Livret des participants

Journée Recherche et Santé
RYTHMES BIOLOGIQUES ET CANCERS
Mercredi 13 avril 2011
Fiap Jean Monnet – 75014 Paris
Programme scientifique : M. Francis LEVI (UMRS 776 et Dépt Cancérologie, Hôp. P.
Brousse, Villejuif), M. Franck DELAUNAY (IBDC UMR6543 Nice), M. Jean
CLAIRAMBAULT (UMRS 776 et INRIA, Paris)
Organisation : Inserm – Département des Ressources Humaines
Bureau des formations scientifiques et de soutien à la recherche - N. François - C. Parisy
1
Rythmes circadiens des hormones. Double marquage des cellules au peptide vasoactif intesinal (VIP) par immunocytochimie (en marron) et des terminaisons nerveuses
sérotoninergiques par radioautographie (grains d'argent noirs) dans le noyau suprachiasmatique de l'hypothalamus, structure impliquée dans la régulation des rythmes.
Sommaire
Présentation des séminaires recherche et santé ................................................ 3
Programme.............................................................................................................. 4
Introduction ………………………………………………………………………………..5
Présentation, publications et résumé des interventions des conférenciers

Francis LEVI…………..…………………………………………………………...7

Franck DELAUNAY……………………………………………………………….9

Jean CLAIRAMBAULT……………………………………………………………11

David SPIEGEL…….………………………………………………………………12

Pasquale INNOMINATO ............................................................................... 15

Elisabeth FILIPSKI ....................................................................................... 19

Thérèse TRUONG......................................................................................... 22

Véronique BOUVARD ................................................................................. 24

Xiao MEI LI.................................................................................................... 26

Sandrine DULONG ....................................................................................... 29

Albert GOLDBETER ..................................................................................... 31

Sylvie GIACCHETTI...................................................................................... 34

Steven BROWN ............................................................................................ 38

Jean-Yves PIERGA ...................................................................................... 40
Contacts des participants...................................................................................... 41
Contacts des intervenants..................................................................................... 44
Articles ................................................................................................................... 46
2
Présentation des séminaires recherche et santé
Trois à quatre séminaires de formation à la santé sont organisés chaque année.
Durant une journée, les chercheurs biologistes (Inserm ou travaillant dans une formation de
recherche Inserm, étudiants, doctorants ou post-doctorants) peuvent acquérir une meilleure
connaissance des pathologies et du contexte clinique dans lequel se situe leur recherche.
Les sujets sont choisis en fonction des thèmes stratégiques actuels et des centres
d'intérêt des chercheurs Inserm, sur proposition des équipes de recherche, du Bureau des
formations scientifiques et de soutien à la recherche et validés par la Direction Générale de
l’Inserm.
L’ensemble des séminaires depuis 2002 est filmé et vous pouvez retrouver les conférences
sur le site RH de l’Inserm : www.rh.inserm.fr – « mots clefs » - rubrique séminaire recherche
et santé.
Contacts :
Responsable du Bureau des formations scientifiques et de soutien à la recherche:
Nicolas PESNEL
Tel: 01 44 23 62 77/ fax: 01 44 23 67 32
e-mail : [email protected]
Chargée des séminaires recherche et santé:
Cécile PARISY
Bureau des Formations Scientifiques et de Soutien à la Recherche
101, rue de Tolbiac - 75654 Paris Cedex 13 – France
Tel : 01 44 23 61 30 / fax: 01 44 23 67 32
e-mail : [email protected]
Assistante des programmes séminaires recherche et santé :
Nathalie FRANÇOIS
Tel. : 01 44 23 67 88 / Fax : 01 44 23 67 32
e-mail : [email protected]
3
4
INTRODUCTION
Journée Recherche et Santé « Rythmes Biologiques et Cancers »
Francis Lévi, Franck Delaunay et Jean Clairambault
Pourquoi ?
L’accélération des recherches scientifiques sur les rythmes biologiques conduit à mieux comprendre,
prévenir et traiter les maladies humaines. En effet, les horloges biologiques régulent presque tous les
aspects de la physiologie, d’où leur implication dans les principales causes de mortalité et de
morbidité: cancers, affections cardiovasculaires, métaboliques ou neurodégénératives, et maladies
infectieuses. De nouvelles technologies permettent de mesurer les dynamiques biologiques in vitro et
in vivo, y compris chez les patients. Les méthodes d’analyse mathématique intègrent ces données
dans des modèles capables de décrire des phénomènes biologiques complexes aux échelles
moléculaire, cellulaire, tissulaire et de l’organisme entier, et d’optimiser l’administration thérapeutique.
Les progrès des technologies de l’information et de la communication permettent d’appliquer les
résultats des recherches en chronobiologie à la surveillance et au traitement ambulatoire et
personnalisé des patients, sans contrainte d’hospitalisation.
Objectifs
Cette journée fera le point sur l’état actuel des connaissances sur le rôle des horloges circadiennes
dans le cancer et ses traitements. Les problématiques cliniques et de Santé publique illustreront les
acquis et structureront les discussions multidisciplinaires sur les recherches fondamentales,
théoriques, technologiques ou translationnelles nécessaires pour personnaliser la prévention et le
traitement des cancers, en intégrant les horloges biologiques. Les discussions seront conduites par
un biologiste (F Delaunay), un médecin et mathématicien (J Clairambault) et un clinicien (F Lévi)
Contenu
Le système circadien est constitué d’horloges moléculaires qui font intervenir une quinzaine de gènes.
Chaque cellule de l’organisme est équipée d’une telle horloge qui rythme le métabolisme et la division
sur 24 heures, même dans des conditions constantes d’environnement. Ces horloges biologiques sont
coordonnées par un « pacemaker » hypothalamique, les noyaux suprachiasmatiques, synchronisés
par la lumière, adaptant ainsi l’organisme aux variations journalières de l’environnement. Les
connaissances sur le fonctionnement moléculaire de ce système et son implication dans la physiologie
cellulaire, tissulaire et de l’organisme entier permettent de comprendre son implication dans la
cancérogenèse et l’activité thérapeutique. La Journée abordera :

les relations entre rythmes circadiens, qualité de vie et survie des patients cancéreux, que
traiteront P Innominato (UMRS776) et D Spiegel, fondateur de la psycho-oncologie (Stanford)

le rôle du travail de nuit et de la disruption circadienne dans la survenu de cancers, par T
Truong (CESP), E Filpski (UMRS776) et K Straif, coordinateur de l’expertise de l’Agence
Internationale de la Recherche sur le Cancer (OMS, Lyon)

la chronothérapeutique des cancers, sous leurs aspects cliniques et expérimentaux par F
Lévi, XM Li et S Dulong (UMRS776), et théoriques par A Goldbeter, pionnier de la
modélisation des dynamiques biologiques (ULB, Bruxelles)

le rôle du sexe dans l’optimisation chronothérapeutique, par S Giacchetti (UMRS776 et hop
St Louis, Paris), auteur de la 1ère méta-analyse d’essais chronothérapeutiques
5

les horloges moléculaires des cancers humains et leurs implications pronostiques et
thérapeutiques dans les cancers par S Brown (Zurich), qui étudie les rythmes des patients en
culture cellulaire, et par JY Pierga (Institut Curie, Paris) qui étudie leur expression dans les
cancers du sein pour le groupe coopérateur national REMAGUS.
6
Présentation, publications
et résumé des interventions
des conférenciers
7
Journée organisée sous l’égide de :
Dr. Francis
LEVI
Directeur
Inserm U 776 – « Rythmes biologiques et
cancers »
Hôpital Paul Brousse
14 avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif Cedex
01 45 59 38 55 / 32 20
01 45 59 36 02
[email protected] (secretary)
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Francis LEVI est docteur en médecine, spécialiste en cancérologie, docteur en sciences et directeur
de recherche au CNRS. Il dirige l’UMRS « Rythmes biologiques et cancers » et l’Unité Clinique de
Chronothérapie du Pôle Foie et Cancers de l’hôpital Paul Brousse. Il coordonne également le groupe
de travail sur la Domomédecine au sein de l’Académie des Technologies, dont il est membres
fondateur.
A l’origine du développement de la chronothérapeutique des cancers, il a publié plus de 300 articles
dans des revues scientifiques internationales, et présenté plus de 500 communications à congrès,
principalement dans les domaines des rythmes biologiques, de la pharmacologie et des traitements
des cancers. Il a notamment montré l’activité de l’oxaliplatine et de la chronothérapie dans le cancer
colorectal et contribué au développement des injecteurs programmables pour chronothérapie.
Il a fondé en 1996 le Chronotherapy Group initialement dans l’Organisation Européenne de
Recherche et Traitement des Cancers (EORTC) puis dans l’ARTBC international. Il a fait partie des
comités de direction du Réseau d’Excellence BIOSIM (Biosimulation, a new tool for drug development,
FP6 : 2004-2010) et de l’Action Scientifique Soutenue PROUST (The temporal dimension in functional
genomics, FP6 ; 2007-2009). Il a coordonné le projet ciblé de recherche européen TEMPO (Temporal
genomics for cancer chronotherapeutics, FP6, 2007-2010).
Ces projets ont établi les bases expérimentales, théoriques et cliniques d’une approche de biologie
des systèmes de la personnalisation de la chronothérapeutique des cancers, sur laquelle s’appuient
les projets actuels. Ainsi, en 2011, il coordonne le projet européen C5SYS (Circadian and cell cycle
clocks in cancer, ERASYSBIO+, FP7) et le premier essai clinique européen de chimiothérapie intraartérielle hépatique chronomodulée ou conventionnelle (OPTILIV). Il participe aux projets
technologiques IN-CASA (Integrated Network for Completely Assistant Senior Citizens Autononomy,
FP7-ICT) et au projet
Cancer-sensor (Capteurs à empreintes moléculaires polymériques de
8
nucléosides modifiés pour un suivi, non-invasif, de thérapies de cancers ; ANR-TECSAN). Afin de
personnaliser l’administration chronothérapeutique, il développe un capteur thermique implanté en
partenariat industriel, et d’autres systèmes d’enregistrements thermiques cutanés en coopération avec
le NIBIB/NIH.
PRINCIPALES PUBLICATIONS

Lévi F., Altinok A., Goldbeter A. : Circadian rhythms and cancer chronotherapeutics In :
Cancer Systems Biology, Bioinformatics and Medicine: Research and Clinical Applications,
Frederick Marcus & Alfredo Cesario eds, Springer, 2011, Chap. 15, sous presse.

Levi F., Mosekilde E., Rand D. A. : Advancing systems medicine and therapeutics through
biosimulation. Interface Focus, 2011 (in press)

Lévi F., Okyar A., Dulong S., Innominato P. F., Clairambault J. : Circadian Timing in Cancer
Treatments. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50 : 377-421.

Li X.M., Delaunay F., Dulong S., Claustrat B., Zampera S., Fujii Y., Teboul M., Beau J., Lévi F.
: Cancer inhibition through circadian reprogramming of tumor transcriptome with meal timing.
Cancer Res., 2010, 70 (8) : 3351-3360.

Bernard S., Cajavec-Bernard B., Lévi F., Herzel H. : Tumor growth rate determines the timing
of optimal chronomodulated treatment schedules. PLoS Comput Biol., 2010, 6 (3) : e1000712.

Innominato P.F., Focan C., Gorlia T., Moreau T., Garufi C., Waterhouse J., Giacchetti S.,
Coudert B., Iacobelli S., Genet D., Tampellini M., Chollet P., Lentz M.A., Mormont M.C., Lévi
F., Bjarnason G. for the Chronotherapy Group of the European Organization for Research and
Treatment of Cancer : Circadian rhythm in rest and activity : a biological correlate of quality of
life and a predictor of survival in patients with metastatic colorectal cancer. Cancer Res., 2009,
69 (11) : 4700-4707.

