (30 % des infections
nosocomiales) ou des pneumonies (17%). Le désengagement de l'industrie pharmaceutique dans la recherche
de nouvelles familles d’antibiotiques ayant participé à la recrudescence des résistances bactériennes, la
découverte de nouvelles familles d’agents antibactériens apparaît comme prioritaire. En se basant sur des
résultats préliminaires très prometteurs, nous souhaitons développer la préparation et la pharmacomodulation
de composés hétérotricycliques de type oxazinoindolone en tant que nouveaux antibactériens originaux.
Enjeux socio-économiques et scientifiques auxquels répond le projet
Le développement de nouveaux composés à activité antibactérienne ou antifongique présente un
regain d’intérêt pour l’industrie pharmaceutique (exemple de la société Pfizer à travers ce lien :
http://www.biopharmadive.com/news/pfizer-astrazeneca-antibiotics-acquisition/425060/). Ce regain d’intérêt
place ces travaux dans un contexte favorable mais compétitif où la nouveauté, la validation et la valeur ajoutée
des molécules ont un rôle majeur à jouer dans la course au marché. Ce projet de thèse associe des
compétences multidisciplinaires en chimie, caractérisation structurale, modélisation et synthèse de molécule à
moyenne ou grande échelle ainsi qu'en bactériologie. Il associera le laboratoire RICM de l'Université de Tours
qui travaille depuis plus de 20 ans sur des réactions originales permettant un accès à de nombreuses structures
hétérocycliques et le Centre International de Ressources Microbiennes (CIRM-BP) dédié aux bactéries
pathogènes (ou d’un partenaire industriel). Ce dernier s'investit dans le développement de méthodes et la
réalisation de tests permettant d'évaluer le potentiel antibactérien de diverses molécules et extraits d'origine
naturelle ou de synthèse, à bas ou moyen débit selon la disponibilité des composés à tester.
La découverte d’agents antibactériens qui opèreraient via de nouveaux modes d’action, non encore
contournés par les mécanismes de résistance bactérienne existants et qui permettraient d’accroitre l’arsenal
thérapeutique anti-infectieux, est devenue urgente. Notre approche de ce problème passe par la création
d’une chimiothèque de composés basés sur un motif central privilégié. Pour la recherche de nouveaux
antibiotiques, notre choix s’est orienté vers un motif tricyclique de type « oxazinoindolones » pour plusieurs
raisons :
- il comporte le noyau indolique qui représente une des sous-structures les plus importantes de
certains médicaments et qui possède un spectre très large d’activités biologiques ;
- les oxazinoindolones constituent une classe intéressante de produit puisqu’ils sont des précurseurs
potentiels de produits naturels ou synthétiques présentant diverses activités biologiques (annexe 1) ;
- nous avons développé une méthode de synthèse efficace et générale permettant d’accéder à ces
motifs oxazinoindolones par une réaction d’iodolactonisation qui a été conduite de façon stéréo- et
régiosélective selon un processus de type 6-exo-trig.
Annexe 1 : Exemples des oxazinoindolones ayant des activités importantes.
- Les premières oxazinoindolones synthétisées au laboratoire ont montré une activité sur Salmonella
Enteritidis et sur Staphylococcus aureus avec des Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI) non
négligeables. Concernant la souche de Salmonelle, la CMI peut être comparée à la concentration
critique de l’association « amoxicilline-acide clavulanique » de 32 mg/L, et pour la souche de
staphylocoque, elle peut être comparée aux concentrations critiques de la kanamycine (16-32 mg/L),
la mupirocine (1-256 mg/L) ou encore des nitrofuranes (64 mg/L).
Le programme de recherche sera réalisé selon 2 axes :
Le premier axe du projet sera réalisé à l’Université de Tours dans le laboratoire RICM, où seront synthétisées
différentes générations de composés tricycliques hétérocycliques, judicieusement sélectionnées en fonction
des impératifs édictés par les précédentes RSA. La synthèse s’appuiera sur les prérequis du laboratoire mais
devra être adaptée au motif oxazinoindolone. Le doctorant pourra rencontrer des difficultés lors de cette
partie. Il devra alors mettre au point une nouvelle méthodologie appropriée afin de préparer les analogues
souhaités. La génération G1 sera inspirée des travaux initiés en 2015. En fonction des retours d'expérience du
projet, une 2ième et une 3ième génération de composés tricycliques hétérocycliques seront développées en
intégrant des optimisations structurales. Les synthèses et les produits seront caractérisés par de multiples
techniques comme la résonance magnétique nucléaire simple et multi-dimensions, l'analyse élémentaire, la
spectrométrie infrarouge et la diffraction aux rayons X.
