Adaptation posologique des médicaments chez le patient insuffisant

Pour citer cet article : Zimner-Rapuch S, Launay-Vacher V. Adaptation posologique des médicaments chez le patient insuffisant rénal chronique. J Pharm
Clin 2011 ; 30(4) : 223-8 doi:10.1684/jpc.2011.0194 223
Dossier
J Pharm Clin 2011 ; 30 (4) : 223-8
Adaptation posologique des médicaments
chez le patient insuffisant rénal chronique
Drug dosage adjustment in renal insufficiency patients
Sarah Zimner-Rapuch, Vincent Launay-Vacher
Service ICAR, Service de néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris
<[email protected]>
Résumé. Le patient insuffisant rénal (IR), dialysé ou non présente par définition une altération de sa fonction rénale
et donc de sa capacité d’élimination. Ainsi, les patients insuffisants rénaux ne vont pas excréter les médicaments
de la même fac¸on que les patients présentant une fonction rénale normale. De plus, l’ensemble du profil pharma-
cocinétique des médicaments est modifié par l’insuffisance rénale. Par conséquent, il est primordial de prendre ces
paramètres en considération et d’envisager des modifications de posologie des médicaments administrés chez ces
patients. Les potentielles modifications pharmacocinétiques des médicaments, ainsi que les différentes méthodes
d’adaptation posologique des médicaments seront développées. De plus, dans le cas des patients hémodialysés, il
se pose une problématique supplémentaire à savoir la chronoposologie des médicaments par rapport aux séances
de dialyse. Nous évoquerons enfin les sources d’informations permettant d’obtenir aisément les posologies des
médicaments prescrits en fonction du degré d’insuffisance rénale
Mots clés : insuffisance rénale, adaptation posologique, pharmacocinétique, dialyse
Abstract. Patients with chronic kidney disease (CKD), dialyzed or not, have renal impairment that can affect
the kidney capacity of elimination. Patients with renal insufficiency are not able to eliminate drugs as well as
patients with a normal renal function. Moreover, renal insufficiency can affect all of the pharmacokinetic profile of
drugs. Therefore, it is crucial to take these parameters into account and to adjust drugs dosage, according to renal
insufficiency stage. In this article, we will see all the pharmacokinetics modifications due to renal insufficiency.
The different ways to find the information about drug dosage adjustment will be explored. Finally, administration
of drugs in patients experimenting dialysis will be developed and explained.
Key words: renal insufficiency, drug dosage adjustment, pharmacokinetics, dialysis
Les modifications
pharmacocinétiques
chez le patient insuffisant rénal,
dialysé ou non
Épidémiologie
de l’insuffisance rénale
L’insuffisance rénale chronique est une pathologie fré-
quente. Dans la population générale, aux États-Unis, il
a été montré que plus de 13 % des sujets étudiés dans
Tirés à part : S. Zimner-Rapuch
l’étude NHANES (National Health And Nutrition Exami-
nation Survey) sur la période 1999-2004 présentaient une
insuffisance rénale de stade1à4selon la classification
KDOQI-KDIGO [1-3].
De plus, d’importantes fréquences d’anomalies rénales
ou d’insuffisance rénale ont été observées dans diffé-
rentes pathologies chroniques. Ainsi, la prévalence de
l’insuffisance rénale et/ou de la protéinurie, chez les
patients infectés par le VIH, est de l’ordre de 20 % et
est multifactorielle [4, 5].
Par ailleurs, la majorité des patients atteints de
tumeurs solides présentent une insuffisance rénale.
En effet, l’étude IRMA-1 a montré que la fréquence
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S. Zimner-Rapuch, V. Launay-Vacher
d’un débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à
90 mL/min/1,73 m2était de 53 % alors que seulement 7 %
des patients avaient une créatininémie élevée [6]. L’étude
belge BIRMA a également permis d’observer une impor-
tante prévalence d’un DFG <90 de l’ordre de 64 % [7].
De plus, dans l’étude IRMA-2, le risque de décès des
patients présentant une insuffisance rénale (DFG <60)
était augmenté de 27 % par rapport aux patients ne pré-
sentant pas d’insuffisance rénale [8]. Deux hypothèses
sont avancées, l’une clinique et l’autre pharmacologique.
