POINTS D`ACTUALITÉ

N°4 Decembre 2001
POINTS D’ACTUALITÉ
Existe-t-il une Place pour la Nutrition dans
le Traitement du Cancer de la Prostate ?
Dr Alexandre de la Taille Urologue CHU Henri Mondor - Créteil
rois faits épidémiologiques
impliquent la diététique et
l’alimentation dans la cancérogenèse prostatique :
T
1. L’’incidence de ce cancer est
vingt fois plus importante aux
Etats Unis qu’en Asie.
2. Les patients, hommes japonais
ou chinois immigrés aux EtatsUnis ont un risque et une mortalité par cancer de la prostate
accrus par rapport aux populations restées dans leur pays
natal [23, 25].
3. L’incidence du cancer de la prostate au Japon a augmenté de
façon significative depuis que
ce pays a adopté les coutumes
alimentaires des pays occidentaux [3].
Plusieurs études épidémiologiques ont été publiées sur le rôle
de différents composants de notre
alimentation pouvant agir en prévention ou au contraire favoriser
le développement du cancer de la
prostate (Tableau 1), [20]. A l’inverse, très peu d’études portent
sur l’effet de conseils diététiques,
de modification de l’alimentation
ou de la prise de certaines plantes,
oligoéléments ou vitamines chez
des patients présentant un cancer
de la prostate. Cette revue de la
littérature a pour but de présenter
les études publiées sur ce sujet.
non spécifiques et pouvant stimuler l’immunité des macrophages
NK (natural killer) [22]. Le
Le PC SPES est certainement à Ganoderma lucidum est composé
étudier de façon plus particulière de polysaccharides de haut poids
puisqu’il a fait l’objet du plus moléculaire et a montré sa capacigrand nombre de publications té à inhiber la croissance cellulaire
dans le traitement complémentai- in vitro de lignées tumorales de
re du cancer de la prostate.
sarcome [24]. Le Scutellaria baica lensis pourrait limiter la croissan1. COMPOSITION
ce des lignées tumorales de sarcoLe PC-SPES contient 8 plantes ou me et de cancer du col utérin. Le
extraits de plantes ayant démon- Baicalein (une saponine) contenu
tré individuellement une action dans le Scutellaria baicalensis peut
anti-tumorale, analgésique ou inhiber la multiplication tumoraanti-anorexique (Isatis Indigotica, le, induire l’apoptose in vitro, stiGlycyrrhiza, Panax pseudo-Ginseng, muler le système immunitaire et
Ganoderma lucidum, Scutellaria bai - posséder des propriétés antibactécalensis, Dendranthema morifolium, riennes [9, 13, 24].
Rabdosia
rubesrens
et
Saw Le Dendranthema morifolium est le
Palmetto).
L’Isatis
Indigotica moins connu avec une activité
contient un phytoestrogène conte- biologique mal définie. Le
nu dans les haricots ayant montré Rabdosia rubesrens a des effets
in vitro sa capacité à réduire la antalgiques et anti-tumoraux.
croissance tumorale sur un modè- Cette plante est capable d’inhiber
le animal de souris [11]. Le in vitro les lignées tumorales des
Glycyrrhiza glabra et le glycyrrhiza sarcomes, hépatocarcinomes, canuralensis sont des plantes chinoi- cers du col utérin et lymphomes
ses contenant des saponines pou- [12]. Ces effets analgésiques et
vant stimuler le système immuni- anti-anorexiques ont été observés
taire et de la quercetine ayant un chez des patients atteints d’un
effet anti-tumoral [1]. Cette plante cancer primitif hépatique [15]. Le
diminue le taux de testostérone et Saw Palmetto, bien connu des
augmente le taux d’œstrogènes Urologues pour ses effets dans
sériques [1]. Le Pana x pseudo- l’hypertrophie bénigne de la proGinseng contient des saponines state [26], diminue la biodisponiayant des propriétés anti-stress bilité de la testostérone in vivo et
I. PC SPES
3
EXISTE-T-IL UNE
POINTS D’ACTUALITÉ
PLACE POUR LA NUTRITION DANS
LE TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE
N°4 Decembre 2001
?