Lévi F., Altinok A., Clairambault J., Goldbeter A. : Implications of circadian clocks for the
rhythmic delivery of cancer therapeutics. Phil. Trans. Royal Soc. (A), 2008, 366 : 3575-3598.

Lévi F., Schibler U. : Circadian rhythms : mechanisms and therapeutic implications. Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol., 2007, 47 : 593-628.

Giacchetti S., Bjarnason G., Garufi C., Genet D., Iacobelli S., Tampellini M., Smaaland R.,
Focan C., Coudert B., Humblet Y., Canon J.L., A. Adenis, Lo Re G., Carvalho C., Schueller J.,
Anciaux N., Lentz M.A., Baron B., Gorlia T., Lévi F. on behalf the Chronotherapy Group of
EORTC : Phase III trial of 4-day chronomodulated vs 2-day conventional delivery of 5fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as first line chemotherapy of metastatic colorectal
cancer by the EORTC chronotherapy group. J. Clin. Oncol., 2006, 24 : 3562-3569.

Lévi F., Zidani R., Misset J.L. for the International Organization for Cancer Chronotherapy :
Randomized multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in
metastatic colorectal cancer. Lancet, 1997, 350 : 681-686.Lancet 1997
9
Journée organisée sous l’égide de :
Pr. Franck
DELAUNAY
Institut de Biologie du Développement et Cancer
Université de Nice Sophia Antipolis CNRS UMR6543
28, Avenue Valrose
06108 Nice cedex 02
04 92 07 68 38
04 92 07 68 34
http://www.unice.fr/ibdc/
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Franck DELAUNAY est professeur de physiologie animale à l’Université de Nice Sophia Antipolis et
chercheur à l’Institut de Biologie du Développement et Cancer (CNRS UMR 6543)
Après une spécialisation dans le domaine de l’endocrinologie moléculaire à l’Université de Rennes, au
Karolinska Institute de Stockholm puis à l’Ecole Normale supérieure de Lyon, il a créé une équipe
spécialisée dans l’étude du système circadien à Nice. Celle-ci s’attache en particulier à comprendre
comment les horloges circadiennes interagissent avec d’autres processus fondamentaux comme le
métabolisme et la division cellulaire en situation normale et pathologique.
PRINCIPALES PUBLICATIONS

Li XM, Delaunay F, Dulong S, Claustrat B, Zampera S, Fujii Y, Teboul M, Beau J, Lévi F.
Cancer inhibition through circadian reprogramming of tumor transcriptome with meal timing.
Cancer Res. 2010 Apr 15;70(8):3351-60.

2: Guillaumond F, Gréchez-Cassiau A, Subramaniam M, Brangolo S, Peteri-Brünback B,
Staels B, Fiévet C, Spelsberg TC, Delaunay F, Teboul M. Kruppel-like factor KLF10 is a link
between the circadian clock and metabolism in liver. Mol Cell Biol. 2010 Jun;30(12):3059-70.

Ahowesso C, Piccolo E, Li XM, Dulong S, Hossard V, La Sorda R, Filipski E, Tinari N,
Delaunay F, Iacobelli S, Lévi F. Relations between strain and gender dependencies of
irinotecan toxicity and UGT1A1, CES2 and TOP1 expressions in mice. Toxicol Lett. 2010 Feb
15;192(3):395-401.

Teboul M, Guillaumond F, Gréchez-Cassiau A, Delaunay F. The nuclear hormone receptor
family round the clock. Mol Endocrinol. 2008 Dec;22(12):2573-82.

5: Gréchez-Cassiau A, Rayet B, Guillaumond F, Teboul M, Delaunay F. The circadian clock
component BMAL1 is a critical regulator of p21WAF1/CIP1 expression and hepatocyte
proliferation. J Biol Chem. 2008 Feb 22;283(8):4535-42.
10

Cai W, Rambaud J, Teboul M, Masse I, Benoit G, Gustafsson JA, Delaunay F, Laudet V,
Pongratz I. Expression levels of estrogen receptor beta are modulated by components of the
molecular clock. Mol Cell Biol. 2008 Jan;28(2):784-93.

Canaple L, Rambaud J, Dkhissi-Benyahya O, Rayet B, Tan NS, Michalik L, Delaunay F, Wahli
W, Laudet V. Reciprocal regulation of brain and muscle Arnt-like protein 1 and peroxisome
proliferator-activated receptor alpha defines a novel positive feedback loop in the rodent liver
circadian clock. Mol Endocrinol. 2006 Aug;20(8):1715-27.

Teboul M, Barrat-Petit MA, Li XM, Claustrat B, Formento JL, Delaunay F, Lévi F, Milano G.
Atypical patterns of circadian clock gene expression in human peripheral blood mononuclear
cells. J Mol Med. 2005 Sep;83(9):693-9.
11
Journée organisée sous l’égide de :
Dr. Jean
CLAIRAMBAULT
Directeur de recherche à l’INRIA
Inserm U957 – EA 3822
Équipe-projet Bang, bâtiment 16
Centre de Recherche INRIA (CRI) de Paris-Rocquencourt
Domaine de Voluceau, BP 105
F78153 Rocquencourt
Tél. : (33) 1 39 63 55 43
Secr.: (33) 1 39 63 54 71
Fax : (33) 1 39 63 58 82
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Jean CLAIRAMBAULT, est directeur de recherche à l’INRIA. Depuis 1989, à l'Institut National de
Recherche en Informatique et en Automatique (INRIA), détaché comme chargé de recherche dans le
projet BANG (INRIA-ENS) depuis septembre 2004 ; depuis 2001 également chercheur dans l'équipe
INSERM U 776 ''Rythmes biologiques et cancers'' (Directeur : Francis Lévi, Hôpital Paul-Brousse,
Villejuif).
PRINCIPALES PUBLICATIONS

Clairambault, J., Gaubert, S., Lepoutre, T. Circadian rhythm and cell population growth.
Mathematical and Computer Modelling, 53 :1558-1567, 2011.

Lévi, F., Okyar, A., Dulong, S., Innominato, P.F., Clairambault, J. Circadian Timing in Cancer
Treatments. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Vol. 50 :377-421, 2010.

Clairambault, J. Modelling physiological and pharmacological control on cell proliferation to
optimise cancer treatments. Mathematical Modelling of Natural Phenomena, 4(3) :12-67,
2009.
Clairambault, J. A Step Toward Optimization of Cancer Therapeutics. Physiologically Based
Modeling of Circadian Control on Cell Proliferation. IEEE-EMB Magazine, 27(1) :20-24, 2008.


Clairambault, J. Modeling oxaliplatin drug delivery to circadian rhythm in drug metabolism and
host tolerance. Advanced Drug Delivery Reviews Vol. 59 :1054-1068, 2007.
12
David
SPIEGEL, M.D
Center on Stress and Health
Department of Psychiatry & Behavioral Sciences
401 Quarry Road
Stanford University School of Medicine
Stanford, CA 94305-5718 USA
Tél : 650 723-6421
Fax : 650 498-6678
[email protected]
http://stresshealthcenter.stanford.edu/
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
David SPIEGEL is the Jack, Lulu & Sam Willson Professor in the School of Medicine, Associate Chair
of Psychiatry & Behavioral Sciences, Director of the Center on Stress and Health, and Medical Director
of the Center for Integrative Medicine at Stanford University School of Medicine, where he has been a
member of the academic faculty since 1975. He is the elected Chair of the Stanford University Faculty
Senate for the academic year 2010-2011. He is Past President of the American College of Psychiatrists,
and is Past President of the Society for Clinical and Experimental Hypnosis. He has published ten
books, 359 scientific journal articles, and 153 book chapters on hypnosis, psychosocial oncology, stress
physiology, trauma, and psychotherapy.
His research has been supported by the National Institute of
Mental Health, the National Cancer Institute, the National Institute on Aging, the John D. and Catherine
T. MacArthur Foundation, the Fetzer Institute, the Dana Foundation for Brain Sciences, and the Nathan
S. Cummings Foundation, among others. He is winner of 22 awards, including the 2004 Judd Marmor
Award from the American Psychiatric Association for biopsychosocial research and the HIlgard Award
from the International Society of Hypnosis. His research on cancer patients was featured in Bill Moyers'
Emmy award-winning PBS series, Healing and the Mind.
RESUMÉ DE LA PRESENTATION
Disruption circadienne, qualité de vie, et survie des patientes atteintes de cancer du sein:
Impact d’une intervention psycho-oncologique.
David Spiegel, M.D. Stanford University School of Medicine. Stanford, CA, USA
While a large portion of the variance in cancer outcome is accounted for by the specific local
pathophysiology of tumor invasion, some variability must also be explained by 'host resistance' factors,
including response to the stress of the illness. Such factors include the endocrine, immune, and
autonomic nervous systems. Activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) is an adaptive
13
response to acute stress, but over time, cumulative stress can lead to to adverse physiological
consequences, including abnormalities of glucose metabolism, hippocampal damage, accumulation of
abdominal fat, and depression. Stressed older animals not only exhibit persistently elevated cortisol
levels, but also much more rapid growth of implanted tumors. Stress-inducing crowding accelerates
the rate of tumor growth and mammary cancer mortality in mice.
There is an important circadian component to stress-induced HPA dysregulation.
Women with
metastatic breast cancer have flatter than normal diurnal cortisol patterns, and the degree of loss of
daily variation in cortisol predicts earlier mortality with breast, gastro-intestinal, and lung cancer. Such
HPA dysregulation is also associated with disruption of sleep and other circadian rhythms. Nighttime
shift work and exposure to light at night increase breast cancer risk. Abnormal cortisol patterns, in
turn, can affect expression of oncogenes such as BRCA1 and retard apoptosis of malignantly
transformed cells. Abnormal levels of cortisol may also stimulate tumor proliferation via differential
gluconeogenesis in normal and tumor tissue and activation of hormone receptors that promote tumor
growth.
Chronic stress also suppresses and dysregulates components of immune function.
The HPA
hyperactivity associated with depression is associated with elevated levels of cytokines that affect the
brain and trigger ‘sickness behavior’ that produces symptoms similar to depression.
Persistent
depression is a predictor of earlier mortality with breast cancer years later, independent of other known
risk factors. HPA dysregulation can also enhance pro-inflammation, and tumor cells co-opt certain
mediators of inflammation such as NFkB, growth-promoting cytokines, and angiogenic factors to
promote tumor progression and metastasis. Also, exposure to elevated levels of norepinephrine
triggers release of vascular endothelial growth factor (VEGF) which facilitates metastatic tumor growth.
Therefore the stress of advancing cancer is associated with endocrine, immune, and autonomic
nervous system dysfunction that has consequences for host resistance to cancer progression.
Indeed, there is growing evidence that interventions providing emotional and social support at the end
of life have a positive impact on survival time and physiological stress-response systems that affect
survival, while at the same time improving quality of life. This has been shown especially in hard-totreat cancers: metastatic breast cancer, non small-cell lung cancer, malignant melanoma, leukemia,
and gastro-intestinal cancer. Thus better stress management and normalization of circadian hormonal
patterns has the potential to improve medical as well as psychological outcome with cancer.
14
PRINCIPALES PUBLICATIONS

Spiegel, D. Mind Matters in Cancer Survival. JAMA 2011; 305 (5) 502-503.

Giese-Davis, J., Collie, K., Rancourt, K., Neri, E., Kraemer, H., Spiegel, D. Decrease in
Depression Symptoms is Associated with Longer Survival in Metastatic Breast Cancer
Patients: A Secondary Analysis. Journal of Clinical Oncology. 2011; 29 (4), 413-420

Innominato, P., Palesh, O., Dhabhar, F.S., Lévi, F., Spiegel, D. Letter to the Editor. Regulation
of circadian rhythms and hypothalamic-pituitaryadrenal axis: an overlooked interaction in
cancer. Lancet Oncology 2010 11 (9), 816-817
Sephton, S.E., Dhabhar, F.S., Keuroghlian, A.S., Giese-Davis, J., McEwen, B.S., Ionan, A.C.,
Spiegel, D. Depression, cortisol, and suppressed cell-mediated immunity in metastatic breast
cancer. Brain, Behavior and Immunity 23 (2009) 1148-1155.


Kesler, S. R., Bennett, F. S., Mahaffey, M. L., Spiegel, D. Regional Brain Activation during
Verbal Declarative Memory in Metastatic Breast Cancer Clin Cancer Res 2009;15(21)

Butler, L. D. Koopman, C., Neri, E., Giese-Davis, J., Palesh, O., Thorne-Occam, K. A.,
Dimiceli, S., Chen, X-H., Fobair, P., Kraemer, H. C. Spiegel, D. Effects of supportiveexpressive group therapy on pain in women with metastatic breast cancer. Health Psychol 28
(5) 579-87.
Palesh, O. G., Seltzer, J., Conrad, A., Giese-Davis, J., Fustian, K., Pope, V., Nag, K., Spiegel
D. Vaal regulation, cortisol and sleep disruption in women with metastatic breast cancer.
Journal of Clinical Sleep Medicine (2008) 4 (5) 441-449.


Spiegel, D. Losing Sleep Over Cancer. J Clin Oncol 2008 26: 2431-2432

Spiegel, D., Butler, L., Giese-Davis, J., Koopman, C., Miller, E., DiMiceli, S., Classen, C.,
Fobair, P., Carlson, R., Kraemer, H. Effects of Supportive-Expressive Group Therapy on
Survival of Patients with Metastatic Breast Cancer. A Randomized Prospective Trial. Cancer
(2007) 110 (5) 1130-1138.

Giese-Davis, J., Wilhelm, F. H., Conrad, A., Abercrombie, H. C., Sephton, S., Yutsis, M., Neri,
E., Taylor, C. B., Kraemer, H. C., Spiegel, D. Stress reactivity in metastatic breast cancer.
Psychosomatic Medicine 2006; 68 (5) 675-683.

Spiegel, D., Giese-Davis, J., Taylor, B. C., Kraemer, H. C. (2006) Stress sensitivity in
metastatic breast cancer: Analysis of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function.
Psychoneuroendocrinology, 31,10, 1231-1244

Giese-Davis, J., DiMiceli, S., Sephton, S., & Spiegel, D. (2006). Emotional expression and
diurnal cortisol slope in women with metastatic breast cancer in supportive-expressive group
therapy Biological Psychology, 73(2), 190-198.

Spiegel D, Bloom JR, Kraemer HC, Gottheil E: Effect of psychosocial treatment on survival of
patients with metastatic breast cancer. The Lancet: 2:888-891, October 14, 1989.

Spiegel, D., Riba, M. Psychological Issues in Cancer in Cancer Principles & Practice of
Oncology 9th edition. Edited by Vinvent T. DeVita, Jr., Theodore S. Lawrence, Steven A.
Rosenberg. In press. Wolters Kluwer/Lippincott Williams Wilkins Philadelphia.
15
Dr. Pasquale
INNOMINATO
Inserm UMRS 776
Hôpital Paul Brousse
14, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
Tél: (0)1 45 59 38 55
Fax: (0)1 45 59 36 02
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Pasquale INNOMINATO a obtenu son Diplôme de Docteur en Médecine à l'Université Catholique
du Sacré-Cœur de Rome, et la spécialité en Oncologie Médicale à l'Université "G. d'Annunzio" de
Chieti, Italie. Il s’y est passionné pour les recherches expérimentales et cliniques en chronothérapie
des cancers. Il termine actuellement sa thèse de troisième cycle en Innovation Thérapeutique à
l'Université Paris Sud XI, tout en poursuivant son activité de médecin cancérologue.
En 2005, il rejoint comme jeune chercheur l'Unité mixte INSERM-Université "Rythmes Biologiques et
Cancers" dirigée par le Dr. Francis Lévi. Il y développe ses recherches sur le rôle du système
circadien dans la qualité de vie et la survie des patients souffrant de cancer. La nature
multidisciplinaire de son projet le conduit à interagir avec de nombreux scientifiques et médecins aux
compétences
complémentaires
–
biostatistiques,
psycho-oncologie,
biologie
moléculaire,
pharmacologie, mathématiques, technologies -, en France et à l’étranger. Il participe aux projets de
recherche européens TEMPO (Temporal Genomics for Tailored Chronotherapeutics, FP6), C5SYS
(Circadian and Cell Cycle Clocks in Cancer, ERASYSBIO+) et In-CASA (Integrated Network for
Completely Assisted Senior citizen’s Autonomy, FP7). Il intervient comme co-investigateur du premier
essai clinique européen qui explore un nouveau concept de traitement des métastases hépatiques de
cancer colorectal par voie intra-artérielle hépatique (OPTILIV07). En parallèle, il exerce comme
Praticien Attaché à temps plein dans l'Unité de Chronothérapie du Département d'Oncologie de
l'Hôpital Paul Brousse, puis comme Chef de Clinique Associé de la Faculté de Médecine Paris Sud XI.
Sa recherche actuelle intègre l’étude des relations physiologiques et moléculaires entre le système
circadien de l'hôte, les processus cancéreux et leurs traitements en cancérologie digestive. L’objectif
est l’optimisation des traitements anticancéreux, fondée conjointement sur la réduction de leurs
toxicités, sur l’amélioration de leur efficacité, et sur la préservation de la qualité de vie des patients,
grâce à une administration selon les rythmes circadiens individuels des patients. A l’aide de
technologies d’enregistrement non invasif des rythmes circadiens, il démontre l’existence d’une
16
disruption circadienne et son association à une moindre qualité de vie et à une moindre survie chez
les patients atteints de cancer colorectal métastatique, indépendamment des autres facteurs
pronostiques. Il relie cette disruption circadienne à un ensemble de symptômes qui associent fatigue,
anorexie et amaigrissement, et montre la nécessité de les éviter pour optimiser l’efficacité de la
chronothérapie.
Le Dr Innominato contribue à l’enseignement dans la formation Doctorale Innovation Thérapeutique et
co-encadre deux doctorantes. Il a publié 22 articles scientifiques dans des revues internationales à
comité de lecture et présenté plus de 20 communications à congrès internationaux.
RESUMÉ DE LA PRESENTATION
Disruption circadienne, qualité de vie et survie des patients atteints de cancer colorectal
La prolifération cellulaire et la détoxification des médicaments sont contrôlées au cours des 24 heures
par le système circadien. La disruption de ce système accélère la progression cancéreuse dans
plusieurs modèles expérimentaux. Le rythme d’activité-repos constitue un biomarqueur du système
circadien, qui est enregistré de façon non invasive et dans les conditions de vie réelle du patient, grâce
à un bracelet d’actimétrie. Celui-ci contient un accéléromètre piézo-électrique qui mesure le nombre
d'accélérations du poignet par minute. La robustesse du rythme circadien d'activité-repos est estimée
par le calcul de l'index de dichotomie (I<O, rapport entre activité diurne et nocturne). Ce paramètre a fait
l’objet de multiples validations préalables.
Nous avons enregistré le rythme d’activité-repos pendant au moins 48 h chez 436 patients atteints de
cancer colorectal métastatique et constitué une base de données clinique et translationnelle, afin
d'étudier le rôle du système circadien dans la progression tumorale, la survie et la qualité de vie chez
les patients cancéreux. Les analyses montrent l’existence d’une disruption circadienne sévère chez
~25% des patients. Chez ceux-ci, la chimiothérapie contrôle moins bien le cancer, et leur survie
médiane est moitié moindre de celle des patients conservant un rythme robuste. Ces différences sont
statistiquement validées, indépendamment du volume tumoral et de l’état général du patient. Ceci
indique que l’estimation du système circadien fournit une information nouvelle sur le pronostic du
cancer.
Les caractéristiques du rythme d’activité-repos ont été corrélées aux auto-évaluations des symptômes
et de la qualité de vie à partir du questionnaire de l’Organisation Européenne de Recherche et
Traitement du Cancer (EORTC-QLQ-C30) rempli par 251 patients. La survenue d’une disruption
circadienne est significativement associée à une altération de la qualité de vie globale, et de ses
dimensions physique et sociale. De plus, le paramètre I<O est inversement corrélé à 3 symptômes fatigue, douleurs et perte d'appétit – que provoquent deux causes de disruption circadienne, le
décalage horaire et le travail posté.
17
Ainsi, la mesure d’un biomarqueur dynamique du système circadien fournit une information quantitative
nouvelle et cliniquement pertinente sur l’évolutivité du cancer, l’efficacité du traitement et la qualité de
vie du patient. Ces premiers résultats cliniques justifient le développement d’agents thérapeutiques
ciblant le système circadien et de technologies adaptées à son évaluation afin de personnaliser le
schéma d’administration chronothérapeutique et d’améliorer ainsi l’efficacité des traitements des
cancers.
PRINCIPALES PUBLICATIONS

Innominato PF, Palesh O, Dhabhar FS, Lévi F, Spiegel D.
Regulation of circadian rhythms and hypothalamic-pituitary-adrenal axis: an overlooked
interaction in cancer.
Lancet Oncol. 2010 Sep;11(9):816-7.

Innominato PF, Lévi FA, Bjarnason GA.
Chronotherapy and the molecular clock: Clinical implications in oncology.
Adv Drug Deliv Rev. 2010 Jul 31;62(9-10):979-1001.

Lévi F, Okyar A, Dulong S, Innominato PF, Clairambault J.
Circadian timing in cancer treatments.
Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010;50:377-421.

Innominato PF, Mormont MC, Rich TA, Waterhouse J, Lévi FA, Bjarnason GA.
Circadian disruption, fatigue, and anorexia clustering in advanced cancer patients: implications
for innovative therapeutic approaches.
Integr Cancer Ther. 2009 Dec;8(4):361-70.

Efficace F, Innominato PF, Bjarnason G, Coens C, Humblet Y, Tumolo S, Genet D,
Tampellini M, Bottomley A, Garufi C, Focan C, Giacchetti S, Lévi F; Chronotherapy Group of
the European Organisation for Research and Treatment of Cancer.
Validation of patient's self-reported social functioning as an independent prognostic factor for
survival in metastatic colorectal cancer patients: results of an international study by the
Chronotherapy Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer.
J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):2020-6.

Innominato PF, Focan C, Gorlia T, Moreau T, Garufi C, Waterhouse J, Giacchetti S, Coudert
B, Iacobelli S, Genet D, Tampellini M, Chollet P, Lentz MA, Mormont MC, Lévi F, Bjarnason
GA; Chronotherapy Group of the European Organization for Research and Treament of
Cancer.
Circadian rhythm in rest and activity: a biological correlate of quality of life and a predictor of
survival in patients with metastatic colorectal cancer.
Cancer Res. 2009 Jun 1;69(11):4700-7.

Lévi F, Filipski E, Iurisci I, Li XM, Innominato P.
Cross-talks between circadian timing system and cell division cycle determine cancer biology
and therapeutics.
Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2007;72:465-75.

Iurisci I, Rich T, Lévi F, Innominato PF, Tinari N, Irtelli L, De Tursi M, Grassadonia A,
Iacobelli S.
Relief of symptoms after gefitinib is associated with improvement of rest/activity rhythm in
advanced lung cancer.
J Clin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):e17-9.
18

Rich T, Innominato PF, Boerner J, Mormont MC, Iacobelli S, Baron B, Jasmin C, Lévi F.
Elevated serum cytokines correlated with altered behavior, serum cortisol rhythm, and
dampened 24-hour rest-activity patterns in patients with metastatic colorectal cancer.
Clin Cancer Res. 2005 Mar 1;11(5):1757-64.

Lévi F, Parganiha A, Innominato P, Karaboué A, Poncet A, Moreau T, Garufi C, Focan C,
Coudert B, Bjarnason GA, for the ARTBC Chronotherapy Group.
Relevance of circadian coordination for the outcome of patients with advanced gastrointestinal (GI) cancer.
J Clin Oncol. 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 15043).

Innominato PF, Giacchetti S, Smaaland R, Focan CN, Garufi C, Bjarnason GA, Iacobelli S,
Tumolo S, Karaboué A, Lévi F, for the ARTBC Chronotherapy Group.
Chemotherapy-induced neutropenia association with survival in metastatic colorectal cancer
(MCC): Schedule dependency.
J Clin Oncol. 29: 2011 (suppl 4; abstr 454).
19
Dr. Elisabeth
FILIPSKI
Inserm UMRS 776
Hôpital Paul Brousse
14, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
Tél: (0)1 45 59 38 55
Fax: (0)1 45 59 36 02
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Elisabeth FILIPSKI est chercheur dans l’UMRS776 « Rythmes biologique et cancers ».
Après avoir soutenu sa thèse de doctorat ès science en biologie à l’Université de Varsovie (Pologne),
elle a poursuivi ses recherches sur la génétique des bactéries et des bactériophages à l’Institut de
Microbiologie de Varsovie, puis au NIH à Bethesda (Etats-Unis).
En 1991, elle a intégré l’équipe de Francis Lévi, qui étudie l’influence des rythmes circadiens sur le
traitement des cancers chez la Souris et chez les patients cancéreux.
Ses recherches ont d’abord concerné le rôle du système circadien dans l’activité de nouvelles
molécules anticancéreuses telles que le docetaxel, l’irinotecan, la vinorelbine et le seliciclib
(roscovitine) dans le cadre de plusieurs coopérations industrielles et contrats européens (FP6,
ERANET). Actuellement elle approfondit les mécanismes moléculaires et physiologiques des
interactions entre système circadien, croissance tumorale et pharmacologie anticancéreuse, afin
d’établir une base expérimentale de la chronothérapeutique personnalisée.
Elle a fourni la première démonstration expérimentale que la progression cancéreuse était contrôlée
par les noyaux suprachiasmatiques, le pacemaker hypothalamique du système circadien. Elle a
ensuite montré que la disruption physiologique et moléculaire induite par le décalage horaire
chronique était responsable de l’accélération de croissance tumorale chez la Souris. Depuis 2006, elle
coordonne l’équipe de recherche expérimentale de l’Unité, et étudie plus particulièrement le rôle de
l’horloge circadienne moléculaire dans la cancérogenèse hépatique et dans l’activité thérapeutique du
seliciclib, un inhibiteur du cycle cellulaire. Ses recherches en cours concernent aussi la régulation
circadienne des transporteurs membranaires impliqués dans la détoxification des médicaments et la
résistance tumorale.
20
PRINCIPALES PUBLICATIONS

Tampellini M, Filipski E, Liu XH, Lemaigre G, Li XM, Vrignaud P, François E, Bissery MC,
Lévi F. Docetaxel chronopharmacology in mice. Cancer Res 1998, 58 : 3896-3904.

Filipski E., King VM, Li X.M., Granda T., Mormont MC., Liu X.H., Claustrat B., Hastings
MH., Lévi F. Host circadian clock as a control point in tumor progression. J. Nat. Cancer
Inst., 2002, 94 : 690-697.

Filipski E, King VM, Etienne MC, Li XM, Claustrat B, Granda TG, Milano G, Hastings MH,
Levi F. Persistent twenty-four hour changes in liver and bone marrow despite
suprachiasmatic nuclei ablation in mice. Am J Physiol (Regul Integr Comp Physiol.) 2004;
287: R844-R851.

Filipski E, Delaunay F, King V M, Wu MW, Claustrat B, Gréchez-Cassiau A, Guettier C,
Hastings M H, Lévi F. Effects of chronic jet lag on tumor progression in mice. Cancer Res.
2004, 64: 7879-7885.

Filipski E, Innominato P, Wu MW, Li XM, Iacobelli S, Xian LJ, Lévi F. Effects of light and
food schedules on liver and tumor molecular clocks. J Nat Cancer Inst.2005, 97 : 507-517.

Granda TG, Liu XH, Cermakian N, Smaaland R, Filipski E, Sassone-Corsi P, Lévi F.
Circadian regulation of cell cycle and apoptosis proteins in mouse bone marrow and
tumour. FASEB J, 2005: 19(2):304-306.

Iurisci I, Filipski E, Reinhardt J, Bach S, Gianella-Borradori A, Iacobelli S, Meijer L and
Lévi F. Improved tumor control through circadian clock induction by Seliciclib, a cyclindependent kinase inhibitor. Cancer Res 2006, 66 :10720-28.

Lévi F, Filipski E, Iurisci I, Li XM, Innominato P. Cross-talks between Circadian Timing
System and Cell Division Cycle Determine Cancer Biology and Therapeutics. Cold Spring
Harb Symp Quant Biol. 2007, 72:465-475.

Filipski E., Lévi F.: Circadian disruption in experimental cancer processes. Integr Cancer
Ther, 2009, 8: 298-302.

Filipski E., Subramanian P., Carrière J., Guettier C., Barbason H., Lévi F Circadian
disruption accelerates liver carcinogenesis. Mutat Res, 2009, 680:95-105.
RESUMÉ DE LA PRESENTATION
Modèles d’étude du rôle du système circadien dans le cancer
Elisabeth Filipski, UMRS776
Les études cliniques et épidémiologiques montrent
que la cancérogenèse et la progression
cancéreuse pourraient être favorisées par les altérations de la physiologie circadienne provoquées par
les changements itératifs de synchronisation ou observées chez certains patients cancéreux.
21
Plusieurs modèles expérimentaux permettent d’étudier le rôle de la disruption ou du renforcement du
système circadien dans la cancérogenèse et la prolifération tumorale.
En effet, la coordination
circadienne peut être sévèrement perturbée par la destruction des noyaux suprachiasmatiques (NSC),
le pacemaker circadien de l’hypothalamus, par un décalage horaire chronique ou par la mutation d’un
gène horloge. Nous avons montré que la destruction des NSC et le décalage horaire chronique
abolissent les rythmes d’activité-repos, de la corticostéronémie, et des lymphocytes circulant,
et
doublent ou triplent la croissance de cancers expérimentaux chez la Souris. Il en va de même chez les
souris porteuses de la mutation constitutive ClockΔ19, qui présentent une disruption de la physiologie
circadienne.
A l’échelle moléculaire, le décalage horaire chronique abolit les rythmes d’expression des principaux
gènes de l’horloge hépatique et favorise la prolifération cellulaire et l’instabilité génomique, en
diminuant notamment l’expression de p53 et en augmentant celle de c-Myc. La carcinogenèse radioou chimio-induite est facilitée par la disruption expérimentale du système circadien consécutive à un
décalage horaire chronique, à une exposition prolongée en lumière constante, ou à la mutation du
gène de l’horloge Per2. Par exemple, le nombre et la taille des cancers hépatiques induits par la
diethylnitrosamine (DEN) doublent chez les animaux exposés à un décalage horaire chronique,
démontrant ainsi que celui-ci agit comme un promoteur de la cancérogenèse.
La coordination circadienne peut être induite ou renforcée par une programmation temporelle de
l’alimentation ou par l’administration d’agents dits « chronobiotiques », tels que la mélatonine ou ses
agonistes, certains inhibiteurs de caséine kinase I (enzyme qui régule la période de l’horloge
moléculaire), mais aussi les glucocorticoïdes, le lithium ou les folates. Ainsi, la limitation de l’accès à la
nourriture durant la phase de lumière double ou triple l’amplitude du rythme thermique et de plusieurs
rythmes transcriptionnels hépatiques et tumoraux. Ce renforcement de la synchronisation circadienne
ralentit de moitié la croissance tumorale et contrebalance l’effet délétère du décalage horaire
chronique sur la progression cancéreuse expérimentale.
Les modèles expérimentaux discutés ont été développés pour valider et comprendre les résultats des
études cliniques et épidémiologiques. Ils montrent que le système circadien contrôle plusieurs étapes
de la cancérogenèse et de la progression tumorale. Les développements récents en imagerie
dynamique moléculaire permettront d’approfondir les mécanismes circadiens en cause et d’identifier
de nouvelles cibles rythmiques pour améliorer la prévention et le traitement des cancers.
22
Dr. Thérèse
TRUONG
Inserm U1018 - CESP
Hôpital Paul Brousse
16, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
Tel : 01 45 59 60 45
Tel (sec) : 01 45 59 51 21
Fax : 01 45 59 50 80
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Thérèse TRUONG est chercheuse à l’unité U1018-CESP (Centre de recherche en Epidémiologie et
Santé des Populations) de l’INSERM, dans l’équipe d’Epidémiologie environnementale des cancers à
Villejuif.
Diplômée de l’ISUP (Institut de Statistique de l’Université de Paris), elle a ensuite effectué une thèse
en épidémiologie sur les facteurs de risque liés au mode de vie dans les cancers de la thyroïde à
l’Université Paris 11. Par la suite, elle a travaillé pendant 2 ans au CIRC (Centre International de
Recherche sur le Cancer) à Lyon où elle s’est intéressée aux facteurs de susceptibilité génétiques des
cancers du poumon et des voies aérodigestives supérieures. Depuis début 2010, elle a rejoint le
groupe d’étude sur les cancers hormono-dépendants au sein de l’équipe d’épidémiologie
environnementale des cancers du CESP, où elle développe des projets sur le rôle des perturbateurs
endocriniens, des facteurs génétiques et de leur interaction dans le risque de cancers du sein et de la
thyroïde. Ce groupe dirigé par Pascal Guénel s’intéresse de manière plus globale aux facteurs de
risque des cancers du sein, de la thyroïde, de la prostate et du testicule.
PRINCIPALES PUBLICATIONS
 McKay JD, Truong T, Gaborieau V, Chabrier A, Chuang SC, Byrnes G, et al. A Genome-Wide
Association Study of Upper Aerodigestive Tract Cancers Conducted within the INHANCE
Consortium. Plos Genetics 2011 7(3): e1001333.
 Truong T, Rougier Y, Dubourdieu D, Guénel P. Role of dietary factors in thyroid cancer risk: a
countrywide case-control study in New Caledonia. Cancer Causes and Control 2010
Aug;21(8):1183-92.
 Truong T, Hung RJ, Amos CI, Wu X, Bickeböller H, Rosenberger A, et al. Journal of the National
Cancer Institute 2010 Jul 7;102(13):959-71.
23
 Truong T, Sauter W, McKay JD, Hosgood D, Gallagher C, Amos CI, Spitz M, et al. International
Lung Cancer Consortium: Coordinated association study of 10 potential lung cancer susceptibility
variants. Carcinogenesis 2010 Apr;31(4):625-33.
 Guignard R, Truong T, Rougier Y, Dubourdieu D, Guénel P. Alcohol drinking, tobacco smoking and
anthropometric characteristics as risk factors for thyroid cancer: a countrywide case-control study in
New Caledonia. American Journal of Epidemiology 2007 166(10):1140-9.
RESUMÉ DE LA PRESENTATION
TRAVAIL DE NUIT ET CANCER DU SEIN : ETUDE CECILE
Florence Menegaux, Thérèse Truong, Antoinette Anger, Emilie Cordina, Farida Lamkarkarch, Pascal
Guénel - INSERM U1018, Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations (CESP),
équipe épidémiologie environnementale des cancers, Villejuif, France
Objectif : Etudier le rôle du travail de nuit ou en horaires décalés dans la survenue des cancers du
sein à partir des données de l’étude CECILE.
Matériel et méthodes : CECILE est une étude cas-témoins réalisée en population générale dans
deux départements français, l’Ille-et-Vilaine et la Côte d’Or, entre 2005 et 2007. Au total, 1232 cas
incidents de cancers du sein et 1317 témoins de population générale ont été inclus dans l’étude. Les
cas et les témoins ont été interrogés en face-à-face à l’aide d’un questionnaire standardisé détaillant
les facteurs hormonaux et reproductifs, les antécédents médicaux et anthropométriques personnels,
les antécédents familiaux de cancer, les activités de loisirs, la consommation de tabac et d’alcool,
l’historique résidentiel et l’historique professionnel. Pour chacun des emplois occupés, les horaires, la
fréquence et la durée du travail de nuit ont été obtenus. Les Odds ratios (OR) et leurs intervalles de
confiance à 95 % ont été estimés par régression logistique non conditionnelle et ont été
systématiquement ajustés sur l’âge, le département et les facteurs de risque connus de cancer du
sein (parité, âge à la puberté, âge à la première grossesse à terme, traitement hormonal de la
ménopause actuel, antécédents familiaux de cancers du sein, BMI et tabac).
Résultats : La prévalence du travail de nuit (au moins une année de travail de nuit sur toute la vie
professionnelle) était de 13 % chez les cas et 11 % chez les témoins (OR=1.27 [0.99-1.64]). Cette
association était légèrement plus prononcée chez les femmes qui travaillaient toute la nuit entre 23h et
5h (OR=1.35 [1.01-1.80]) que chez celles qui travaillaient une partie de la nuit (OR=1.25 [0.79-1.98]
pour celles qui travaillaient jusqu’à 3h du matin et OR=0.90 [0.36-2.21] pour celles qui travaillaient à
partir de 3h du matin). Le risque de cancer du sein était augmenté chez les femmes qui avaient
travaillé de nuit au moins 4,5 ans (OR=1.40 [1.01-1.92]) ou qui avait travaillé de nuit moins de 3 nuits
par semaine (OR=1.43 [1.01-2.03]).
Conclusion : Nos résultats suggèrent un rôle possible du travail de nuit dans la survenue du cancer
du sein. Ces résultats sont cohérents avec la majorité des études qui ont investigué le rôle du travail
de nuit dans les cancers du sein.
24
Véronique
BOUVARD, PhD
IARC Monograph Programme
International Agency for Research on Cancer (IARC)
World Health Organization (WHO)
150, Cours Albert Thomas, 69372 Lyon Cedex 08, France
Tel: 33-4-72.73.85.07
http://monographs.iarc.
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Véronique Bouvard est chercheur au Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) Lyon,
France depuis 2004, qui dépend de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Elle est impliquée
dans la préparation, l’organisation, la coordination et la publication des Monographies du CIRC.
Les Monographies du CIRC sont une série de publications scientifiques qui, sur la base d’une revue
exhaustive de la littérature scientifique par un groupe d’experts internationaux sur le sujet, identifient
et évaluent les facteurs environnementaux qui peuvent augmenter le risque de cancer chez l’Homme.
Parfois nommées l’ « Encyclopédie des substances cancérogènes de l’OMS », les Monographies du
CIRC ont évalué plus de 900 agents (chimiques, physiques, biologiques, …) et identifié plus de 400
agents cancérogènes probables, possible ou avérés.
Après un Doctorat en Microbiologie en 1987 à l’Université Claude Bernard Lyon I, dans le Laboratoire
du Pr Thivolet, et un stage post-doctoral au « Laboratoire de Culture Cutanée » à l’Hôpital St
Sacrement à Québec, Canada, Dr Bouvard a poursuivi une carrière de chercheur en virologie, biologie
moléculaire et cellulaire dans le domaine de la cancérogenèse. Elle a étudié pendant plus de 12 ans
le papillomavirus humain (e.g. HPV16 and 18) et les mécanismes moléculaires de cancérogenèse
conduisant au cancer de l’utérus, notamment dans un centre international dépendant des Nations
Unies, « International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology » (ICGEB) à Trieste, Italie.
PRINCIPALES PUBLICATIONS

Straif, K., Baan, R., Grosse, Y., Secretan, MB., El Ghissassi, F., Bouvard, V., Altieri, A.,
Benbrahim-Tallaa, L. & Cogliano, V. (2007) Carcinogenicity of shift-work, painting, and firefighting. Lancet Oncol., 8, 1065-1066

IARC (2010). Painting, Firefighting, and Shift-work. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum,
98:1–804.
25
RESUMÉ DE LA PRESENTATION
Travail posté et cancers
L’expertise de l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer,
Actualisation et implications
Bouvard V, Straif K, Baan R, Grosse Y, Secretan B., El Ghissassi F, Benbrahim-Tallaa L, Guha N.,
Galichet L, Cogliano VJ
International Agency for Research on Cancer, WHO, Lyon, France
Les Monographies du Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) sont une série de
revues scientifiques qui identifient les causes de cancer chez l’Homme. Elles ont été publiées de
façon continue depuis 1971 et représente un effort international qui a impliqué plus de 1000
scientifiques de plus de 52 pays.
En Octobre 2007, 24 scientifiques se sont réuni au CIRC, pour évaluer le risque de cancer chez
l’homme suite à l’exposition au travail posté. Au cours de cette réunion « le travail posté induisant un
dérèglement du rythme circadien » a été classé dans le groupe 2A :« Cancérogène probable pour
l’Homme ». L’analyse exhaustive des études épidémiologiques et mécanistiques disponibles sur le
sujet et les conclusions de ce groupe de travail publiées dans le Volume 98 des Monographies seront
présentées.
En Avril 2009, un nouveau groupe de travail international s’est réuni au CIRC, à l’occasion de l’atelier
« Shift-work and cancer ». L’objectif de cette réunion était de préciser les critères importants pour
définir le travail posté et comment quantifier certains éléments de l’histoire professionnelle des
travailleurs exposés afin d’obtenir dans le futur des études épidémiologiques plus fiables sur le sujet.
Les conclusions de cet atelier seront aussi présentées ainsi que les résultats de récentes études.
26
Dr. Xiao Mei
LI
Chercheur UMRS 776 « Rythmes biologiques
et cancers »
Hôpital Paul Brousse
14-16 avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
Tél: (0)1 45 59 35 05
Fax: (0)1 45 59 36 02
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Xiao Mei LI, née à Shanghai (Chine), obtient son Doctorat en Médecine en 1983 à la Faculté de
médecine de l'université Fudan, à Shanghai, puis son Doctorat en Sciences en Pharmacologie
Expérimentale et Clinique en 1997 à l'Université Paris Sud 11. Elle montre la possibilité d’une
modulation pharmacologique de la période et de l’amplitude des rythmes de tolérance aux agents
anticancéreux chez la Souris. Elle poursuit ses recherches dans l’Unité « Rythmes biologiques et
Cancers», où elle étudie plus particulièrement la chronopharmacologie expérimentale de plusieurs
agents anticancéreux et chimiokines in vivo. Elle met en évidence l’intérêt d’un enregistrement
télémétrique continu des rythmes d’activité-repos et de température centrale pour repérer la phase
optimale d’administration des médicaments anticancéreux. Elle montre que ces deux bio-marqueurs
circadiens permettent aussi de caractériser et de quantifier les effets des traitements et du cancer sur
le système circadien. Ses recherches expérimentales actuelles visent à ralentir la progression
cancéreuse et à améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux en renforçant l’organisation
physiologique et moléculaire du système circadien.
PRINCIPALES PUBLICATIONS

C Ahowesso, XM Li, S Zampera, B Peteri-Brunbäck, S Dulong, J Beau,V Hossard, E Filipski,
F Delaunay, B Claustrat, F Lévi. Sex and dosing-time dependencies in irinotecan-induced
circadian disruption. Chronobiol Int., 2011 (in press)

Li X.M., Delaunay F., Dulong S., Claustrat B., Zampera S., Fujii Y., Teboul M., Beau J., Lévi
F. Cancer inhibition through circadian reprogramming of tumor transcriptome with meal timing.
Cancer Res., 2010 70: 3351-3360.

Ahowesso C. Piccolo E, Li X.M., Dulong S., Hossard V., La Sorda R., Filipski E., Tinari N.,
Delaunay F., Iacobelli S., Lévi F. Relations between strain and gender dependencies of
irinotecan toxicity and UGT1A1, CES2 and TOP1 expression in mice. Toxicol. Lett., 2010
192 : 395-401.
27

Li X.M., Lévi F. Circadian physiology is a toxicity target of the anticancer drug gemcitabine in
mice. J Biol. Rhythms, 2007, 22 : 159-166.

Li X.M., Kanekal S., Crépin D., Guettier C., Carrière J., Elliott G., Lévi F. : Circadian
pharmacology of L-Alanosine (SDX-102) in mice. Mol. Cancer Ther., 2006, 5 : 337-346.

Li X.M., Tanaka K., Sun J., Filipski E., Kayitalire L., Focan C., Lévi F. : Preclinical relevance
of dosing time for the therapeutic index of gemcitabine-cisplatin. Brit. J. Cancer, 2005, 92 :
1684-1689.

Filipski E., Innominato P. F., Wu M.W., Li X.M., Iacobelli S., Xian L.J., Lévi F. : Effects of light
and food schedules on liver and tumor molecular clocks. J. Natl Cancer Inst., 2005, 97 : 507517.

XM Li, J Beau, P Delagrange, E Mocaër, F Lévi : Circadian rhythm entrainment with
melatonin, melatonin receptor antagonist S22153 or their combination in mice exposed to
constant light. J. Pineal Res., 2004, 37 : 176-184.

Li X.M., Liu X.H., Filipski E., Metzger G., Delagrange P., Jeanniot J.P., Lévi F. : Relationship
of atypical melatonin rhythm with two circadian clock outputs in B6D2F1 mice. Am. J. Physiol.
– Regul. Integ. Comp. Physiol., 2000, 278 : R924-R930.
RESUMÉ DE LA PRESENTATION
Chronothérapeutique expérimentale des anticancéreux :
Xia-Mei LI
UMRS 776 “Rythmes biologiques et cancers”
Le système circadien contrôle à la fois les processus cancéreux et l’activité des médicaments
cytostatiques ou biologiques. Le pacemaker hypothalamique, les horloges moléculaires situées dans
le noyau de chaque cellule de l’organisme, et les rythmes physiologiques qui les coordonnent,
constituent ainsi des cibles thérapeutiques potentielles en cancérologie.
Le principe de chronotolérance a été démontré pour 40 molécules anticancéreuses dans le modèle
animal. La mutation de certains gènes de l’horloge ou de gènes contrôlés par l’horloge peut modifier
la toxicité de la chimiothérapie, en interférant avec le métabolisme des médicaments ou la prolifération
cellulaire, l’apoptose et/ou la réparation de l’ADN.
Par ailleurs, l’heure de meilleure tolérance
correspond à l’heure de meilleure efficacité pour 90% des médicaments testés. Ici, l’irinotécan
(CPT11) est pris à titre d’exemple, en raison des travaux récents menés dans le cadre du projet
européen TEMPO.
Le CPT-11, inhibiteur spécifique de la topoisomérase I, est indiqué dans le traitement des cancers
gastro-intestinaux. Le CPT11 et son principal métabolite bio-activé, le SN38, sont toxiques pour les
28
cellules néoplasiques, mais aussi pour les cellules saines en prolifération dans la moelle osseuse et la
muqueuse intestinale. Les toxicités globale, hématologique et intestinale du CPT11 varient du simple
au double ou davantage selon l’heure administration d’une même dose thérapeutique. Cependant le
profil de chronotolérance varie en fonction du sexe et du fond génétique. L’efficacité antitumorale du
CPT11 est améliorée en cas d’administration à l’heure de meilleure tolérance. Les mécanismes de la
chronopharmacologie font intervenir les rythmes qui modulent la pharmacocinétique, les enzymes de
la bioactivation et de la détoxification, les transporteurs membranaires et la topoisomérase 1, cible
enzymatique principale. Ces régulations circadiennes sont mises en évidence aux niveaux
transcriptionnels et posttranscriptionnels. De plus le CPT11 provoque une disruption physiologique et
moléculaire du système circadien selon l’heure d’injection.
Les études récentes de chronopharmacologie expérimentale in vivo révèlent que l’administration de
chimiothérapie à une heure inappropriée provoque une disruption circadienne. Celle-ci pourrait non
seulement favoriser la toxicité des traitements anticancéreux, mais encore en réduire l’efficacité.
29
Dr. Sandrine
DULONG
Inserm UMRS 776
Hôpital Paul Brousse
14, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
Tél: (0)1 45 59 38 55
Fax: (0)1 45 59 36 02
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Sandrine DULONG a obtenu un doctorat en sciences des Aliments et Nutrition à l’université
Bordeaux 1 en 2003 sur la différenciation du muscle squelettique. Après un premier stage
postdoctoral à Nice réalisé sur les transporteurs ioniques dans les épithélia des voies aériennes, elle a
rejoint en 2008 l’Unité de Recherche du Dr Francis Lévi. Elle y réalise un projet de biologie des
systèmes, qui constitue une nouvelle approche de la chronothérapeutique des cancers. Elle mène ses
recherches dans le cadre d’un partenariat avec l’INRIA et du projet européen « Circadian and Cell
cycle Clock Systems in Cancer » (C5SYS, ERASYSBIO+). Pour cela, elle a mis en place et développé
des modèles d’étude chronopharmacologique in vitro, s’appuyant sur la modélisation mathématique et
l’expérimentation in vivo. Ses recherches concernent principalement les interactions entre horloges
circadiennes, cycle cellulaire et la pharmacologie des agents anticancéreux dans des modèles
synchronisés de culture de cellules saines ou cancéreuses des voies digestives. Elle est auteur ou coauteur de 14 publications.
PRINCIPALES PUBLICATIONS