L’hypothèse clinique consiste en une morbi-mortalité car-
diovasculaire augmentée chez les patients insuffisants
rénaux, comme cela a déjà été démontré dans l’étude
de Go [9]. L’hypothèse pharmacologique est celle d’un
mauvais maniement des médicaments chez ces patients
présentant une insuffisance rénale. En effet, la pharmaco-
cinétique des médicaments est modifiée chez les patients
insuffisants rénaux et ces modifications peuvent nécessi-
ter d’adapter la posologie des médicaments. En effet, les
conséquences délétères de mauvaises adaptations posolo-
giques sur la survie de patients infectés par le VIH avaient
déjà été mises en évidence [10].
Évaluation de la fonction rénale et
classification de la maladie rénale
Il est désormais admis que la formule aMDRD (abbrevia-
ted Modification of Diet in Renal Disease formula) [11] est
la formule de choix pour évaluer de fac¸on appropriée la
fonction rénale. Pour des raisons pratiques et en l’absence
d’alternative, la formule de Cockcroft-Gault [12] peut tou-
tefois encore être utilisée, dès lors que le patient concerné
n’est pas «âgé »(âge inférieur à 65 ans) [13] et présente un
indice de masse corporelle normal (compris entre 18,5 et
25 kg/m2).
Toutefois, d’un point de vue pharmacologique et phar-
macocinétique, en particulier pour réaliser une adaptation
posologique au niveau de la fonction rénale, il est néces-
saire d’utiliser la valeur de la fonction rénale «réelle »
du patient concerné, en mL/min. Ainsi, si le calcul de
la fonction rénale est réalisé à l’aide de la formule de
Cockcroft-Gault, le résultat peut être utilisé tel quel, en
mL/min. En revanche, si, comme cela est recommandé
aujourd’hui, la formule aMDRD est utilisée, le résultat
exprimé en mL/min/1,73 m2doit être converti en mL/min
en utilisant la surface corporelle (SC) réelle du patient.
La conversion s’effectue à l’aide d’une simple règle de
trois :
Fonction rénale du patient (mL/min) =
[aMDRD x SC du patient]/ 1,73
Modifications pharmacocinétiques
La pharmacocinétique des médicaments est modifiée chez
les patients insuffisants rénaux. En effet, d’une part,
l’insuffisance rénale entraîne une réduction de l’excrétion
urinaire des médicaments et/ou de leurs métabolites et,
d’autre part, celle-ci est également à l’origine de modifica-
tions de l’absorption, de la distribution et du métabolisme
des médicaments [14, 15].
Absorption
Ainsi l’absorption, et en particulier l’absorption orale, des
médicaments peut être modifiée chez le patient insuffisant
rénal. Il existe de nombreuses variations physiopatho-
logiques comme, par exemple, les modifications du pH
gastrique, qui peuvent modifier l’absorption de certains
médicaments administrés par voie orale en modifiant
leur état d’ionisation. De plus, au niveau intestinal, des
modifications de l’intégrité de la paroi intestinale chez
les patients insuffisants rénaux ont été rapportées, du
fait d’une inflammation intestinale asymptomatique obser-
vée chez ces patients. Cet état inflammatoire chronique
entraîne une augmentation de la perméabilité intestinale
et donc, potentiellement, de l’absorption des médica-
ments [16, 17]. Par ailleurs, une diminution de l’activité
et de l’expression des enzymes intestinales et hépatiques
responsables du métabolisme des médicaments a été
rapportée chez les patients insuffisants rénaux [18], indui-
sant ainsi une diminution des effets de premier passage
intestinal et hépatique. L’ensemble de ces modifications
conduit à une augmentation de la fraction de médica-
ment inchangé qui atteint la circulation systémique chez
les patients insuffisants rénaux par rapport aux patients
ayant une fonction rénale normale.
