Journée de recherche Inserm1 Rythmes biologiques et Cancers
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Journée de recherche Inserm1 Rythmes biologiques et Cancers Un état des lieux de la recherche clinique translationnelle Le 13 avril dernier s’est tenue à Paris une Journée de Recherche organisée par l’INSERM, à l’initiative du Pr Francis Lévi et du bureau des formations scientifiques et de soutien à la recherche de l'Inserm, consacrée et aux avancées cliniques réalisées grâce à l’apport de la chronobiologie dans l’approche thérapeutique des cancers. « Les cliniciens ont parlé aux chercheurs » dans une démarche translationnelle et ouvert ainsi des pistes d’investigation neuves et porteuses pour la prise en charge des patients atteints d’un cancer. Nous avons souhaité vous faire partager les points forts du séminaire. Contexte scientifique Les horloges biologiques régulent un ensemble de fonctions physiologiques chez l’homme. Aussi sont-elles impliquées dans un grand nombre de pathologies telles les troubles des rythmes circadiens du sommeil, les troubles de l’humeur, les pathologies cardiovasculaires, métaboliques, et les dernières découvertes scientifiques montrent qu’elles sont impliquées dans les pathologies infectieuses, neurodégénératives et les cancers. Concernant l’exploration des cancers, la recherche progresse et des dispositifs viennent faciliter l’exploration des mécanismes de la tumorogenèse. En effet, de nouvelles technologies innovantes permettent la mesure des dynamiques biologiques in vitro et in vivo, y compris chez les sujets humains. Programme scientifique : M. Francis LEVI (UMRS 776 et Dépt Cancérologie, Hôp. P. Brousse, Villejuif), M. Franck DELAUNAY (IBDC UMR6543 Nice), M. Jean CLAIRAMBAULT (UMRS 776 et INRIA, Paris) Organisation : Inserm – Département des Ressources Humaines Bureau des formations scientifiques et de soutien à la recherche - C. ParisyN. François 1 Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011 L’analyse mathématique quant à elle en permet l’intégration dans des modèles capables de décrire des phénomènes biologiques complexes aux échelles, moléculaire, cellulaire, tissulaire, et de l’organisme entier, et ainsi l’optimisation des stratégies thérapeutiques. Les nouvelles technologies de l’information et de la communication permettent quant à elles l’application des recherches en chronobiologie dans la surveillance et le traitement ambulatoire et personnalisé des patients, sans contrainte d’hospitalisation. Programme scientifique Cette journée s’est articulée autour de plusieurs thématiques : - Rythmicité circadienne, qualité de vie et espérance de vie des patients atteints de cancer - Travail de nuit et disruption circadienne dans la survenue des cancers - Chronothérapeutique des cancers : aspects cliniques et fondamentaux et Modélisation - Chronothérapeutique : efficacité en fonction des genres - Horloges moléculaires des cancers chez l’homme et leur implication dans le pronostic et les stratégies thérapeutiques du cancer Un intérêt particulier sera accordé aux thématiques liées aux rythmes circadiens du sommeil et de la veille Un aperçu des interventions 1- Rythmicité circadienne, qualité de vie et espérance de vie des patients atteints de cancer (P Innominato / D Spiegel) 1.1 « Disruption circadienne, qualité de vie, et survie des patientes atteintes de cancer du sein : Impact d’une intervention psycho-oncologique. » David Spiegel, M.D. Stanford University School of Medicine. Stanford, CA, USA Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011 L’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien constitue une réponse à un stress aigu. Un stress cumulé entraînera des conséquences physiologiques adverses, incluant des anomalies dans le métabolisme du glucose, des lésions de l’hippocampe, une obésité abdominale ou une dépression. Chez les modèles animaux les plus âgés, se manifestent non seulement un taux de cortisol élevé mais aussi une croissance plus rapide de la tumorogenèse