Ballesta A, Dulong S, Abbara C, Cohen B, Okyar A, Clairambault J, Levi F. A combined
experimental and mathematical approach for molecular-based optimization of irinotecan
circadian delivery. Plos Comp Biol (en révision).

Ballesta A, Clairambault J, Dulong S, Levi F Theoretical Optimization of Irinotecan-based
Anticancer Strategies in case of Drug-induced Efflux. Appl Math Lett. (sous presse)

Ahowesso C, Li X.M, Zampera S, Peteri-Brunbäck B, Dulong S, Beau J, Hossard V, Filipski
E, Delaunay F, and Lévi F. Sex and dosing time dependencies in irinotecan-induced circadian
disruption. Chronobiol Int. (sous presse)

Li XM, Delaunay F, Dulong S, Claustrat B, Zampera S, Fujii Y, Teboul M, Beau J, Levi F.
Cancer inhibition by circadian reprogramming of tumour transcriptome through meal timing.
Cancer Res. 2010 Apr 15;70(8):3351-60.
30

Ahowesso C, Piccolo E, Li XM, Dulong S, Hossard V, La Sorda R, Filipski E, Tinari N,
Delaunay F, Iacobelli S, Lévi F. Relations between strain and gender dependencies of
irinotecan toxicity and UGT1A1, CES2 and TOP1 expressions in mice. Toxicol Lett. 2010 Feb
15;192(3):395-401.

Lévi F, Okyar A, Dulong S, Innominato PF, Clairambault J. Circadian Timing in Cancer
Treatments. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010 ;50 : 375-419.

Guillaumond F, Lacoche S, Dulong S, Grechez-Cassiau A, Filipski E, Li XM, Lévi F, Berra E,
Delaunay F, Teboul M. Altered Circadian Gene Expression in Hypoxic Cells. Biochem
Biophys Res Commun. 2008 16; 369(4) : 1184-9.

Dulong S, Delaunay F, Lévi F. Contrôle circadien du transcriptome musculaire. Med. Sci.
2008;24(3):29-31.
RESUMÉ DE LA PRESENTATION
Chronopharmacologie expérimentale des anticancéreux
De nombreuses études réalisées chez les rongeurs et chez l’Homme ont permis de mettre en
évidence une régulation circadienne de la pharmacologie des médicaments et en particulier des
agents anticancéreux mais aussi de la prolifération cellulaire. L’étude des rythmes circadiens dans des
modèles de cultures cellulaires synchronisées, ainsi que l’imagerie moléculaire dynamique permettent
l’identification des mécanismes moléculaire de l’horloge et des voies qu’elle contrôle. Ainsi, de
nouveaux systèmes d’étude et modèles de cellules synchronisées in vitro ont été développés pour
étudier à la fois les horloges circadiennes, le cycle de division cellulaire et la pharmacologie des
agents anticancéreux. Ces nouvelles connaissances seront intégrées dans une approche multiéchelles de biologie des systèmes, afin de proposer un schéma d’administration circadienne ajustée
aux rythmes individuels du patient..
31
Dr. Albert
GOLDBETER
,
Faculté des Sciences
Université Libre de Bruxelles
Campus Plaine, C.P. 231
B-1050 Brussels, Belgium
Phone: +32-2- 650 5772
http://www.ulb.ac.be/sciences/utc/
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Albert GOLDBETER est professeur à la Faculté des Sciences de l’Université libre de Bruxelles et
membre de l’Académie royale de Belgique. Ses recherches portent sur la modélisation des rythmes
du vivant, en particulier l’horloge circadienne et le cycle de division cellulaire. Il est l’auteur de près de
200 publications dans ce domaine et du livre « Biochemical Oscillations and Cellular Rhythms » paru
chez Cambridge University Press en 1996. Son livre « La Vie oscillatoire. Au cœur des rythmes du
vivant » a été publié fin 2010 aux éditions Odile Jacob.
PRINCIPALES PUBLICATIONS

Leloup, J.C. & Goldbeter, A.
2003.
Toward a detailed computational model for the mammalian circadian clock.
Proceedings of the National Academy of Sciences USA 100, 7051-7056.

Leloup, J.C. & Goldbeter, A. 2004.
Modeling the mammalian circadian clock : Sensitivity analysis and multiplicity of oscillatory
mechanisms.
J. Theor. Biol. 230, 541-562.

Altinok, A., Lévi, F. & Goldbeter, A. 2007.
A cell cycle automaton model for probing circadian patterns of anticancer drug delivery.
Adv Drug Deliv Rev 59, 1036-53.

Altinok, A., Lévi, F. & Goldbeter, A. 2007.
Optimizing temporal patterns of anticancer drug delivery by simulations of a cell cycle
automaton.
In: "Biosimulation in Drug Development", M. Bertau, E. Mosekilde and H.V. Westerhoff, Eds.,
Wiley-VCH, pp. 275-297.

Leloup, J.-C. & Goldbeter, A. 2008.
Modeling the circadian clock : From molecular mechanism to physiological disorders.
BioEssays 30, 590-600.
32

Altinok, A., Lévi, F. & Goldbeter, A. 2009.
Identifying mechanisms of chronotolerance and chronoefficacy for the anticancer drugs 5fluorouracil and oxaliplatin by computational modeling. European Journal Pharmaceut. Sci. 36,
20-38.

Gérard C & Goldbeter A. 2009.
Temporal self-organization of the cyclin/Cdk network driving the mammalian cell cycle. Proc
Natl Acad Sci USA 106, 21643-21648.

Goldbeter A, Gérard C & Leloup J-C. 2010.
Biologie des systèmes et rythmes cellulaires.
Médecine/Sciences 26, 49-56.

Altinok A, Gonze D, Lévi F, Goldbeter A. 2011.
An automaton model for the cell cycle.
Interface Focus 1, 36-47.