Distribution
Les modifications les plus évidentes de la phase de dis-
tribution sont celles portant sur la fixation aux protéines
plasmatiques. En effet, l’albuminémie des patients insuf-
fisants rénaux est souvent inférieure à celle des sujets
sains. Ainsi, les médicaments acides-faibles seront moins
fixés. La fraction libre de médicament dans le comparti-
ment sanguin se trouve ainsi augmentée et une quantité
plus importante de produit est donc disponible pour
atteindre le site d’action et/ou pour diffuser dans des
compartiments plus profonds de l’organisme. De plus,
certaines substances qui s’accumulent chez les patients
urémiques vont entrer en compétition avec les médica-
ments au niveau des sites de fixation aux protéines [19],
entraînant ainsi également une réduction de la fixation
des médicaments basiques, liés à l’alpha-1 glycoprotéine
acide, en général présente à des concentrations normales
ou légèrement augmentées, même chez les patients dont
la fonction rénale est altérée.
Métabolisation
Il a été longtemps considéré que la pharmacociné-
tique des médicaments dont la clairance métabolique
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était très supérieure à la clairance rénale n’était pas
modifiée chez le patient insuffisant rénal. Toutefois,
chez certains patients insuffisants rénaux, des modifi-
cations majeures du métabolisme peuvent se produire
du fait du ralentissement de certaines réactions enzyma-
tiques hépatiques comme les réductions, les acétylations
et les oxydations [20], notamment via les enzymes
du cytochrome P450, comme cela a été abordé au
sujet des effets de premier passage de la phase
d’absorption.
Excrétion rénale
L’excrétion rénale est soumise à trois mécanismes dis-
tincts : la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire
et la réabsorption tubulaire. Sont éliminés par filtra-
tion glomérulaire les médicaments non-liés aux protéines
et dont la taille est suffisamment faible pour traverser
la membrane glomérulaire. La sécrétion et la réab-
sorption tubulaires sont des mécanismes de transport
actif impliquant des transporteurs différents selon la
nature des médicaments. Il existe essentiellement trois
types de transporteurs tubulaires rénaux : les trans-
porteurs des anions organiques (OAT : Organic Anion
Transporters), les transporteurs des cations organiques
(OCT : Organic Cation Transporters) et les transpor-
teurs qui s’apparentent à la glycoprotéine P [21]. En cas
d’insuffisance rénale, ces trois mécanismes d’excrétion
peuvent être plus ou moins altérés, en fonction de
la nature de l’atteinte rénale. Ainsi, des modifications
de l’expression et de l’activité de ces transporteurs ont
également été rapportées chez des patients insuffisants
rénaux, induisant donc des modifications de l’excrétion
rénale de différentes substances, dont les médicaments
[22, 23].
Conséquences
Les médicaments dont l’excrétion s’effectue par voie uri-
naire sous forme active, inchangée ou de métabolites,
auront les pharmacocinétiques les plus modifiées, avec le
plus souvent des conséquences cliniques significatives en
termes d’efficacité et de tolérance. En ce qui concerne les
médicaments métabolisés par le foie, se pose la question
de l’altération éventuelle de leur métabolisme, difficile à
envisager a priori, mais également celle de l’excrétion
secondaire de leur(s) métabolite(s) et de l’activité pharma-
cologique et/ou de la toxicité éventuelle de ces derniers.
En effet, l’élimination des métabolites peut être ralentie et
de ce fait, conduire à une accumulation de ces produits
de dégradation induisant un prolongement de l’activité
pharmacologique et/ou l’apparition de phénomènes
toxiques.
Adaptation posologique
et insuffisance rénale chronique
Les différentes méthodes
L’adaptation de la posologie des médicaments chez
le patient insuffisant rénal peut être réalisée selon 3
méthodes :
– méthode de la dose : diminuer la dose unitaire et
conserver l’intervalle d’administration ;
– méthode de l’intervalle : augmenter l’intervalle
d’administration en conservant la même dose unitaire ;
– méthode mixte : modifier à la fois l’intervalle
d’administration et la dose unitaire.