et une mortalité accrue par cancer du sein. Or il existe une composante circadienne importante dans la dérégulation de l’axe hypothalamohypophyso-surrénalien. Cette dérégulation est associée à des troubles du sommeil et du rythme circadien, elle peut également aggraver les processus inflammatoires et les tumeurs cancéreuses cooptent les médiateurs de l’inflammation telle la protéine NF-κB, les cytokines et les facteurs angiogéniques qui promeuvent la progression des tumeurs et des métastases. De plus, une exposition à des niveaux élevés de noradrénaline libérateurs de croissance endothéliale vasculaire favorise-elle le processus métastatique. Le stress dans un contexte de cancer avancé est ainsi associé à des dysfonctionnements multiples, des systèmes immunitaire, endocrinien, et du système nerveux central. Dans ces conditions de grande vulnérabilité, il est devenu impérieux de prévenir ce stress prédicteur de mortalité en investissant toutes les ressources envisageables susceptibles de favoriser sa régulation à un stade avancé de la maladie. Des résultats probants sont venus conforter les actions d’accompagnement psychologique menées auprès des patientes atteintes d’un cancer du sein notamment visant à maîtriser et normaliser l’efférence hormonale de l’horloge circadienne afin d’augmenter les chances de survie. Bibliographie indicative : -Spiegel, D. Mind Matters in Cancer Survival. JAMA 2011; 305 (5) 502-503. -Giese-Davis, J., Collie, K., Rancourt, K., Neri, E., Kraemer, H., Spiegel, D. Decrease in Depression Symptoms is Associated with Longer Survival in Metastatic Breast Cancer Patients: A Secondary Analysis. Journal of Clinical Oncology. 2011; 29 (4), 413-420 -Innominato, P., Palesh, O., Dhabhar, F.S., Lévi, F., Spiegel, D. Letter to the Editor. Regulation of circadian rhythms and hypothalamic-pituitaryadrenal axis: an overlooked interaction in cancer. Lancet Oncology 2010 11 (9), 816-817 -Sephton, S.E., Dhabhar, F.S., Keuroghlian, A.S., Giese-Davis, J., McEwen, B.S., Ionan, A.C., Spiegel, D. Depression, cortisol, and suppressed cell-mediated immunity in metastatic breast cancer. Brain, Behavior and Immunity 23 (2009) 1148-1155. Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011 -Kesler, S. R., Bennett, F. S., Mahaffey, M. L., Spiegel, D. Regional Brain Activation during Verbal Declarative Memory in Metastatic Breast Cancer Clin Cancer Res 2009;15(21) 1.2 « Disruption circadienne, qualité de vie et survie des patients atteints de cancer colorectal » Dr Pasquale Innominato (Unité mixte INSERM-Université "Rythmes Biologiques et Cancers") Intention : Estimer l’incidence per se d’une disruption circadienne dans la tumorogenèse des cancers et la qualité de vie des patients. Le protocole : Le rythme d’activité-repos, biomarqueur du système circadien, a été observé pendant au moins 48 h chez 436 patients atteints de cancer colorectal métastatique. Une base de données clinique et translationnelle a ainsi permis d'étudier le rôle du système circadien dans la progression tumorale, la survie et la qualité de vie chez les patients cancéreux. Les résultats : Parmi les résultats obtenus, une disruption circadienne sévère a été relevée chez environ 25% des patients. Or il est apparu que chez ces patients le traitement par chimiothérapie se révélait moins efficace et leur espérance de vie médiane moitié moindre eux égard aux patients présentant une synchronisation circadienne normale. Ces données ont été statistiquement validées, faisant de la rythmicité circadienne un facteur de risque per se un indépendant du volume tumoral et de l’état général du patient. Aussi, l’estimation du système circadien fournit-elle une source d’information nouvelle sur le pronostic du cancer, d’après les auteurs. Les données issues de l’enregistrement du rythme d’activité-repos ont été mises en relation avec 251 auto-évaluations issues du questionnaire de l’Organisation Européenne de Recherche et Traitement du Cancer (EORTC-QLQ-C30) sur les symptômes et de la qualité de vie à partir du questionnaire dont l’interprétation a mis en évidence, selon les auteurs, une association significative entre disruption circadienne et altération de la qualité de vie globale. La mesure d’un biomarqueur dynamique du système circadien apparait-elle ainsi, pour l’auteur, comme une mesure cliniquement pertinente dans l’appréhension de l’évolutivité du cancer, l’efficacité des traitements et la qualité de vie du patient. Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011 Bibliographie indicative : Innominato PF, Giacchetti S, Smaaland R, Focan CN, Garufi C, Bjarnason GA, Iacobelli S, Tumolo S, Karaboué A, Lévi F, for the ARTBC Chronotherapy Group. Chemotherapy-induced neutropenia association with survival in metastatic colorectal cancer (MCC): Schedule dependency. J Clin Oncol. 29: 2011 (suppl 4; abstr 454). Innominato PF, Lévi FA, Bjarnason GA. Chronotherapy and the molecular clock: Clinical implications in oncology. Adv Drug Deliv Rev. 2010 Jul 31;62(9-10):979-1001. Lévi F, Okyar A, Dulong S, Innominato PF, Clairambault J. Circadian timing in cancer treatments. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010;50:377-421. Innominato PF, Mormont MC, Rich TA, Waterhouse J, Lévi FA, Bjarnason GA. Circadian disruption, fatigue, and anorexia clustering in advanced cancer patients: implications for innovative therapeutic approaches. Integr Cancer Ther. 2009 Dec;8(4):361-70. 2- Travail de nuit et disruption circadienne dans la survenue des cancers (T Truong / E Filpski / V Bouvard) 2-1 « Modèles d’étude du rôle du système circadien dans le cancer » Dr Elisabeth Filipski, UMRS776 La rythmicité circadienne est autorégulée par des boucles transcriptionnelles et traductionnelles d’une dizaine gènes circadiens (ou “gènes-horloges”). Le recours à l’expérimentation sur des modèles animaux a permis de préciser les effets de la disruption circadienne sur la prolifération des tumeurs. Ainsi la destruction des noyaux suprachiasmatiques et le décalage horaire chronique ont-ils été identifiés comme altérant les rythmes d’activité-repos, les rythmes de la corticostéronémie, et des lymphocytes circulant, doublant voire triplant la croissance de cancers expérimentaux sur des modèles de souris. Mêmes observations réalisées sur des souris porteuses de la mutation constitutive ClockΔ19, qui présentent une disruption de la physiologie circadienne. A l’échelle moléculaire, un décalage horaire chronique abolit les rythmes d’expression des principaux gènes de l’horloge hépatique et favorise ainsi la prolifération cellulaire et l’instabilité génomique, en diminuant notamment l’expression de p53 et en augmentant celle de c-Myc. La carcinogenèse radio-ou chimio-induite se voit stimulée par la disruption expérimentale du système circadien consécutive à un décalage horaire chronique, à une exposition prolongée en lumière constante, ou à la mutation du gène de l’horloge Per2. Parmi les facteurs dits non-photiques, la coordination circadienne peut être induite ou Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011 renforcée par une programmation temporelle de l’alimentation ou par l’administration d’agents dits « chronobiotiques », tels que la mélatonine ou ses agonistes, certains inhibiteurs de caséine kinase I (enzyme qui régule la période de l’horloge moléculaire), mais aussi les glucocorticoïdes, le lithium ou les folates. Ainsi, en limitant l’accès à la nourriture durant la phase de lumière, l’amplitude du rythme thermique et de plusieurs rythmes transcriptionnels hépatiques et tumoraux double voire triple. Il apparait que la synchronisation circadienne ralentit de moitié la croissance tumorale et vient déjouer l’effet délétère du décalage horaire chronique sur la progression cancéreuse en mode expérimental. Bibliographie indicative : -Lurisci I, Filipski E, Reinhardt J, Bach S, Gianella-Borradori A, Iacobelli S, Meijer L and Lévi F. Improved tumor control through circadian clock induction by Seliciclib, a cyclin dependent kinase inhibitor. Cancer Res 2006, 66 :10720-28. -Lévi F, Filipski E, Iurisci I, Li XM, Innominato P. Cross-talks between Circadian Timing System and Cell Division Cycle Determine Cancer Biology and Therapeutics. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2007, 72:465-475. -Filipski E., Lévi F.: Circadian disruption in experimental cancer processes. Integr Cancer Ther, 2009, 8: 298-302. -Filipski E., Subramanian P., Carrière J., Guettier C., Barbason H., Lévi F Circadian disruption accelerates liver carcinogenesis. Mutat Res, 2009, 680:95-105. 2.2 « Travail de nuit et cancer du sein : étude CECILE », Dr Thérèse Truong, INSERM U1018 Florence Menegaux, Thérèse Truong, Antoinette Anger, Emilie Cordina, Farida Lamkarkarch, Pascal Guénel - INSERM U1018, Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations (CESP), équipe épidémiologie environnementale des cancers, Villejuif, France Une analyse des données issues de l’étude CECILE vient conforter l’hypothèse d’un rôle clé du travail de nuit et posté dans la survenue du cancer du sein. L’équipe épidémiologie environnementale des cancers de Villejuif a en effet lancé une étude épidémiologique visant l’évaluation du rôle du travail de nuit ou posté dans la survenue des cancers du sein à partir des données issues de l’étude CECILE, étude de cas témoins réalisée sur un échantillon de la population générale (1232 cas incidents de cancers du sein et 1317 témoins). Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011 A noter : un symposium sera consacré à cette étude lors du Congrès du sommeil 2011 Bibliographie indicative McKay JD, Truong T, Gaborieau V, Chabrier A, Chuang SC, Byrnes G, et al. A Genome-Wide Association Study of Upper Aerodigestive Tract Cancers Conducted within the INHANCE Consortium. Plos Genetics 2011 7(3): e1001333. Truong T, Rougier Y, Dubourdieu D, Guénel P. Role of dietary factors in thyroid cancer risk: a countrywide case-control study in New Caledonia. Cancer Causes and Control 2010 Aug;21(8):1183-92. Truong T, Hung RJ, Amos CI, Wu X, Bickeböller H, Rosenberger A, et al. Journal of the National Cancer Institute 2010 Jul 7;102(13):959-71. Truong T, Sauter W, McKay JD, Hosgood D, Gallagher C, Amos CI, Spitz M, et al. International Lung Cancer Consortium: Coordinated association study of 10 potential lung cancer susceptibility variants. Carcinogenesis 2010 Apr;31(4):625-33. 3- Chronothérapeutique des cancers : aspects cliniques et expérimentaux Francis Lévi et son équipe ont pu montrer que l’horloge circadienne produit des changements quotidiens y compris dans le métabolisme des substances pharmacologiques et contrôle les événements du cycle cellulaire, la réparation des séquences d’ADN, l’apoptose, et l’angiogenèse aussi bien des tissus sains que des cancers. Les connexions complexes entre horloge endogène, le cancer et ses thérapies sont influencés également par d’autres facteurs dont le genre, les différences interindividuelles, le polymorphisme des gènes de l’horloge… 3.1 Chronothérapeutique expérimentale des anticancéreux Xia-Mei LI UMRS 776 “Rythmes biologiques et cancers” Le système circadien contrôle la cancérogenèse et la pharmacocinétique des médicaments cytostatiques ou biologiques. Aussi le pacemaker hypothalamique, les horloges moléculaires situées dans le noyau de chaque cellule de l’organisme, et les rythmes physiologiques qui les coordonnent, constituent-ils ainsi des cibles thérapeutiques potentielles en cancérologie. Le principe de chronotolérance a été évalué comme probant pour 40 molécules anticancéreuses sur des modèles animaux. L’heure de meilleure tolérance correspond à l’heure de meilleure efficacité pour 90% des médicaments testés. Il apparaît que la mutation de certains gènes de l’horloge ou de gènes contrôlés par l’horloge peut altérer la toxicité du traitement par chimiothérapie. Les études récentes de chronopharmacologie Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011 expérimentale in vivo révèlent qu’une chimiothérapie à une heure inappropriée provoque une