Lévi F., Altinok A, Goldbeter A. 2011.
Circadian rhythms and cancer chronotherapeutics.
In: Cancer Systems Biology, Bioinformatics and Medicine: Research and Clinical
Applications
(Eds. F. Marcus and A. Cesario), Springer, Berlin (in press).
RESUMÉ DE LA PRESENTATION
Conjuguer chronotolérance et chronoefficacité : l’apport de la modélisation
Unité de Chronobiologie théorique
Faculté des Sciences, Université Libre de Bruxelles
Résumé : Dans le but d’optimiser les schémas d’administration circadienne de médicaments
anticancéreux, il est utile de recourir à la modélisation pour identifier les mécanismes qui permettent
de conjuguer chronotolérance et chronoefficacité, situation qu’on recherche en chronothérapie. A
cette fin, un modèle d’automate a été développé pour le cycle cellulaire. Ce modèle, fondé sur les
transitions entre les phases G1, S (réplication de l’ADN), G2 et M (mitose), permet de simuler la
distribution des phases du cycle cellulaire au sein d’une population de cellules en voie de
désynchronisation, de même que l’entraînement du cycle par l’horloge circadienne. A titre d’exemple,
nous examinons l’effet d’un médicament anticancéreux, le 5-fluorouracile (5-FU) qui tue les cellules en
phase S. En incluant dans le modèle l’effet cytotoxique de ce médicament, nous comparons différents
schémas d’administration circadienne qui diffèrent par le temps du pic de 5-FU. La cytotoxicité est
réduite quand le pic de 5-FU survient aux alentours de 4h du matin, en accord avec le schéma
d’administration utilisé cliniquement. Le modèle montre qu’à ce moment la fraction des cellules en
phase S est proche de son minimum, ce qui réduit l’effet toxique sur les tissus sains et accroît donc la
chronotolérance. Pour expliquer comment le même schéma d’administration du 5-FU pourrait s’avérer
cytotoxique pour une population de cellules cancéreuses, ce qui permettrait d’augmenter la
chronoefficacité du médicament, il convient de différencier les populations de cellules normales ou
33
tumorales. De manière significative à cet égard, les deux populations pourraient différer par la
présence ou l’absence d’entraînement du cycle cellulaire par l’horloge circadienne, par la variabilité de
la durée des phases du cycle cellulaire, et par la durée totale du cycle. En montrant qu’un même
schéma d’administration circadienne d’un médicament anticancéreux peut s’avérer le moins toxique
pour des cellules saines tout en étant plus toxique pour des cellules cancéreuses, la modélisation
contribue à identifier les mécanismes qui sous-tendent la chronotolérance et la chronoefficacité, et à
optimiser l’approche chronothérapeutique.
34
Dr. Sylvie
GIACCHETTI
Praticien hospitalier
Centre des maladies du sein, oncologie médicale
Hôpital Saint louis1 avenue Claude Vellefaux
Paris 75020
Inserm UMRS 776
Hôpital Paul Brousse
14, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
Tél: (0)1 45 59 38 55
Fax: (0)1 45 59 36 02
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Interne des hôpitaux de Paris, j’ai réalisé mon clinicat à l'hôpital Saint-Louis, où une partie de mon
activité était dédiée à la recherche clinique notamment aux études de phases I (développement de
nouveaux médicaments). J’ai ensuite été médecin délégué au centre d’investigations cliniques de
l'hôpital Saint-Louis. J’ai acquis une expérience importante dans le domaine de la recherche clinique
en étant responsable de plusieurs essais de phase III de cancérologie.
En novembre 1993, j’ai rejoint l’unité de chronothérapie du Docteur Francis Lévi, au sein du service
d'oncologie médicale de l'hôpital Paul Brousse. Une partie de mon activité était dédiée à la recherche
clinique. J’ai élaboré, été co-investigateur et coordinateur de deux essais de phase III multicentrique
international dont le but était de définir l'apport d'une nouvelle drogue, l'oxaliplatine dans les cancers
colorectaux métastatiques d’une part et d’autre part l’efficacité de la chronothérapie par rapport à un
traitement standard.
Actuellement je coordonne une méta-analyse des essais de phase III de chronothérapie avec fusion
des bases et actualisation de tous les essais de chronothérapie en association avec le service de bio
statistiques de l’hôpital Paul Brousse.
En mai 2002, j’ai rejoint de nouveau le service d’oncologie médicale de l’hôpital St Louis, et
notamment le centre des maladies du sein. J’ai une activité clinique importante au sein du centre des
maladies du sein et je suis responsable de la recherche clinique. Nous étudions en collaboration avec
l’Institut Curie, l’Institut Gustave Roussy et René Huguenin les gènes de l’horloge dans les cancers du
sein non métastatiques.
35
PRINCIPALES PUBLICATIONS
1: Groheux D, Giacchetti S, Espié M, Rubello D, Moretti JL, Hindié E. Early monitoring of response to
neoadjuvant chemotherapy in breast cancer with 18F-FDG PET/CT: defining a clinical aim. Eur J Nucl
Med Mol Imaging. 2011, 38(3):419-25.
2: Groheux D, Giacchetti S, Moretti JL, Porcher R, Espié M, Lehmann-Che J, de Roquancourt A,
Hamy AS, Cuvier C, Vercellino L, Hindié E. Correlation of high 18F-FDG uptake to clinical,
pathological and biological prognostic factors in breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging.
2011;38(3):426-35.
3: Groheux D, Giacchetti S, Rubello D, Al-Nahhas A, Moretti JL, Espié M, Hindié E. The evolving role
of PET/CT in breast cancer. Nucl Med Commun. 2010, 31(4):271-3.
Bidard FC, Mathiot C, Delaloge S, Brain E, Giachetti S, de Cremoux P, Marty M, Pierga JY. Single
circulating tumor cell detection and overall survival in nonmetastatic breast cancer. Ann Oncol.
2010;21(4):729-33.
4: Lehmann-Che J, André F, Desmedt C, Mazouni C, Giacchetti S, Turpin E, Espié M, Plassa LF,
Marty M, Bertheau P, Sotiriou C, Piccart M, Symmans WF, Pusztai L, de Thé H. Cyclophosphamide
dose intensification may circumvent anthracycline resistance of p53 mutant breast cancers.
Oncologist. 2010;15(3):246-52.
5: Wicherts DA, de Haas RJ, Sebagh M, Ciacio O, Lévi F, Paule B, Giacchetti S, Guettier C, Azoulay
D, Castaing D, Adam R. Regenerative nodular hyperplasia of the liver related to chemotherapy: impact
on outcome of liver surgery for colorectal metastases. Ann Surg Oncol. 2011 Mar;18(3):659-69. Epub
2010 Oct 26. PubMed PMID: 20976564;
6: Bouchahda M, Adam R, Giacchetti S, Castaing D, Brezault-Bonnet C, Hauteville D, Innominato PF,
Focan C, Machover D, Lévi F. Rescue chemotherapy using multidrug chronomodulated hepatic
arterial infusion for patients with heavily pretreated metastatic colorectal cancer. Cancer. 2009 Nov
1;115(21):4990-9.
7: Innominato PF, Focan C, Gorlia T, Moreau T, Garufi C, Waterhouse J, Giacchetti S, Coudert B,
Iacobelli S, Genet D, Tampellini M, Chollet P, Lentz MA, Mormont MC, Lévi F, Bjarnason GA;
Chronotherapy Group of the European Organization for Research and Treament of Cancer. Circadian
rhythm in rest and activity: a biological correlate of quality of life and a predictor of survival in patients
with metastatic colorectal cancer. Cancer Res. 2009 Jun 1;69(11):4700-7.
Calderaro J, Espie M, Duclos J, Giachetti S, Wehrer D, Sandid W, Cahen-Doidy L, Albiter M, Janin A,
de Roquancourt A. Breast intracystic papillary carcinoma: an update. Breast J. 2009 NovDec;15(6):639-44. Epub 2009 Sep 7. Erratum in: Breast J. 2009
8: Coudert B, Focan C, Genet D, Giacchetti S, Cvickovic F, Zambelli A, Fillet G, Chollet P, Amoroso
D, Van Der Auwera J, Lentz MA, Marreaud S, Baron B, Gorlia T, Biville F, Lévi F. A randomized
multicenter study of optimal circadian time of vinorelbine combined with chronomodulated 5fluorouracil in pretreated metastatic breast cancer patients: EORTC trial 05971. Chronobiol Int. 2008
Sep;25(5):680-96.
36
9: Efficace F, Innominato PF, Bjarnason G, Coens C, Humblet Y, Tumolo S, Genet D, Tampellini M,
Bottomley A, Garufi C, Focan C, Giacchetti S, Lévi F; Chronotherapy Group of the European
Organisation for Research and Treatment of Cancer. Validation of patient's self-reported social
functioning as an independent prognostic factor for survival in metastatic colorectal cancer patients:
results of an international study by the Chronotherapy Group of the European Organisation for
Research and Treatment of Cancer. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):2020-6.
10: Lévi F, Focan C, Karaboué A, de la Valette V, Focan-Henrard D, Baron B, Kreutz F, Giacchetti S.
Implications of circadian clocks for the rhythmic delivery of cancer therapeutics. Adv Drug Deliv Rev.
2007 Aug 31;59(9-10):1015-35. Epub 2007 Jul 4. Review.
11: Adam R, Aloia T, Krissat J, Bralet MP, Paule B, Giacchetti S, Delvart V, Azoulay D, Bismuth H,
Castaing D. Is liver resection justified for patients with hepatic metastases from breast cancer Ann
Surg. 2006 Dec;244(6):897-907; discussion 907-8;
12: Gholam D, Giacchetti S, Brézault-Bonnet C, Bouchahda M, Hauteville D, Adam R, Ducot B,
Ghémard O, Kustlinger F, Jasmin C, Lévi F. Chronomodulated irinotecan, oxaliplatin, and leucovorinmodulated 5-Fluorouracil as ambulatory salvage therapy in patients with irinotecan- and oxaliplatinresistant metastatic colorectal cancer. Oncologist. 2006 Nov-Dec;11(10):1072-80
13: Giacchetti S, Bjarnason G, Garufi C, Genet D, Iacobelli S, Tampellini M, Smaaland R, Focan C,
Coudert B, Humblet Y, Canon JL, Adenis A, Lo Re G, Carvalho C, Schueller J, Anciaux N, Lentz MA,
Baron B, Gorlia T, Lévi F; European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Chronotherapy Group. Phase III trial comparing 4-day chronomodulated therapy versus 2-day
conventional delivery of fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin as first-line chemotherapy of metastatic
colorectal cancer: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Chronotherapy
Group. J Clin Oncol. 2006 Aug 1;24(22):3562-9.
14: Giacchetti S, Cuvier C, Hocini H, Bourstyn E, de Roquancourt A, Espié M. [Neoadjuvant
treatment of early breast cancer: new drugs contribution]. Bull Cancer. 2004 Dec 1;91 Suppl 4:S232-8.
Review. French.
15: Awada A, Giacchetti S, Gerard B, Eftekhary P, Lucas C, De Valeriola D, Poullain MG, Soudon J,
Dosquet C, Brillanceau MH, Giroux B, Marty M, Bleiberg H, Calvo F, Piccart M. Clinical phase I and
pharmacokinetic study of S 16020, a new olivacine derivative: report on three infusion schedules. Ann
Oncol. 2002 Dec;13(12):1925-34.
16: Giacchetti S. Chronotherapy of colorectal cancer. Chronobiol Int. 2002 Jan;19(1):207-19. PubMed
PMID: 11962676.
17: Lévi F, Giacchetti S, Zidani R, Brezault-Bonnet C, Tigaud JM, Goldwasser F, Misset JL.
Chronotherapy of colorectal cancer metastases. Hepatogastroenterology. 2001 Mar-Apr;48(38):320-2.
Review.
18: Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, Le Bail N, Faggiuolo R, Focan C, Chollet P, Llory JF,
Letourneau Y, Coudert B, Bertheaut-Cvitkovic F, Larregain-Fournier D, Le Rol A, Walter S, Adam R,
Misset JL, Lévi F. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated
fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000
Jan;18(1):136-47..
37
19: Giacchetti S, Itzhaki M, Gruia G, Adam R, Zidani R, Kunstlinger F, Brienza S, Alafaci E,
Bertheault-Cvitkovic F, Jasmin C, Reynes M, Bismuth H, Misset JL, Lévi F. Long-term survival of
patients with unresectable colorectal cancer liver metastases following infusional chemotherapy with
5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and surgery. Ann Oncol. 1999 Jun;10(6):663-9. PubMed PMID:
10442188.
20: Lévi F, Giacchetti S, Adam R, Zidani R, Metzger G, Misset JL. Chronomodulation of
chemotherapy against metastatic colorectal cancer. International Organization for Cancer
Chronotherapy. Eur J Cancer. 1995 Jul-Aug;31A(7-8):1264-70. Review. PubMed PMID: 7577034.
38
Prof. Steven
BROWN
Institute of Pharmacology and Toxicology
University of Zurich
Winterthurerstrasse 190
Zurich 8057 Switzerland
+41 44 635 5999
+41 44 635 5707
www.sbrownlab.com
[email protected]
PRESENTATION DE L’INTERVENANT
Steven BROWN, né aux Etats Unis, a fait ses études à Harvard University, ou il a reçu son doctorat
en étudiant les mécanismes fondamentaux de transcription. Son intérêt à l’horloge circadienne est
arrivé avec ses études postdoctorales, avec Ueli Schibler à l’Université de Genève. Apres une année
comme Humboldt Fellow a Charité Universitatsmedizin a Berlin, il a travaille depuis 2007 en fonction
de Professeur Adjoint a l’Université de Zurich, ou sa groupe s’intéresse aux bases génétiques et
biochimiques de différences circadiennes entre individus dans la population, et entre tissus normaux
et tissus malades.
Although a central clock tissue in the suprachaismatic nucleus of the brain hypothalamus directs
virtually all aspects of circadian behavior and physiology, its mechanism is cell-autonomous and
present in nearly all the cells of the body. Genetically, it controls the phase of human daily behavior,
making some people “larks” and others “owls”.
Physiologically, the synchrony that it imposes is
important for physical and mental health. By using lentiviral reporters and real-time luciferase imaging,
we have studied the molecular workings of both the circadian clock and other signaling pathways
directly in human cells, and compared them to circadian physiology in subjects from whom the cells
were taken. At the same time, we have used these reporters to study signaling pathway activation in
normal and diseased tissues, for example by comparing mouse tumor xenograft to surrounding
stroma. The picture that emerges is a very dynamic one, which suggests that large inter-individual
differences in circadian and noncircadian signaling at a genetic level might provide biomarkers to
improve individual patient outcomes for a variety of therapies.
PRINCIPALES PUBLICATIONS

Pagani, L., Schmitt, K., Meier, F., Izakovic, J., Roemer, K., Viola, A., Cajochen, C., WirzJustice, A., Brown, S., and Eckert, A. 2011. Serum factors change cellular clock properties in
older individuals. Proc Natl Acad Sci U S A in press.
39

Pagani, L., Semenova, E.A., Moriggi, E., Revell, V.L., Hack, L.M., Lockley, S.W., Arendt, J.,
Skene, D.J., Meier, F., Izakovic, J., Wirz-Justice, A., Cajochen, C., Sergeeva, O.J., Cheresiz,
S.V., Danilenko, K.V., Eckert, A., and Brown, S. 2010. The physiological period length of the
human circadian clock in vivo is directly proportional to period in human fibroblasts. PLoS One
5(10): e13376.

Brown, S.A., Kunz, D., Dumas, A., Westermark, P.O., Vanselow, K., Tilmann-Wahnschaffe,
A., Herzel, H., and Kramer, A. 2008. Molecular insights into human daily behavior. Proc Natl
Acad Sci U S A 105(5): 1602-1607.