Tableau I : Vitamines et oligoéléments pouvant être impliqués dans le cancer de la prostate ([Schulman 2001])
Caroténoide
b-carotène
Alpha-carotène
Lycopène
Vitamine C
P REUVES SCIENTIFIQUES
MÉCANISMES MOLÉCULAIRES
Carottes
Carottes
Tomates
Insuffisantes
Pas d’association
Inhibition
Peu clair
Fruits
Légumes
Insuffisantes
Antioxydant
Inhibition
Inhibition de la prolifération cellulaire
Retinoides
Légumes
(retinol, retinoine,
isotretinoin, fenretinide)
Antioxydant
Vitamine E
(alpha-tocopherol)
Salade
Inhibition
Inhibition de la progression cellulaire
Effets sur le taux sérique d’androstedione et
testostérone
Vitamine D
(1,25 OH2D3)
Legumes
Lait
Ultraviolet
Inhibition
Diminue la prolifération cellulaire et augmente
la différentiation
Zinc
Viandes
Insuffisant
Selenium
Pain
Céréales
Poissons
Viandes
Inhibition
Antioxydant
Induction de l’apoptose
Immunostimulant
Modifie Cytochrome P450
Isoflavoinoides
Haricots
Soja
Inhibition
Inhibition angiogenèse
Antioxydant
Induction apoptose
Inhibition de l’expression d’oncogènes
Inhibe l’EGFR
Antiestrogénique
Inhibition synthèse d’ornithine decarboxylase
Diminue LDH et cholestérol
Effet sur la testostérone et la concentration
d’oestrogène
Antiprolifératif
Fenretinide
Carottes
Inhibition
Induction de l’apoptose
Inhibition angiogenèse
Différentiation cellulaire
Inhibition IGF-1
Immunostimulation
Inhibition synthèse d’ornithine decarboxylase
Inhibition de la protéine kinase C
4
EXISTE-T-IL
POINTS D’ACTUALITÉ
inhibe la synthèse de certaines
molécules produite lors de l’inflammation. Le ou les mécanisme(s) d’action de PC SPES n’est
pas complètement connu(s) mais
il semble qu’il existe une activité
proche des oestrogènes due à la
présence de phyto-oestrogènes
(un extrait de PC SPES dilué à
1/200 serait équivalent à 1nM
d’estradiol pour DiPaola et al [8]).
Les autres actions semblent impliquer une induction de l’apoptose,
une inhibition de la prolifération,
une diminution de l’expression
de bcl-2, de bcl-6 et du récepteur
des androgènes, et une augmentation de l’expression de p53, bax
et p21 [4].
2. ETUDES CLINIQUES
La première publication du PC
SPES dans le cancer de la prostate
est de DiPaola et al dans le New
England Journal of Medicine. Ils
rapportent une diminution du
taux de PSA et du taux de testostéronémie sous PC SPES sur 8
patients atteints de cancer de la
prostate (traitement habituel 3 à 9
gélules par jour) [8]. D’autres études ont, depuis, confirmé ces premières conclusions (Tableau II).
Dans une étude clinique sur 69
patients [5], une diminution statistiquement significative du PSA
a été observée. Vingt deux
patients étaient atteints d’un cancer de la prostate en hormonoéchappement : 90% d’entre eux
avaient une diminution du PSA à
2 mois et 76% à 6 mois. Sur 43
patients atteints de cancer de la
prostate traités par radiothérapie,
prostatectomie radicale ou cryochirurgie et considérés comme
des cancers hormono-sensibles, le
PSA sérique diminuait dans 82%
N°4 Decembre 2001
UNE PLACE POUR LA NUTRITION DANS
LE TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE
?