Le deuxième axe permettra d’évaluer les activités biologiques des molécules synthétisées (CIRM-BP, UMR ISP,
Centre INRA Val de Loire et Université de Namur, partenaire industriel…) : Le potentiel antibactérien des
différentes molécules synthétisées sera analysé grâce à la détermination de la Concentration Minimale
Inhibitrice (CMI) de chacune d'elles sur un panel d'au moins 30 bactéries à Gram positif et négatif, choisies
comme étant représentatives des principales infections animales et humaines. Des souches connues pour leurs
résistances aux antibiotiques conventionnels seront inclues dans ce panel. L'activité des molécules les plus
prometteuses sera caractérisée afin de déterminer leur durée d'application optimale. La toxicité de ces
molécules sera également analysée in vitro grâce à des tests d’hémolyse et des tests sur cultures de cellules
eucaryotes. La découverte d’un composé leader à cette étape pourrait alors nous conduire à affiner la structure
et augmenter son affinité vis-à-vis de la cible par de nouvelles études de type RSA
Les principaux objectifs de ces travaux seront donc les suivants :
- de concevoir et de synthétiser des composés ayant un potentiel antibactérien en fonction de
leur structure chimique (drug design) : oxazinoindolones de génération G1, G2…G3 ;
- de déterminer la cible de ces composés ;
- de tester l’activité antimicrobienne in vitro de ces molécules sur une large gamme de
souches à Gram positif ou négatif sensibles aux antibiotiques ou multirésistantes
Le doctorant devra acquérir des connaissances multidisciplinaires avec la connaissance des grandes réactions
en synthèse organique, en organométallique et des grands principes de la microbiologie ainsi que leur mise en
pratique dans des bonnes conditions de sécurité. Il devra connaitre toutes les techniques d’analyses et de
caractérisation des composés organiques (RMN, IR, microanalyses, UV, HRMS, DRX) ainsi que les techniques
usuelles en microbiologie (culture bactérienne, détermination des CMI…). Il devra également, faire preuve
d’une grande rigueur scientifique et d’esprit critique dans la mise en place de nouveaux protocoles mais
également dans la rédaction des résultats obtenus. Enfin l’étudiant devra apprendre à travailler en équipe et à
présenter et échanger autour de ses résultats.
Publications en thème avec le laboratoire :
1- C. Maaliki; Y. Chevalier; E. Thiery; J. Thibonnet Palladium and copper catalyzed Sonogashira decarboxylative
coupling of aryl iodide and alkenyl carboxylic acids. Tetrahedron Lett., 2016, 57, 3358-3362.
2- C. Maaliki; E. Thiery; J. Thibonnet Emergence of Copper-Mediated formation of C-C bonds. Eur. J. Org.
Chem., 2016, DOI : 10.1002/ejoc201600540.
3- F. Brossier; C. Enguehard-Gueiffier; S. Gras; M. Abarbri; J. Thibonnet Preparation of indolopyranones by a
copper-mediated regioselective tandem coupling oxacyclization reaction between iodoindolylcarboxylic acids and
terminal alkynes useful for the prevention and/or treatment of parasitosis induced by Apicomplexa parasites, Fr.
Demande 2015, FR 3010903 A1 20150327.
4- S. Inack-Ngi; J. Petrignet; R. Duwald; M. El Hilali; M. Abarbri; A. Duchêne; J. Thibonnet Copper-Catalyzed
Domino Route to Natural Nostoclides and Analogues: A Total Synthesis of Nostoclides I and II. Adv. Synth.
Catal., 2013, 355 (14-15), 2936-2941.
5- M. Berri; C. Slugocki; M. Olivier; E. Helloin; I. Jacques; H. Salmon; H. Demais; M. Le Goff; P. N. Collen
Marine-sulfated polysaccharides extract of Ulva armoricana green algae exhibits an antimicrobial activity and
stimulates cytokine expression by intestinal epithelial cells. J Appl Phycol. 2016, 28, 2999. doi:10.1007/s10811016-0822-7.