Journée de recherche Inserm1 Rythmes biologiques et Cancers

Rapport Journée de recherche INSERM « Cancers et Rythmes biologiques »
13-04-2011
Journée de recherche Inserm1
Rythmes biologiques et Cancers
Un état des lieux de la recherche clinique translationnelle
Le 13 avril dernier s’est tenue à Paris une Journée de Recherche organisée par l’INSERM, à
l’initiative du Pr Francis Lévi et du bureau des formations scientifiques et de soutien à la recherche de
l'Inserm, consacrée et aux avancées cliniques réalisées grâce à l’apport de la chronobiologie dans
l’approche thérapeutique des cancers. « Les cliniciens ont parlé aux chercheurs » dans une démarche
translationnelle et ouvert ainsi des pistes d’investigation neuves et porteuses pour la prise en charge des
patients atteints d’un cancer. Nous avons souhaité vous faire partager les points forts du séminaire.
Contexte scientifique
Les horloges biologiques régulent un ensemble de fonctions physiologiques chez l’homme. Aussi
sont-elles impliquées dans un grand nombre de pathologies telles les troubles des rythmes circadiens du
sommeil, les troubles de l’humeur, les pathologies cardiovasculaires, métaboliques, et les dernières
découvertes scientifiques montrent qu’elles sont impliquées dans les pathologies infectieuses,
neurodégénératives et les cancers.
Concernant l’exploration des cancers, la recherche progresse et des dispositifs viennent faciliter
l’exploration des mécanismes de la tumorogenèse.
En effet, de nouvelles technologies innovantes permettent la mesure des dynamiques
biologiques in vitro et in vivo, y compris chez les sujets humains.
1 Programme scientifique : M. Francis LEVI (UMRS 776 et Dépt Cancérologie, Hôp. P. Brousse, Villejuif), M. Franck
DELAUNAY (IBDC UMR6543 Nice), M. Jean CLAIRAMBAULT (UMRS 776 et INRIA, Paris) Organisation : Inserm –
Département des Ressources Humaines Bureau des formations scientifiques et de soutien à la recherche - C. Parisy-
N. François

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L’analyse mathématique quant à elle en permet l’intégration dans des modèles capables de décrire
des phénomènes biologiques complexes aux échelles, moléculaire, cellulaire, tissulaire, et de
l’organisme entier, et ainsi l’optimisation des stratégies thérapeutiques.
Les nouvelles technologies de l’information et de la communication permettent quant à elles
l’application des recherches en chronobiologie dans la surveillance et le traitement ambulatoire et
personnalisé des patients, sans contrainte d’hospitalisation.
Programme scientifique
Cette journée s’est articulée autour de plusieurs thématiques :
- Rythmicité circadienne, qualité de vie et espérance de vie des patients atteints de cancer
- Travail de nuit et disruption circadienne dans la survenue des cancers
- Chronothérapeutique des cancers : aspects cliniques et fondamentaux et Modélisation
- Chronothérapeutique : efficacité en fonction des genres
- Horloges moléculaires des cancers chez l’homme et leur implication dans le pronostic et les stratégies
thérapeutiques du cancer
Un intérêt particulier sera accordé aux thématiques liées aux rythmes circadiens du sommeil et de la
veille
Un aperçu des interventions
1- Rythmicité circadienne, qualité de vie et espérance de vie des patients atteints de cancer (P
Innominato / D Spiegel)
1.1 « Disruption circadienne, qualité de vie, et survie des patientes atteintes de cancer du sein : Impact
d’une intervention psycho-oncologique. » David Spiegel, M.D. Stanford University School of Medicine.
Stanford, CA, USA

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L’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien constitue une réponse à un stress
aigu. Un stress cumulé entraînera des conséquences physiologiques adverses, incluant des anomalies
dans le métabolisme du glucose, des lésions de l’hippocampe, une obésité abdominale ou une
dépression.
Chez les modèles animaux les plus âgés, se manifestent non seulement un taux de cortisol élevé
mais aussi une croissance plus rapide de la tumorogenèse et une mortalité accrue par cancer du sein.
Or il existe une composante circadienne importante dans la dérégulation de l’axe hypothalamo-
hypophyso-surrénalien. Cette dérégulation est associée à des troubles du sommeil et du rythme
circadien, elle peut également aggraver les processus inflammatoires et les tumeurs cancéreuses
cooptent les médiateurs de l’inflammation telle la protéine NF-κB, les cytokines et les facteurs
angiogéniques qui promeuvent la progression des tumeurs et des métastases. De plus, une exposition à
des niveaux élevés de noradrénaline libérateurs de croissance endothéliale vasculaire favorise-elle le
processus métastatique. Le stress dans un contexte de cancer avancé est ainsi associé à des
dysfonctionnements multiples, des systèmes immunitaire, endocrinien, et du système nerveux central.
Dans ces conditions de grande vulnérabilité, il est devenu impérieux de prévenir ce stress
prédicteur de mortalité en investissant toutes les ressources envisageables susceptibles de favoriser sa
régulation à un stade avancé de la maladie. Des résultats probants sont venus conforter les actions
d’accompagnement psychologique menées auprès des patientes atteintes d’un cancer du sein
notamment visant à maîtriser et normaliser l’efférence hormonale de l’horloge circadienne afin
d’augmenter les chances de survie.
Bibliographie indicative :
-Spiegel, D. Mind Matters in Cancer Survival. JAMA 2011; 305 (5) 502-503.
-Giese-Davis, J., Collie, K., Rancourt, K., Neri, E., Kraemer, H., Spiegel, D. Decrease in Depression
Symptoms is Associated with Longer Survival in Metastatic Breast Cancer Patients: A Secondary Analysis.
Journal of Clinical Oncology. 2011; 29 (4), 413-420
-Innominato, P., Palesh, O., Dhabhar, F.S., Lévi, F., Spiegel, D. Letter to the Editor. Regulation of circadian
rhythms and hypothalamic-pituitaryadrenal axis: an overlooked interaction in cancer. Lancet Oncology
2010 11 (9), 816-817
-Sephton, S.E., Dhabhar, F.S., Keuroghlian, A.S., Giese-Davis, J., McEwen, B.S., Ionan, A.C., Spiegel, D.
Depression, cortisol, and suppressed cell-mediated immunity in metastatic breast cancer. Brain,
Behavior and Immunity 23 (2009) 1148-1155.