désynchronisation circadienne. Les mécanismes de la chronopharmacologie font intervenir les rythmes qui modulent la pharmacocinétique, les enzymes de la bio-activation et de la détoxification, les transporteurs membranaires et la topoisomérase 1, cible enzymatique principale. Ces régulations circadiennes sont mises en évidence aux niveaux transcriptionnels et posttranscriptionnels. Bibliographie indicative : Li X.M., Lévi F. Circadian physiology is a toxicity target of the anticancer drug gemcitabine in mice. J Biol. Rhythms, 2007, 22 : 159-166. Li X.M., Kanekal S., Crépin D., Guettier C., Carrière J., Elliott G., Lévi F. : Circadian pharmacology of LAlanosine (SDX-102) in mice. Mol. Cancer Ther., 2006, 5 : 337-346. Li X.M., Tanaka K., Sun J., Filipski E., Kayitalire L., Focan C., Lévi F. : Preclinical relevance of dosing time for the therapeutic index of gemcitabine-cisplatin. Brit. J. Cancer, 2005, 92 : 1684-1689. Filipski E., Innominato P. F., Wu M.W., Li X.M., Iacobelli S., Xian L.J., Lévi F. : Effects of light and food schedules on liver and tumor molecular clocks. J. Natl Cancer Inst., 2005, 97 : 507¬517. XM Li, J Beau, P Delagrange, E Mocaër, F Lévi : Circadian rhythm entrainment with melatonin, melatonin receptor antagonist S22153 or their combination in mice exposed to constant light. J. Pineal Res., 2004, 37 : 176-184. Li X.M., Liu X.H., Filipski E., Metzger G., Delagrange P., Jeanniot J.P., Lévi F. : Relationship of atypical melatonin rhythm with two circadian clock outputs in B6D2F1 mice. Am. J. Physiol. – Regul. Integ. Comp. Physiol., 2000, 278 : R924-R930. 4. 1 Chronothérapeutique : efficacité en fonction des genres Sylvie Giachetti, (UMRS 776), le rôle du sexe dans l’optimisation chronothérapeutique Sylvie Giachetti est venue montrer la pleine incidence du genre dans l’efficacité de la chronomodulation des traitements des cancers colorectaux notamment. En prenant en compte le caractère des tumeurs (primitive / non primitive), le nombre de sites métastatiques, l’envahissement hépatique, le nombre des chimiothérapies adjuvantes, la variable sexe agit comme un facteur prédictif de l’adéquation du traitement. Il apparaît que les hommes semblent témoigner d’une meilleure stabilité du système circadien que les femmes. Le gender effect est net à travers deux études de phase 3. Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011 Bibliographie indicative 1: Groheux D, Giacchetti S, Espié M, Rubello D, Moretti JL, Hindié E. Early monitoring of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer with 18F-FDG PET/CT: defining a clinical aim. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011, 38(3):419-25. 2: Groheux D, Giacchetti S, Moretti JL, Porcher R, Espié M, Lehmann-Che J, de Roquancourt A, Hamy AS, Cuvier C, Vercellino L, Hindié E. Correlation of high 18F-FDG uptake to clinical, pathological and biological prognostic factors in breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(3):426-35. 3: Groheux D, Giacchetti S, Rubello D, Al-Nahhas A, Moretti JL, Espié M, Hindié E. The evolving role of PET/CT in breast cancer. Nucl Med Commun. 2010, 31(4):271-3. Bidard FC, Mathiot C, Delaloge S, Brain E, Giachetti S, de Cremoux P, Marty M, Pierga JY. Single circulating tumor cell detection and overall survival in nonmetastatic breast cancer. Ann Oncol. 2010;21(4):729-33. 4: Lehmann-Che J, André F, Desmedt C, Mazouni C, Giacchetti S, Turpin E, Espié M, Plassa LF, Marty M, Bertheau P, Sotiriou C, Piccart M, Symmans WF, Pusztai L, de Thé H. Cyclophosphamide dose intensification may circumvent anthracycline resistance of p53 mutant breast cancers. Oncologist. 2010;15(3):246-52. 5: Wicherts DA, de Haas RJ, Sebagh M, Ciacio O, Lévi F, Paule B, Giacchetti S, Guettier C, Azoulay D, Castaing D, Adam R. Regenerative nodular hyperplasia of the liver related to chemotherapy: impact on outcome of liver surgery for colorectal metastases. Ann Surg Oncol. 2011 Mar;18(3):659-69. Epub 2010 Oct 26. PubMed PMID: 20976564; 5. - Horloges moléculaires des cancers chez l’homme et leur implication dans le pronostic et les stratégies thérapeutiques du cancer « Chronopharmacologie expérimentale des anticancéreux », Dr. Sandrine Dulong Inserm UMRS 776 et « Conjuguer chronotolérance et chronoefficacité : l’apport de la modélisation », Dr Albert GOLDBETER, Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011 Faculté des Sciences Université Libre de Bruxelles Une régulation circadienne de la pharmacocinétique des agents anticancéreux en particulier, mais aussi de la prolifération cellulaire a pu être observée à travers de nombreuses études chez l’animal et chez l’homme. Des systèmes d’étude et modèles de cellules synchronisées in vitro ont été développés pour étudier les horloges circadiennes, le cycle de division cellulaire et la pharmacologie des agents anticancéreux. Ces nouvelles connaissances, intégrées dans une approche multi-échelles de biologie des systèmes, vont pouvoir proposer un schéma d’administration circadienne ajustée aux rythmes individuels du patient. Modéliser, dans l’approche chronothérapeutique, c’est pouvoir identifier les mécanismes permettant d’allier chrono-tolérance et chrono-efficacité. Pour reproduire le cycle cellulaire, un modèle automate é été conçu, reposant sur les transitions entre les phases G1, S (réplication de l’ADN), G2 et M (mitose). Il permet de simuler la distribution des phases du cycle cellulaire au sein d’une population de cellules en voie de désynchronisation, de même que l’entraînement du cycle par l’horloge circadienne. Ces interventions sur la pharmacocinétique chronomodulée et la modélisation ont permis que soit évoquée la question du rythme des cellules et la possibilité que soit différenciée la tumeur primitive de la tumeur métastatique dans ce contexte de modélisation du rythme cellulaire. Probables développements de la chronopharmacologie expérimentale. Bibliographie indicative : • Ballesta A, Dulong S, Abbara C, Cohen B, Okyar A, Clairambault J, Levi F. A combined experimental and mathematical approach for molecular-based optimization of irinotecan circadian delivery. Plos Comp Biol (en révision). • Ballesta A, Clairambault J, Dulong S, Levi F Theoretical Optimization of Irinotecan-based Anticancer Strategies in case of Drug-induced Efflux. Appl Math Lett. (sous presse) • Ahowesso C, Li X.M, Zampera S, Peteri-Brunbäck B, Dulong S, Beau J, Hossard V, Filipski E, Delaunay F, and Lévi F. Sex and dosing time dependencies in irinotecan-induced circadian disruption. Chronobiol Int. (sous presse) • Li XM, Delaunay F, Dulong S, Claustrat B, Zampera S, Fujii Y, Teboul M, Beau J, Levi F. Cancer inhibition by circadian reprogramming of tumour transcriptome through meal timing. Cancer Res. 2010 Apr 15;70(8):3351-60. • Ahowesso C, Piccolo E, Li XM, Dulong S, Hossard V, La Sorda R, Filipski E, Tinari N, Delaunay F, Iacobelli S, Lévi F. Relations between strain and gender dependencies of irinotecan toxicity and UGT1A1, CES2 and TOP1 expressions in mice. Toxicol Lett. 2010 Feb 15;192(3):395-401. • Leloup, J.-C. & Goldbeter, A. 2008. Modeling the circadian clock : From molecular mechanism to physiological disorders. BioEssays 30, 590-600. Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011 • Altinok, A., Lévi, F. & Goldbeter, A. 2009. Identifying mechanisms of chronotolerance and chronoefficacy for the anticancer drugs 5fluorouracil and oxaliplatin by computational modeling. European Journal Pharmaceut. Sci. 36, 20-38. • Gérard C & Goldbeter A. 2009. Temporal self-organization of the cyclin/Cdk network driving the mammalian cell cycle. Proc Natl Acad Sci USA 106, 21643-21648. • Goldbeter A, Gérard C & Leloup J-C. 2010. Biologie des systèmes et rythmes cellulaires. Médecine/Sciences 26, 49-56. • Altinok A, Gonze D, Lévi F, Goldbeter A. 2011. An automaton model for the cell cycle. Interface Focus 1, 36-47. • Lévi F., Altinok A, Goldbeter A. 2011. Circadian rhythms and cancer chronotherapeutics. Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques » 13-04-2011