Tableau II : Effets du PC SPES sur le PSA sérique et sur la testostéronémie
NB
PATIENTS
HORMONAL
S TATUT
B AISSE DU
PSA > 50%
TESTOSTÉRONÉMIE
BAISSE
DiPaola
8
HS+HR
100 %
12 %
Mittelman
16
HS+HR
62 %
Kameda
20
14
HS
HR
75 %
75 %
De la Taille
43
22
HS
HR
67 %
83 %
Pfeifer
16
HR
81 %
Small
33
37
HS
HR
100 %
54 %
7 / 21 (33%)
(HR : hormono-résistant, HS :hormono-sensible)
des cas à 2 mois, 78% à 6 mois et
82% à 12 mois. Mittelman et al
[14] rapportent à 3 mois une diminution de plus de 50% du PSA
sérique chez 10 patients sur 16.
Kameda et al [10] ont étudié le
PC-SPES en phase II : sur 12
patients atteints d’un cancer hormono-sensible et 12 patients
atteints d’un c ancer hormonorésistant, 75% d’entre eux avaient
une diminution du PSA sérique
de plus de 50%. Le taux de testostérone chez ces patients était à un
niveau de castration au bout de 1
mois chez 33% des patients.
En utilisant le critère du NPCP
(National Prostate Cancer Project)
qui définit une réponse objective
comme la diminution sur 3 dosages successifs toutes les 6 semaines du PSA (réponse objective
corrélée à une amélioration de la
survie), 67% des patients atteints
d’un cancer de la prostate hormono-sensible et 45% des patients
ayant un cancer hormono-résistant avaient une réponse objective
lorsqu’un traitement par PC SPES
était instauré [5].
5
Concernant 25 patients atteints de
cancer avec des foyers d’hyperfixation métastatiques à la scintigraphie et chez qui un traitement
par PC SPES a été débuté, Small et
al observent 2 améliorations, 7
stabilisations et 16 progressions
[Small 2000]. La qualité de vie est
améliorée sous PC SPES selon
Pfeifer et al sur 16 patients interrogés [17].
3. EFFETS SECONDAIRES
Globalement, le traitement est
bien toléré. Certains effets secondaires rencontrés soulignent l’effet oestrogénique tels que les
bouffées de chaleur (7%), les
gynécomasties (8%), les tensions
mammaires (42% à 100%) et baisse de la libido (66% à 100%).
L’effet secondaire le plus sévère
est la phlébite (2% à 12%). Dans
l’étude de Columbia, 2% des
patients avaient présenté cet effet
secondaire [6]. L’instauration
d’une anticoagulation préventive
systématique a permis de ramener ce taux à 0% [8] et doit donc
être systématiquement proposée
aux patients.
EXISTE-T-IL
POINTS D’ACTUALITÉ
II. MODIFICATION DU
RÉGIME ALIMENTAIRE ET
CANCER DE
LA PROSTATE
Quelques études ont récemment
été publiées sur l’effet d’un régime alimentaire modifié chez des
patients atteints de cancer de la
prostate.
1. RÉGIME ALIMENTAIRE UTILISÉ
Les régimes alimentaires sont
principalement fondés sur la
réduction des graisses animales et
sur l’augmentation des fibres alimentaires et de la consommation
de soja :
- réduction des lipides à 20% du
total des calories journalières et
30 g par jour de fibres pendant
une durée moyenne de 34 jours
pour Demark-Wahnefried [7].
- proportion de graisse de moins
de 15% du total des calories et
d’un supplément diététique
contenant des extraits de soja,
blé complet, légumes, céréales,
fruits, haricots et pommes de
terre pour Ornish et al [16].
- faible apport en graisse saturée
et une augmentation des fibres
(blé complet, légumes, fruits et
soja) pour Saxe et al [18]. Le café
et les produits provenant des
animaux étaient limités.
- graisses représentant 15% du
total des calories journalières,
les protéines 15% et le reste des
70% des calories devant provenir des fibres pour Aronson et al
[2]. Dix gr d’huile de poisson en
gélule (soit 3 gr d’acide gras
oméga-3) et 800UI de vitamine
E par jour sont ajoutés.