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-Kesler, S. R., Bennett, F. S., Mahaffey, M. L., Spiegel, D. Regional Brain Activation during Verbal
Declarative Memory in Metastatic Breast Cancer Clin Cancer Res 2009;15(21)
1.2 « Disruption circadienne, qualité de vie et survie des patients atteints de cancer colorectal » Dr
Pasquale Innominato (Unité mixte INSERM-Université "Rythmes Biologiques et Cancers")
Intention :
Estimer l’incidence per se d’une disruption circadienne dans la tumorogenèse des cancers et la
qualité de vie des patients.
Le protocole :
Le rythme d’activité-repos, biomarqueur du système circadien, a été observé pendant au
moins 48 h chez 436 patients atteints de cancer colorectal métastatique. Une base de données
clinique et translationnelle a ainsi permis d'étudier le rôle du système circadien dans la progression
tumorale, la survie et la qualité de vie chez les patients cancéreux.
Les résultats :
Parmi les résultats obtenus, une disruption circadienne sévère a été relevée chez environ 25%
des patients. Or il est apparu que chez ces patients le traitement par chimiothérapie se révélait moins
efficace et leur espérance de vie médiane moitié moindre eux égard aux patients présentant une
synchronisation circadienne normale. Ces données ont été statistiquement validées, faisant de la
rythmicité circadienne un facteur de risque per se un indépendant du volume tumoral et de l’état
général du patient. Aussi, l’estimation du système circadien fournit-elle une source d’information
nouvelle sur le pronostic du cancer, d’après les auteurs.
Les données issues de l’enregistrement du rythme d’activité-repos ont été mises en relation
avec 251 auto-évaluations issues du questionnaire de l’Organisation Européenne de Recherche et
Traitement du Cancer (EORTC-QLQ-C30) sur les symptômes et de la qualité de vie à partir du
questionnaire dont l’interprétation a mis en évidence, selon les auteurs, une association significative
entre disruption circadienne et altération de la qualité de vie globale.
La mesure d’un biomarqueur dynamique du système circadien apparait-elle ainsi, pour l’auteur,
comme une mesure cliniquement pertinente dans l’appréhension de l’évolutivité du cancer,
l’efficacité des traitements et la qualité de vie du patient.

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Bibliographie indicative :
Innominato PF, Giacchetti S, Smaaland R, Focan CN, Garufi C, Bjarnason GA, Iacobelli S, Tumolo S,
Karaboué A, Lévi F, for the ARTBC Chronotherapy Group. Chemotherapy-induced neutropenia
association with survival in metastatic colorectal cancer (MCC): Schedule dependency. J Clin Oncol.
29: 2011 (suppl 4; abstr 454).
Innominato PF, Lévi FA, Bjarnason GA. Chronotherapy and the molecular clock: Clinical implications in
oncology. Adv Drug Deliv Rev. 2010 Jul 31;62(9-10):979-1001.
Lévi F, Okyar A, Dulong S, Innominato PF, Clairambault J. Circadian timing in cancer treatments. Annu
Rev Pharmacol Toxicol. 2010;50:377-421.
Innominato PF, Mormont MC, Rich TA, Waterhouse J, Lévi FA, Bjarnason GA. Circadian disruption,
fatigue, and anorexia clustering in advanced cancer patients: implications for innovative therapeutic
approaches. Integr Cancer Ther. 2009 Dec;8(4):361-70.
2- Travail de nuit et disruption circadienne dans la survenue des cancers (T Truong / E Filpski / V
Bouvard)
2-1 « Modèles d’étude du rôle du système circadien dans le cancer » Dr Elisabeth Filipski, UMRS776
La rythmicité circadienne est autorégulée par des boucles transcriptionnelles et traductionnelles d’une
dizaine gènes circadiens (ou “gènes-horloges”). Le recours à l’expérimentation sur des modèles
animaux a permis de préciser les effets de la disruption circadienne sur la prolifération des tumeurs. Ainsi
la destruction des noyaux suprachiasmatiques et le décalage horaire chronique ont-ils été identifiés
comme altérant les rythmes d’activité-repos, les rythmes de la corticostéronémie, et des lymphocytes
circulant, doublant voire triplant la croissance de cancers expérimentaux sur des modèles de souris.
Mêmes observations réalisées sur des souris porteuses de la mutation constitutive ClockΔ19, qui
présentent une disruption de la physiologie circadienne.
A l’échelle moléculaire, un décalage horaire chronique abolit les rythmes d’expression des
principaux gènes de l’horloge hépatique et favorise ainsi la prolifération cellulaire et l’instabilité
génomique, en diminuant notamment l’expression de p53 et en augmentant celle de c-Myc. La
carcinogenèse radio-ou chimio-induite se voit stimulée par la disruption expérimentale du système
circadien consécutive à un décalage horaire chronique, à une exposition prolongée en lumière
constante, ou à la mutation du gène de l’horloge Per2.
Parmi les facteurs dits non-photiques, la coordination circadienne peut être induite ou