Étude de la variabilité inter-individuelle du transcriptome soumis à

´
Etude de la variabilit´e inter-individuelle du
transcriptome soumis `a un stimulus
Nicolas Derian
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Nicolas Derian. ´ Etude de la variabilit´e inter-individuelle du transcriptome soumis `a un stimulus.
Immunologie. Universit´e Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2016. Fran¸cais. .
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Submitted on 13 Apr 2017
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THÈSE DE DOCTORAT DE
L’UNIVERSITÉ PIERRE ET MARIE CURIE
Spécialité
Biologie des Systèmes
École doctorale Complexité du Vivant
Présentée par
Nicolas DERIAN
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR de L’UNIVERSITÉ PIERRE ET MARIE CURIE
Sujet de thèse :
Étude de la variabilité inter-individuelle du transcriptome soumis à
un stimulus.
Soutenue le 21 septembre 2016, devant un jury composé de :
M. Philippe SEKSIK Président du jury
M. Adrien SIX Directeur de thèse
M. Éric VICAUT Directeur de thèse
M. Vassili SOUMELIS Rapporteur
M. Pierre BOUDINOT Rapporteur
M. Thomas DERRIEN Examinateur

TABLES DES MATIÈRES
i
ABRÉVIATIONS ....................................................................................................................................................... VI
INTRODUCTION ........................................................................................................................................................ 1
CONTEXTE GÉNÉRAL ................................................................................................................................................ 1
LA VARIABILITÉ EN BIOLOGIE .................................................................................................................................. 3
ORIGINES ET RÔLE .................................................................................................................................................... 3
Origines ................................................................................................................................................................. 4
Un moyen de créer de la diversité ....................................................................................................................... 10
Le système immunitaire ....................................................................................................................................... 12
VARIABILITÉ INTER-INDIVIDUELLE ....................................................................................................................... 19
De l’évolution à la médecine personnalisée ........................................................................................................ 19
Variabilité inter-individuelle et réponse .............................................................................................................. 25
APPROCHES MÉTHODOLOGIQUES .................................................................................................................. 34
LE TRANSCRIPTOME ............................................................................................................................................... 34
ORIGINES DES DONNÉES ......................................................................................................................................... 40
LPS ...................................................................................................................................................................... 41
Tolérance fœto-maternelle................................................................................................................................... 44
Lymphocytes T régulateurs et IL-2 ...................................................................................................................... 47
MÉTHODES D’ANALYSE CLASSIQUES ..................................................................................................................... 51
Les données ......................................................................................................................................................... 51
Analyse des données ............................................................................................................................................ 56
LES INDICES DE DIVERSITÉ ............................................................................................................................... 68
Mesures d’entropie et vraie diversité .................................................................................................................. 69
Application au transcriptome : un cas bibliographique ...................................................................................... 72
Spécificité et coefficient de variation................................................................................................................... 75
TRAITEMENT DES DONNÉES ............................................................................................................................. 83
DIVERSITÉ ................................................................................................................................................................ 88
RÉSULTATS .............................................................................................................................................................. 88
DISCUSSION ........................................................................................................................................................... 100
SPÉCIALISATION ................................................................................................................................................. 106
RÉSULTATS ............................................................................................................................................................ 106
DISCUSSION ........................................................................................................................................................... 113
AUTRES APPLICATIONS .................................................................................................................................... 118
DONNÉES APPARIÉES ............................................................................................................................................ 118
CLASSER LES TRANSCRITS .................................................................................................................................... 121
DISCUSSION GÉNÉRALE .................................................................................................................................... 128

TABLES DES MATIÈRES
ii
BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................................................... 134
ANNEXE #1 .............................................................................................................................................................. 144
ANNEXE #2 .............................................................................................................................................................. 162
ANNEXE #3 .............................................................................................................................................................. 176

TABLES DES MATIÈRES
iii
FIGURE 1. VARIABILITÉ TECHNIQUE : PRÉCISION ET EXACTITUDE. .................................................................................. 5
FIGURE 2. VARIABILITÉ TECHNIQUE POUR UN JEU DE PUCE À ADN. ............................................................................... 6
FIGURE 3. LES CELLULES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE ................................................................................................... 14
FIGURE 4. LES RÉCEPTEURS DES LYMPHOCYTES T. ....................................................................................................... 16
FIGURE 5. DIVERSITÉ ET PLASTICITÉ CELLULAIRE. ....................................................................................................... 18
FIGURE 6. MODES D'INTERACTION DE DEUX STIMULI. ................................................................................................... 19
FIGURE 7. VARIABILITÉ INTRA-INDIVIDUELLE CHEZ SCELOPORUS OCCIDENTALIS. ........................................................ 21
FIGURE 8. CLAIRANCE DU LOPINAVIR CHEZ L'ENFANT. ................................................................................................ 23
FIGURE 9. SPECTRATYPES DE CDR3. ............................................................................................................................ 24
FIGURE 10. RELATION ENTRE FLUCTUATION ET RÉPONSE PAR K. KANEKO. .................................................................. 26
FIGURE 11. RELATION FLUCTUATION D'EXPRESSION ET RÉPONSE CHEZ LA LEVURE...................................................... 27
FIGURE 12. ANALYSE EN COMPOSANTES PRINCIPALES : EXPÉRIENCE 1. ....................................................................... 28
FIGURE 13. CASCADE DE RÉACTIONS INDUITES PAR LE LPS. ........................................................................................ 30
FIGURE 14. ANALYSE EN COMPOSANTES PRINCIPALES : EXPÉRIENCE 2. ....................................................................... 31
FIGURE 15. ANALYSE EN COMPOSANTES PRINCIPALES : EXPÉRIENCE 3. ....................................................................... 32
FIGURE 16. LA TRANSCRIPTION. ................................................................................................................................... 36
FIGURE 17. LES PUCES À ADN. ..................................................................................................................................... 38
FIGURE 18. IMPACT DE LA PROFONDEUR DE SÉQUENÇAGE ET DE LA TECHNOLOGIE EN RNASEQ. ................................. 40
FIGURE 19. MODULES DE GEVADSS. ........................................................................................................................... 43
FIGURE 20. ENRICHISSEMENT DE SIGNATURES DANS L’ENVIRONNEMENT FŒTAL. ........................................................ 45
FIGURE 21. RELATION ENTRE ENVIRONNEMENTS FŒTAL ET TUMORAL. ........................................................................ 46
FIGURE 22. RÔLES DE L'IL-2 SUR LES LYMPHOCYTES. .................................................................................................. 50
FIGURE 23. IMPACT DE LA CORRECTION DES BIAIS TECHNIQUES SUR UN JEU DE TRANSCRIPTOME. ............................... 53
FIGURE 24. DISTRIBUTION DES DONNÉES AVANT ET APRÈS NORMALISATION. .............................................................. 54
FIGURE 25. EFFET DU BOOTSTRAP SUR LA CLASSIFICATION DES VECTEURS. ................................................................. 67
FIGURE 26. DIVERSITