Allergie et auto-immunité

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Allergie et auto-immunité
Pascal PONCET
Chargé de Recherche Institut Pasteur
Equipe Allergie & Environnement
Département
Infections & Epidémiologie
Service de Biochimie
Allergie Auto-immunité
Dysrégulation du système immunitaire
Rupture de « tolérance »
Symptômes, maladie
Absence de distinction soi/non-soi
Exacerbation d’une réponse
immunitaire polarisée
- Autoanticorps IgG, IgM, IgA
- Cellules T autoréactives
-IgE
Th2 Th1
Lupus érythémateux disséminé
Thyroïdite d’Hashimoto
Diabète de type I
Pemphigus profond
Syndrome de Goujerot-Sjögren
Myasthénie
Arthrite rhumatoïde
…
MALADIE AUTOANTIGENE
DNA, Sm
Thyroglobuline,
Cell. pancréas
Desmogléine
SSA, SSB
Récept. Ac. Choline
Fc IgG, CCP
…
Allergie alimentaire
Allergie médicamenteuse
Allergie respiratoire
- Pollinose
MALADIE SOURCE
Œuf, lait, arachide, etc…
Antibiotiques, ….
Acariens, animaux,
moisissures, …
Pollen arbres, graminées
ALLERGENES
(environ 3000 dont 797 IUIS)
Th17
Allergie Auto-immunité
Dysrégulation du système immunitaire
Rupture de « tolérance »
Symptômes, maladie
Absence de distinction soi/non-soi
Exacerbation d’une réponse
immunitaire polarisée
-IgE
Allergie et Auto-immunité
Autoanticorps IgE
Th2 Th1
Th1/Th2
- Autoanticorps IgG, IgM, IgA
- Cellules T autoréactives
Autoallergènes
Th17
Autoallergie Historique
1920 – 1930: Storm van Leeuwen et Keller
Prick-test avec des extrait aqueux de phanères humains +
Storm van Leeuwen et al. Klin Wochenschr, 1926.
Keller P. Arch Derm Syph Berl 1924.
1941 - 1947: transfert passif de la réactivité avec des sérums
dermatite atopique (DA) > rhinoconjonctivite, asthme
Hampton SF and Cooke RA. J Allergy, 1941.
Simon FA. JAMA, 1944;. J Allergy 1944; J Invest Dermatol 1947; J Allergy 1947.
1963: extrait de peau humaineprolifération de PBMC chez les patients DA
Hashem et al. Lancet, 1963.
Depuis 1990 : - réactivités croisées autoallergène/xénoallergènes
- production d’autoallergènes recombinants
- association préférentielle avec la DA
- autoréactivité au niveau B (autoanticorps IgE) et T (production de cytokines)
Valenta et al. Science 1991.
Spitzauer et al. J Allergy Clin Immunol 1994.
Crameri et al. J Exp Med 1996.
Natter et al. FASEB J 1998.
Mayer et al. J Exp Med 1999.
Valenta et al. J Allergy Clin Immunol. 2000.
Zeller et al. J Allergy Clin Immunol. 2009.
Tang et al. J Allergy Clin Immunol. 2012.
Cipriani et al. J Dermatol. 2014
Extraction mRNA
Constitution d’une banque de phage
Synthèse de cDNA
Infection de bactérie
+ sérum de patient allergique
Immunodétection des colonies
exprimant des autoallergènes
Extraction du DNA des phages criblés
Clonage dans des vecteurs d’expression
Analyse de séquences
Production de protéines recombinantes
Analyse du répertoire des autoallergènes
3 approches expérimentales
5 autoallergènes: Hom s 1 à 5
Valenta et al. 2000, JACI.
140 autoallergènes
Zeller et al. 2009, JACI.
Recherche d’IgE anti-autoantigènes
décrits dans les maladies
autoimmunes
APPROCHE BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
APPROCHE « ISOTYPIQUE »
Recherche de réactions croisées
entre allergènes environnementaux
et protéines homologues humaines
APPROCHE « REACTIONS CROISEES » Hom s 1: Protéine: SART-1 (Squamous cell carcinoma antigen)
Masse moléculaire: 73.5 kDa
Localisation: intracellulaire, nucléaire
Distribution : principalement épiderme, mais aussi poumon, foie, fibroblastes, cellules endothéliales
Fonction biologique: liaison à l’ADN et à l’ARN, arrêt du cycle cellulaire et apoptose
Auto anticorps préférentiellement chez les patients DA
Valenta et al. 1998, J Invest Dermatol.
Hom s 2: Protéine: chaîne du complexe associé au polypeptide naissant (-NAC)
Masse moléculaire: 23.2 kDa
Localisation: intracellulaire, cellules de mammifères mais aussi levures, plantes et bactéries
Distribution : muscle, cerveau, peau, foie, os, poumon
Fonction biologique: impliqué dans la biosynthèse des protéines ribosomales, se fixe aux polypeptides
néosynthétisés, co-activateur de transcription
Auto anticorps préférentiellement chez les patients DA
Aucune réactivité croisée avec des allergènes décrits
In vitro PBMC + -NAC prolifération
IFNIL-17+, IL-22+, IL-23+ identique pour non-atopique et atopique
IL10 atopique < non atopique
Production de lignées T spécifiques de PBMC ou lésions cutanées CD4+ ou CD8+
Th0 et/ou Th1 IFN+
Valenta et al. 1998, J Invest Dermatol.; Mossabeb et al. 2002, J Invest Dermatol.; Mitterman et al.
2008, J Invest Dermatol.; Heratizadeh et al. 2011, Br J Dermatol.
5 autoallergènes agréés IUIS (Natter et al. 1998, FASEB J)
Autoallergènes (1)
Approche biologie
moléculaire

2
Hom s 4:
Hom s 5:
Protéine: BCL7B, protéine 7B de lymphome B, oncogène
Masse moléculaire: 20.1 kDa
Localisation: intracellulaire, cellules de mammifère
Distribution: muscle, thymus, placenta, foie
Fonction biologique: surexprimé dans les tumeurs de poumons en croissance
Auto anticorps préférentiellement chez les patients DA
Protéine à 2 sites de fixation du calcium
Masse moléculaire: 54.2 kDa
Localisation: intracellulaire, cellules de mammifère
Distribution : peau, poumon, cerveau, moelle osseuse, colon, coeur, placenta, foie, sein
Fonction biologique: fixe le calcium. Réactivité croisée avec Phl p 7 (graminée) et Cyp c 1 (carpe)
mais faible induction de dégranulation de basophiles
IFNchez des non-atopiques, atopiques et patients avec inflammation chronique de la peau
Auto anticorps préférentiellement chez les patients DA
Aichberger et al. 2005, J Immunol.
Protéine: cytokératine de type II
Masse moléculaire: 42,6 kDa
Localisation: intracellulaire, cellules de mammifère
Distribution : cellules épithéliales
Fonction biologique: formation de filaments intermédiaires
Auto anticorps préférentiellement chez les patients DA
Hom s 3:
5 autoallergènes agréés IUIS (Natter et al. 1998, FASEB J)
Autoallergènes (2)
Approche biologie
moléculaire Autoallergènes (3)
Approche réactivité
croisée
Autoallergènes (3bis)
Approche réactivité
croisée
- Allergénicité démontrée in vitro and in vivo
-50% des patients DA sont sensibilisés à Mala s 13, la thiorédoxine (Trx) du champignon
Malassezia sympodialis
- Autoréactivité trouvée au niveau T:
stimulation de PBMC in vitro par la Trx ou Mala s 13:
production d'IFN, IL-13, IL-12p40, IL-17
IL-10 patients DA Mala s 13+: très faible
patients DA Mala s 13 -: faible
normaux: très fort
production de lignées T CD4+ spécifiques à partir de PBMC de patients DA Mala s
13 + mais pas de patients DA Mala s 13 -, pas de patients psoriasis et pas d’individus
normaux.
lignées Th1, Th2, Th17 et Th22 exprimant toutes un marqueur de « homing »
cutané
Autoallergènes (4)
Approche réactivité
croisée
Autoallergènes (5)
Approche isotypique DA: PREVALENCE DE L’AUTOREACTIVITE
15 à 90% dépendant du modèle antigènique

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Mothes N, Niggemann B, Jenneck C, Hagemann T, Weidinger S, Bieber T, Valenta R, Novak N.
The cradle of IgE autoreactivity in atopic eczema
lies in early infancy.
J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):706-9.
174 adultes DA+ 23% AA+ testés sur cellules épithéliales
individus non atopiques, psoriasis +ou avec autres inflammations chroniques de
la peau 0%
Chez les AA+: allergie alimentaire +++, IgE +++
polysensibilisation (acariens, pollen etc… ) +++
infections récurrentes +++, prurit +++
Desquamation, sécheresse cutanée +++
20 enfants DA <1 an 15% AA+, IgE+++ et allergies alimentaires
20 enfants DA de 2 à 13 ans 80% ont des AA+
Mothes N, Niggemann B, Jenneck C, Hagemann T, Weidinger S, Bieber T, Valenta R, Novak N.