La méthode dite «de la dose »doit être appliquée
lorsque l’efficacité du traitement nécessite de maintenir
la concentration plasmatique en médicament au-dessus
d’un certain seuil tout au long du traitement. La méthode
dite «de l’intervalle »doit être utilisée lorsque l’efficacité
du traitement est directement liée au pic plasmatique
(Cmax) en médicament et que la diminution de la
dose unitaire ne permet pas d’atteindre un Cmax suf-
fisamment élevé. Le choix de la troisième méthode
(intervalle + dose) s’impose lorsque la première méthode
(dose) ne permet pas d’atteindre des concentrations
efficaces ou lorsque la seconde (intervalle) ne per-
met pas une couverture thérapeutique suffisante entre
deux prises médicamenteuses. Elle est par ailleurs sou-
vent utile pour des raisons de simplicité d’horaire de
prescription.
Particularités de la dialyse
Les patients dialysés constituent un groupe particu-
lier parmi les patients insuffisants rénaux, car se
pose la problématique supplémentaire du choix du
moment d’administration des médicaments par rapport
aux séances de dialyse.
Pour rappel, il existe plusieurs méthodes d’épuration
extra-rénale pour le patient insuffisant rénal de stade 5 :
l’hémodialyse conventionnelle intermittente et la dialyse
péritonéale. L’hémodialyse conventionnelle intermittente
s’organise classiquement en 3 séances par semaine, de 3
à 4 heures chacune. La dialyse péritonéale est moins uti-
lisée en France et elle peut être intermittente ou continue
ambulatoire.
L’épuration des médicaments par la dialyse dépend
du type de dialyse, de sa durée, de sa fréquence, du type
d’appareillage et des caractéristiques physico-chimiques
et pharmacocinétiques du médicament. Les molécules de
haut poids moléculaire ne sont pas dialysables ; leur taille
empêchant tout passage au travers des pores de la mem-
brane de dialyse.
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Quelle que soit la méthode utilisée, le risque est le
passage du médicament dans le dialysat, et donc une épu-
ration précoce de la dose administrée et donc un risque
d’inefficacité du traitement.
Ainsi, au-delà des trois méthodes d’adaptation évo-
quées plus haut, il sera nécessaire, chez le patient dialysé,
de connaître la proportion de médicament éliminée lors
d’une séance d’épuration extra-rénale, afin de détermi-
ner le moment de prise du médicament. Par exemple,
si un médicament est épuré de fac¸on significative lors
d’une séance d’hémodialyse, ce dernier sera préférentiel-
lement administré après la séance, afin que l’exposition
du patient au médicament soit optimale. À l’inverse, si
un médicament n’est pas épuré lors d’une séance de dia-
lyse, son administration aura lieu indifféremment avant
ou après la séance.
Néanmoins, il existe une autre problématique, celle
de l’accumulation du médicament entre deux séances
de dialyse, et d’une potentielle toxicité liée à une
exposition prolongée par retard d’élimination. Prenons
l’exemple, des aminosides. Ces antibiotiques possèdent
une efficacité liée au pic médicamenteux et une toxi-
cité liée à une exposition prolongée au médicament,
se traduisant par des concentrations résiduelles trop
importantes.
À ce jour, chez le patient dialysé, les recommandations
préconisent d’administrer une dose réduite d’aminosides
après une séance de dialyse, ces derniers étant dialy-
sables, et de mesurer les taux résiduels avant la séance
suivante de dialyse, afin de programmer ou non, en fonc-
tion des taux, une nouvelle administration. Néanmoins,
ce schéma d’administration entraîne un pic médicamen-
teux potentiellement plus faible du fait d’une réduction
posologique, et une exposition prolongée au médicament
du fait : 1) du retard d’élimination lié à l’insuffisance
rénale ; et 2) du fait d’une séance de dialyse n’ayant
lieu que 48 heures plus tard, permettant d’épurer le
médicament.
Ainsi, il a été proposé un schéma d’administration
alternatif selon lequel les patients hémodialysés rece-
vraient une dose usuelle non ajustée2à6heures avant la
séance de dialyse [25]. Cette méthode permettrait l’atteinte
d’un pic efficace, et une élimination du produit par la
dialyse, évitant ainsi une exposition prolongée et une
potentielle toxicité. Néanmoins, cette méthode pose plu-
sieurs problèmes. Un problème pratique : ce schéma
impose aux patients hémodialysés de se rendre dans leurs
centres de dialyse2à6heures avant leur séance. Un pro-
blème environnemental/écologique : de grosses quantités
d’aminosides sont retrouvées dans le dialysat qui doit par
la suite être recyclé, se pose donc le problème de la surve-
nue de résistance aux antibiotiques si de faibles quantités
d’aminosides sont retrouvées dans les eaux. Enfin, à
ce jour aucune étude n’a été publiée, confirmant la
supériorité d’efficacité de ce médicament administré selon
ce schéma par rapport à celle obtenue selon les recom-
mandations actuelles.