- pour l’équipe de Schroder [19],
les patients recevaient un complément diététique comprenant
des extraits de soja et de thé, des
N°4 Decembre 2001
UNE PLACE POUR LA NUTRITION DANS
LE TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE
?
caroténoides, des phytostérols,
du sélénium et de la vitamine D
(cette étude n’ayant fait l’objet
que d’une communication orale
lors du congrès annuel de
l’AUA, les auteurs n’ont pas
encore ‘révélé’ les quantités des
différents composants). Les
effets de ce supplément étaient
évalués par une étude randomisée, prospective en cross-over
par 2 périodes de 6 semaines.
2. EFFETS SUR LE CHOLESTÉROL ET
LA TESTOSTÉRONÉMIE
Globalement, ces régimes ont
pour effet de diminuer les taux
sériques de cholestérol et de testostérone.
Pour Demark-Wahnefried et al
[7], une diminution significative
du taux de cholestérol sérique
(201 +/- 39 mg/dL to 174 +/- 42
mg/dL) et de la testostéronémie
totale (422 +/- 122 ng/dL to 360
+/- 128 ng/dL) a été observée.
Aronson et al préconisaient une
alimentation riche en huile de
poisson pendant 3 mois mais ce
régime n’a pas eu d’effet sur le
poids des individus ou sur le taux
de cholestérol, de LDL ou de triglycérides [2].
3. RÉSULTATS EN TERME
DE
PSA
Chez les patients présentant une
récidive biologique après prostatectomie radicale, on a associé
l’intervention diététique à un soutien psychologique et à de la gymnastique. Saxe et al ont montré
récemment que 8 des 10 patients
inclus présentaient une diminution du taux sérique du PSA [Saxe
2001]. Un allongement du temps
de doublement du taux sérique
de PSA est observé passant de 6,5
mois à 17,7 mois.
L’équipe de Schroder a récem6
ment rapporté les résultats préliminaires d’une étude prospective
randomisée chez 37 patients
atteints d’un cancer de la prostate
pour une élévation du taux
sérique de PSA après un traitement curatif ou suivis cliniquement pour un cancer (watchfull
waiting) [19]. Le temps de doublement du taux sérique de PSA a
été
statistiquement
allongé
durant les périodes avec traitement passant de 29,5 à 60 semaines (p<0,05). Chez les patients
traités, il existait une faible diminution du taux de testostéronémie. Ces résultats doivent être
confirmés par un suivi et une
cohorte de patients plus importante mais prouve dès à présent
l’effet d’un complément diététique chez les patients atteints
d’un cancer hormono-sensible.
4. EFFET SUR LE
CANCER
En comparant leur groupe de
patients à un groupe sélectionné
présentant les mêmes caractéristiques en termes d’âge et d’agressivité
tumorale,
DemarkWahnefried et al [7] montrent que
l’index de prolifération diminue
dans le groupe traité alors que le
taux de cellules en apoptose est
augmenté. Cette étude suggère
qu’une modification du régime
alimentaire peut agir sur la biologie du cancer de la prostate.
Malgré l’absence de modification
du taux de PSA sérique après 3
mois d’un régime riche en huile
oméga-3, Aronson et al montrent
que sur l’analyse des biopsies de
la prostate réalisées avant et après
le régime alimentaire, il existe une
réduction du taux de Cox-2 et de
prostaglandine [2].
5. A DHÉSION AU TRAITEMENT
Il faut ajouter que les études pro-
EXISTE-T-IL
POINTS D’ACTUALITÉ
posant un régime alimentaire
même astreignant sont bien
acceptées par les patients. Le taux
d’arrêt du traitement semble faible comme le souligne Ornish et
al qui ont étudié prospectivement
et de façon randomisée l’effet
d’un régime alimentaire, d’un
soutien psychologique et d’exercices physiques chez 93 patients
(47 patients contrôlés et 46
patients traités) atteints d’un cancer de la prostate localisé et surveillé cliniquement (watchfullwaiting) pendant un minimum de
1 an [16]. A 1 an, seulement 20%
des patients ont arrêté l’étude
LE TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
1 3.