Brown, S.A., Ripperger, J., Kadener, S., Fleury-Olela, F., Vilbois, F., Rosbash, M., and
Schibler, U. 2005b. PERIOD1-associated proteins modulate the negative limb of the
mammalian circadian oscillator. Science 308(5722): 693-696.

Brown, S.A., Fleury-Olela, F., Nagoshi, E., Hauser, C., Juge, C., Meier, C.A., Chicheportiche,
R., Dayer, J.M., Albrecht, U., and Schibler, U. 2005a. The period length of fibroblast circadian
gene expression varies widely among human individuals. PLoS Biol 3(10): e338.
40
Pr Jean-Yves
PIERGA
Institut Curie
Centre de Lutte contre le Cancer (CLCC) de Paris
26, rue d’Ulm
75005 Paris
Tél : 01 44 32 46 81
Fax : 01 44 32 46 72
[email protected]
41
CONTACTS
42
Contacts des participants
NOM
ABOU-ZEID
PRENOM
Nancy
MAIL
[email protected]
AL KURDI
Rana
[email protected]
AMBLARD
François
[email protected]
BALLESTA
Annabelle
[email protected]
BEAU
Jacques
[email protected]
BELFIHADJ
Keltoum
[email protected]
BERLAND
Elodie
[email protected]
BILLY
Frédérique
[email protected]
BOUTRON-RUAULT
Marie-Christine
[email protected]
BRAMI-CHERRIER
Karen
[email protected]
CANTON
Brigitte
[email protected]
CENGIZALP
Geoffray
[email protected]
CHAPON
PierreAlexandre
[email protected]
CHEVET
Eric
[email protected]
CLAUSTRAT
Bruno
[email protected]
CORNIBERT
Anne-Cécile
[email protected]
CREPIN
Michel
[email protected]
DAVID-BASEI
Christelle
[email protected]
DE SWETSCHIN
Carole
[email protected]
DEJEANS
Nicolas
[email protected]
DISPERSYN
Garance
[email protected]
DURLACH
Vincent
[email protected]
EMAMI
Shahin
[email protected]
FRANCON
Dominique
[email protected]
FRECHAULT
Sophie
[email protected]
43
FREUND
Romain
[email protected]
GOLDENBERGTHILLAYE
Brigitte
[email protected]
GONDRAN
Catherine
HAMMA-KOURBALI
Yamina
[email protected]
HOSSARD
Virginie
[email protected]
JACOUTOT
Valérie
[email protected]
KARABOUE
Abdoulaye
[email protected]
KHODABANDELOU
Ghazaleh
[email protected]
KURBATOVA
Polina
[email protected]
KVASKOFF
Marina
[email protected]
LAGHOUATI
Salim
[email protected]
L'ALLEMAIN
Gilles
[email protected]
LEBWAZE MASSAMBA
Bienvenu
[email protected]
MABILEAU
Guillaume
[email protected]
MACHELON
Véronique
[email protected]
MANCINI
Julien
[email protected]
MARTINUZZI
Emanuela
[email protected]
MERAT
Marie-Catherine [email protected]
MIOT
Charline
[email protected]
MOULOUNGUI
Elodie
[email protected]
MTEYREK
Ali
[email protected]
RACINE
Antoine
[email protected]
ROCHE
Véronique
[email protected]
SIMMONNEAUX
Valérie
[email protected]
TOLEDANO
Michel
[email protected]
YOUSSEF
Hatem
[email protected]
44
Contacts des intervenants
Par ordre alphabétique
NOM
BOUVARD
PRENOM
Véronique
MAIL
ADRESSE
IARC Monograph Programme
Intenational Agency for Research on Cancer
World Health Organization (WHO)
150, cours Albert Thomas
69372 Lyon cedex 08
[email protected]
Institute of Pharmacology and Toxicology
University of Zurich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich - Schweiz
[email protected]
CLAIRAMBAULT Jean
Inserm U957 - EA 3822
Equipe-projet Bang. Bâtiment 16
Centre de recherche INRIA (CRI) de ParisRocquencourt
Domaine de Voluceau, BP 105
78153 Rocquencourt
[email protected]
DELAUNAY
Franck
IBDC UMR6543
Université de Nice-Sophia Antipolis
28, avenue Valrose
06108 Nice cedex 2
[email protected]
DULONG
Sandrine
UMRS 776, Hôpital Paul Brousse
14, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
[email protected]
FILIPSKI
Elisabeth
BROWN
Steven
Inserm UMRS 776, Hôpital Paul Brousse
14, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
[email protected]
Sylvie
Hôpital Saint-Louis
Oncologie Médicale
1, avenue Claude Vellefaux
75475 Paris cedex 10
[email protected]
GOLDBETER
Albert
Université Libre de Bruxelles
Faculté des Sciences
Campus Plaine, CP 231
1050 Brussels - Belgium
[email protected]
INNOMINATO
Pasquale
GIACCHETTI
LEVI
Francis
Inserm UMRS 776, Hôpital Paul Brousse
14, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
Inserm U776 " Rythmes biologiques et
cancers"
Hôpital Paul Brousse
14, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
45
[email protected]
[email protected]
Xiao-Mei
UMRS 776, Hôpital Paul Brousse
14, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
[email protected]
Jean-Yves
Centre de Lutte contre le Cancer (CLCC) de Paris
Institut Curie
26, rue d'Ulm
75005 Paris
[email protected]
SPIEGEL
David
Center on Stress and Health
Department of Psychiatry & Behavioral Sciences
Stanford University School of Medicine
401 Quarry road, Office 2325
Stanford, CA 94305-5718 USA
[email protected]
TRUONG
Thérèse
Inserm U1018, Hôpital Paul Brousse - CESP
16, avenue Paul Vaillant Couturier
94807 Villejuif cedex
[email protected]
LI
PIERGA
46
ARTICLES
47
Cancers : des traitements sur mesure adaptés à notre horloge
biologique
08 Décembre 2009
Personnaliser le plus possible les traitements contre le cancer afin d’améliorer leur efficacité
est l’ambition poursuivie par les chercheurs de l’Unité Inserm "Rythmes biologiques et
cancers" dirigée par Francis Levi. Dans le cadre du projet européen Tempo coordonné par
l’Inserm, les scientifiques ont démontré qu’une prise en compte de l’horloge biologique propre
à chacun dans l’administration des médicaments permet de diminuer leur toxicité. Ces mêmes
chercheurs sont allés plus loin en montrant que le sexe et le profil génétique sont
déterminants pour choisir la meilleure fenêtre d’administration du traitement.
La chimiothérapie reste indispensable pour traiter la plupart des cancers. Toutefois les effets
secondaires associés sont nombreux et peuvent dans certains cas entrainer l’arrêt du traitement du
fait d’une balance bénéfice/risque défavorable.
Pour diminuer ces effets et minimiser le plus possible la toxicité des chimiothérapies, les chercheurs
de l’Inserm et médecins de 8 équipes européennes (France, Italie, Royaume-Uni) impliqués dans un
projet baptisé TEMPO (“Génomique temporelle pour l’individualisation de la chronothérapeutique”) ont
choisi d’explorer une voie nouvelle. Elle repose sur l’impact reconnu de l’horloge interne sur la plupart
des maladies dont le cancer. C’est ce qu’on appelle la chronothérapie.
Deux molécules ont été étudiées dans le cadre du projet TEMPO : l’irinotecan, un médicament indiqué
pour le traitement du cancer colorectal, et le seliclib, une molécule anticancéreuse en développement.
Leurs effets indésirables se manifestent notamment par une diarrhée sévère chez 30% des patients,
une diminution des globules blancs dans presque la moitié des cas et un état de fatigue important.
Cibler le bon moment de la journée
Les chercheurs ont étudié les variations de toxicité de l’irinotécan et du seliclib chez des souris
soumises à un rythme éveil/sommeil très contrôlé. Les résultats obtenus montrent que la nocivité de
ces molécules varie du simple au triple ou bien davantage en fonction de l’heure d’administration.
Ainsi, l’irinotecan doit être administré aux alentours de 5h du matin et le séliclib plutôt en début de nuit.
De plus, les caractéristiques de cette chronotoxicité dépendent du sexe et du profil génétique des
animaux. Les chercheurs de TEMPO ont ainsi identifié trois classes de chronotoxicité, qui pourraient
correspondre à trois groupes de patients caractérisés d’après le sexe et le statut de l’horloge
circadienne.En effet, les données recueillies en parallèle chez les patients déjà traités par une
administration nocturne d’irinotécan confirment des différences de toxicité liées au sexe, et suggèrent
que les gènes impliqués dans le fonctionnement de l’horloge biologique jouent un rôle critique."La
toxicité du principe actif va dépendre à la fois du sexe, du profil génétique du patient mais aussi de
l’instant de la journée où le médicament lui sera administré. La prise en compte de ces différents
éléments est essentielle si nous voulons à terme pouvoir proposer une médecine personnalisée dans
le traitement des cancers." conclut Francis Levi
Un service pionnier de la chronothérapie
Dans l’unité de Chronothérapie dirigée par Francis Levi à l’hôpital Paul Brousse de Villejuif, les
résultats issus du programme TEMPO sont d’ores et déjà mis en application. Les patients suivis pour
des cancers colorectaux sont équipés d’une pompe programmable (chronopompe) qui délivre
automatiquement les médicaments de la chimiothérapie. Cette méthode thérapeutique est aujourd’hui
appliquée dans une quinzaine de services de cancérologie en France, en Belgique, en Italie et au
Portugal. Actuellement, les paramètres de la chronopompe sont préalablement définis par l’équipe
médicale en fonction du profil "chronobiologique" moyen des patients. TEMPO fournit maintenant les
bases pour adapter ces paramètres au profil chronobiologique de chaque patient. Le caractère
transportable et automatisé de cet appareil offre la possibilité aux patients de ne pas séjourner à
l’hôpital et de conserver ainsi une bonne qualité de vie.
Pour améliorer les actes médicaux, d’autres outils sont en phase de développement. C’est le cas d’un
dispositif de mesure de la température corporelle du patient. Les recherches menées montrent que ce
48
rythme interne est un excellent marqueur du fonctionnement de l’horloge biologique. Ce
"thermomètre" est en phase de développement industriel. Il fournira au médecin l’heure interne de
chaque patient, et permettra d’adapter la chronothérapie aux horloges de chaque patient, et à ses
dérèglements éventuels.
Mieux comprendre comment l’horloge circadienne régule la multiplication des cellules saines et
cancéreuses fait l’objet d’un nouveau projet de recherche européen coordonné par Francis Lévi
(C5Sys). Ainsi 7 équipes françaises, anglaises, italiennes et hollandaises vont dès 2010 développer
de nouvelles méthodes pour identifier les nouvelles cibles thérapeutiques au cœur des interactions
entre l’horloge circadienne et le cycle de division cellulaire. Leur objectif est de modéliser et de valider
les schémas de chronothérapie les mieux tolérés et les plus efficaces, pour mieux soigner les cancers.
Retour à la liste des communiqués de la thématique
En savoir plus
A propos de Tempo
TEMPO a fait l’objet du premier investissement de la Commission Européenne dans la
chronothérapeutique des cancers. Il offre un modèle de coopération pluridisciplinaire, dont l’objectif
est l’amélioration des traitements des patients fondée sur la prise en compte de leurs horloges
biologiques. En effet, les chercheurs et médecins des 8 équipes (France, Italie, Royaume-Uni) sont de
formations complémentaires (cancérologues, biologistes, pharmacologues, mathématiciens) et
travaillent en milieu académique ou industriel (3 PME).
Contact chercheur
Francis Levi
Unité Inserm 776 "Rythmes biologiques et cancers"
Tél. : 01.45.59.38.55 / 32.20
49
50