Malheureusement, encore trop peu d’études sont
publiées quant aux modalités d’administration des médi-
caments chez les patients dialysés, en particulier en
dialyse péritonéale, pour laquelle la faible quantité
d’information entraîne des difficultés pour correctement
traiter ces patients.
Les sources d’information
Il n’est pas toujours simple de trouver une source
d’information quant à l’utilisation des médicaments chez
le patient insuffisant rénal [26]. En France, le premier
réflexe de tout professionnel de santé est de recourir
au dictionnaire Vidal®. Il constitue la source de réfé-
rence officielle sur le médicament. Toutefois, d’après une
étude, les informations sur le maniement des médica-
ments chez le patient insuffisant rénal sont inadaptées
[24].
Il existe, en revanche, des recommandations de socié-
tés savantes comme la Société Internationale d’Oncologie
Gériatrique (SIOG) qui a publié en 2007 des recomman-
dations d’adaptation posologique pour le sujet âgé atteint
de cancer et d’insuffisance rénale [27], ou les Recomman-
dations pour la Pratique Clinique de Nice-Saint Paul de
Vence qui sont une source d’information reconnue en
Oncologie [28].
Par ailleurs, il existe des articles [24, 29, 30] et des
ouvrages spécifiques à cette thématique, comme le Drug
Prescribing in Renal Failure. Dosing Guidelines for adults
and children publié par l’American College of Physicians,
aux Etats-Unis [31] et comme le GPR®Guide de Prescrip-
tion et Rein publié par l’équipe du Service ICAR de la
Pitié-Salpêtrière en France [26], dont par exemple le GPR
Anticancéreux [32].
De plus, le Service de Conseil ICAR (Information
Conseil Adaptation Rénale), créé en 1999, et ouvert à
sept spécialités médicales, propose une aide à la prescrip-
tion des médicaments chez les patients présentant une
insuffisance rénale, sur la base de données disponibles
dans la littérature internationale. Ce mode de fonctionne-
ment permet d’obtenir des informations mises à jour en
fonction des données les plus récentes de la littérature
internationale.
Enfin, à l’heure des NTIC (Nouvelles Technologies
de l’Information et de la Communication), qui ne sont
plus si nouvelles d’ailleurs, le SiteGPR propose d’accéder
en ligne aux informations publiées dans la collection
des GPR®, qui compte à ce jour 29 volumes publiés,
sur 18 classes thérapeutiques. Initialement réservé aux
néphrologues et pharmaciens uniquement, le SiteGPR
(www.sitegpr.com) est en ligne depuis fin 2010 avec une
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Conclusion
Les modifications du profil pharmacocinétique des médi-
caments chez le patient insuffisant rénal résultent de
modifications multiples du devenir du médicament dans
l’organisme. Ces altérations portent essentiellement sur
l’élimination rénale du médicament inchangé ou de
ses métabolites. Cependant, des modifications peuvent
aussi affecter le métabolisme hépatique lui-même, voire
l’absorption des produits non administrés par voie intra-
veineuse. Ainsi, du fait de la complexité et de la
multiplicité des mécanismes concernés, il est indispen-
sable d’étudier spécifiquement la pharmacocinétique des
médicaments existants ou en cours de développement
chez des volontaires ou des patients insuffisants rénaux
[33]. En l’état actuel des connaissances, il n’existe pas de
règle générale fiable d’adaptation de la posologie. Celle-ci
devra être élaborée pour chaque médicament en fonction
de son profil pharmacocinétique chez le patient insuf-
fisant rénal. Il s’agira enfin de se référer à des sources
d’informations fiables permettant d’obtenir les données
d’adaptation posologique nécessaires pour mieux traiter
les patients insuffisants rénaux.
Conflits d’intérêts : aucun.
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