Agarwal R., Wang Z.Y., Mukhtar, H.
Inhibition of mouse skin tumor-initiating
activity of DMBA by chronic oral feeding
of glycyrrhizin in drinking water. Nutr.
Cancer, 1991, 15, 187-191.
Aronson WJ, Glaspy JA, Reddy ST, Reese
D, Heber D , Bagga D . Modulation of
omega-3/omega-6 polyunsaturated ratios
with dietary fish oils in men with prostate
cancer. Urology 2001, 58(2), 283-288
Boyle P, Levi F, Lucchini F, et al. Trends in
diet-related cancer s in Japa n: a conundrum? Lancet 1993, 342, 752-754
Chen S. In vitro mechanism of PC SPES.
Urology. 2001, 58(2 Suppl 1), 28-35
De la Taille A., Buttyan R., Hayek O.,
Bagiella E., Shabsigh A., Burchardt M.,
Burchardt T., Chopin D .K., Ka tz A.E.
Herbal therapy PC-SPES: in vitro effects
and evaluation of its efficacy in 69 patients
with prostate cancer. J Urol 2000, 164, 12291234.
De la Taille A., Hayek O.R., Buttyan R.,
Bagiella E., Burchardt M., Katz A.E. Effects
of a phytotherapeutic agent, PC-SPES, on
prostate cancer: a preliminary investigation on human cell lines and patients. BJU
Int 1999, 84, 845-850.
Demark-Wahnefried W, Price DT, Polascik
TJ, Robertson CN, Anderson EE, Paulson
DF, Walther PJ, G annon M, Vollmer
RT.Pilot study of dietary fat restriction and
flaxseed supplementation in men with
prostate cancer before surgery: exploring
the effects on hormonal levels, prostatespecific antigen, and histopathologic features. Urology 2001, 58(1), 47-52
DiPaola R.S., Zhang H., Lambert G.H.,
Meeker R., Licitra E., Rafi M.M., Zhu B.T.,
Spaulding H., Goodin S., Toledano M.B.,
Hait W.N., Gallo M.A. Clinical and biologic activity of an estrogenic herbal combination (PC-SPES) in prostate cancer. N
Engl J Med 1998, 339, 785-787.
Ghosh J., Myers C.E. Inhibition of arachidonate 5-lipoxygenase triggers massive
apoptosis in human prostate cancer cells.
Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95, 1318213185.
Kameda H., Small E.J., Reese D.M., Correy
M., Frohlich M.A., Bok R.A., Kelly, W.K. A
Phase II Study of PC-SPES, an Herbal
Compound, for the Treatment of
Advanced Prostate Cancer (PCa). J Clin
Oncol 1999, 18, abtsract #1230.
Kellis J.T. Jr, Vickery L.E. Inhibition of
human estrogen synthetase (aromatase) by
flavones. Science 1994, 225, 1032-1034.
Kubo I. S tructural ba sis for bitterness
based on Rabdosia diterpenes. Physiol
Behav 1994, 56, 1203-1205.
Matsuzaki Y., Kur okawa N., Terai S.,
Matsumura Y., Kobayashi N., Okita K. Cell
death induced by baicalein in human
hepatocellular carcinoma cell lines. Jpn J
Cancer Res 1996, 87, 170-175.
7
N°4 Decembre 2001
?
REFERENCES
III. CONCLUSION
Les plantes et le régime alimentaire ont des effets de
moins en moins discutables
sur le cancer de la prostate.