The cradle of IgE autoreactivity in atopic eczema
lies in early infancy.
J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):706-9.
Âge 
Patient 
Immunoempreintes d’un extrait de cellules épithéliales testé vis-à-vis du
sérum de cinq patients (1, 2, 3, 4 et 5). Révélation de la fixation des IgE.
Mothes N, Niggemann B, Jenneck C, Hagemann T, Weidinger S, Bieber T, Valenta R, Novak N.
The cradle of IgE autoreactivity in atopic eczema
lies in early infancy.
J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):706-9.
Le déclenchement de la réponse autoimmune se fait dans les
premières années de vie
La sensibilisation alimentaire accroitrait l’autosensibilisation en
endommageant les tissus et favorisant l’inflammation
Inversement l’autoimmunité pourrait favoriser la sensibilisation
allergique …. en endommageant les tissus et favorisant
l’inflammation
CONCLUSIONS
Valenta et al. Trends in Immunol. 2009, 30, 109 - 116
Allergie et autoimmunité: mécanismes interactifs
57,1% d’IgE
autoanticorps
Charles et al. Nat Med. 2010 ,16:701
Charles et Rivera .CurrAllergy Asthma Rep. 2011,11:378
Pellefigues et Charles N. Curr Opin Immunol. 2013 25:704
Dema et al. PLoS One. 2014, 9
Dema et al. J Exp Med. 2014 ;211:2159
dsDNA
SSB/La
SSA/Ro
Sm
dsDNA
65% des LED ont des IgE AA+
Taux corrélé avec :
- degré d’activité du LED
- la gravité de la néphrite lupique
CONCLUSIONS
IgE autoréactives et LED
(Lupus Erythémateux Disséminé ) IgE autoréactives et LED (Lupus Erythémateux Disséminé )
Charles et al. Nat Med. 2010 ,16:701
Charles et Rivera .CurrAllergy Asthma Rep. 2011,11:378
Pellefigues et Charles N. Curr Opin Immunol. 2013 25:704
Dema et al. PLoS One. 2014, 9
Dema et al. J Exp Med. 2014 ;211:2159
Role amplificateur de la maladie lupique par le basophile !
From Davidson & Diamond
Nature Medicine, 2010
MECANISME

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IgE autoréactives et PR
(polyarthrite rhumatoïde)
PR: maladie autoimmune , inflammation dans les articulations
Production d’autoanticorps contre la partie Fc des IgG (facteur rhumatoïde) et contre
des protéines citrullinées
La citrullination = modification post translationnelle d’une arginine d’une protéine du
soi en citrulline sous l’effet d’une enzyme, la PAD (Peptidyl Arginine Déiminase)
La citrullination induit des autoanticorps spécifiques du néo-déterminant.
Des IgE anti Fc d’IgG ont été décrits ainsi que des IgE anti protéines citrullinés
Suurmond et al. Ann Rheum Dis. 2011
Schuerwegh et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010
Associations cliniques, épidémiologiques et biologiques entre la PR et les
pneumopathies (avec le tabac comme facteur de risque).
Aubart et al. J Rheumatol. 2011.
La citrullination des protéines serait plutôt un marqueur d’inflammation qu’un
marqueur de la PR en tant que maladie autoimmune.
Valesini et al. Autoimmun Rev. 2015
QUID DES ALLERGENES ? Peuvent ils activer les PAD?
1-Les autoanticorps IgE confirment que la dichotomie Th1/Th2 n’est pas
absolue. Ils font cohabiter Th1, Th2 et Th17
2-Ils sont préférentiellement associés à la dermatite atopique (DA) et sont
accompagnés par des IgE anti allergènes environnementaux
3-Certains autoallergènes sont restreints à la DA mais on trouve aussi des IgE
dirigés contre des autoantigènes décrits dans les maladies autoimmunes
4-Le taux d’autoanticorps IgE est souvent corrélé à la sévérité de la maladie
autoimmune. Pour la DA ils apparaissent tôt dans la vie de l’allergique. Ils
jouent un rôle mutuellement amplificateur des symptômes autoimmuns et
allergiques.
5-Les IgE et le couple masto/baso joueraient un rôle dans le déclenchement et
la chronicité de l’inflammation.
6-Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, les relations allergènes/
citrullination mériteraient d’être étudiées plus avant et en particulier les
aéroallergènes.
CONCLUSION