Concernant le PC SPES, son
action chez les patients atteints
de cancer de la prostate en hormono-échappement lui confère
une place intéressante malgré
des effets s econdaires non
négligeables et l’absence d’autorisation par la Food and Drug
Administration. Il faut souligner qu’il n’existe pas d’étuderandomisée sur cette thérapie
et que son prix (200 à 300 dollars par mois) reste un frein à
son utilisation plus large en
Europe. Les interventions diététiques semblent pouvoir agir
sur le cancer de la prostate hormonosensible. L’action du régime alimentaire et des suppléments passe-t-elle uniquement
par la baisse de la testostéronémie observée ou existe-t-il
d’autres mécanismes d’action ?
Des études complémentaires,
portant sur des groupes de
patients plus importants sont
nécessaires
UNE PLACE POUR LA NUTRITION DANS
14 . Mittelman A., Tiwar i R.K., Chen S.,
Geliebter J. Preclinical Analysis of the In
Vivo and In Vitro Effects of PC-SPES on
Rat Prostate Cancer Cells. J Clin Oncol
1999, 18, abstract #700.
15. Nagao Y., Ito N., Kohno T., Kuroda H.,
Fujita E. Antitumor activity of Rabdosia
and Teucrium diterpenoids against P 388
lymphocytic leukemia in mice. Che.
Pharm Bull 1982, 30, 727-729.
16. Ornish DM, Lee KL, Fair WR, Pettengill
EB, Carroll PR. Related Dietary trial in prostate cancer: Early experience and implications for clinical trial design. Urology.
2001, 57(4 Suppl 1), 200-201
17 . Pfeifer B.L., Pirani J.F., Hamann S.R.,
Klippel K.F. PC-SPES, a dietary supplement for the treatment of hormone-refractory prostate cancer. BJU Int 2000, 85, 481485.
18. Saxe GA, Hebert JR, Carmody JF, KabatZinn J, Rosenzweig PH, Jarzobski D, Reed
GW, Blute RD. Can diet in conjunction
with stress reduction affect the rate of
increase in prostate specific antigen after
biochemical recurrence of prostate cancer?
J Urol 2001, 166(6), 2202-2207
19. Schroder FH, Kranse R, Dijk MA, van
Kemenade M, Blom JHM, Tijburg LM,
Weststrate JA, Dagnelie PC. Dietary intervention in prostate cancer patients. Results
of a randomized, double blind placebo
controlled crossover study. J Urol 2001,
165(Suppl), #267
20 . S chulman CC, Ekane S, Zlotta AR.
Nutrition and prostate cancer: evidence or
suspicion? Urology 2001, 58(3), 318-334
21. S mall E.J., Frohlich M. W., Bok R.,
Shinohara K., Grossfeld G., Rozenblat Z.,
Kelly W.K., Cor ry M., Reese D.M.
Prospective trial of the herbal supplement
PC-SPES in patients with progressive prostate cancer. J Clin Oncol 2000, 18, 35953603.
22. Smith R.E., Donachie A.M., Mowat A.M.
Immune stimulating complexes as mucosal vaccines. Immunol Cell Biol 1998, 76,
263-268.
23. Stellman SD, Wang QS. Cancer mortality in
Chinese immigrants to New York City.
Comparison with Chinese in Tianjin and
with United States-born whites. Cancer
1994, 73, 1270-1275.
24. Wang S.Y., Hsu M.L., Hsu H.C., Tzeng
C.H., Lee S.S., Shiao M.S., Ho C.K. The
anti-tumor effect of Ganoderma lucidum is
mediated by cytokines released from activated macrophages and T lymphocytes.
Int J Cancer 1997, 70, 699-703.
25. Whittemore AS, Kolonel LN, Wu AH, et al.
Prostate cancer in relation to diet, physical
activity, and body size in blacks, whites,
a nd Asians in the United States and
Canada. J Natl Cancer Inst 1995, 87, 652661
26. Wilt T.J., Ishani A., Stark G., MacDonald
R., Lau J. , Mulrow C. Saw palmetto
extracts for treatment of benign prostatic
hyperplasia: a systematic review. JAMA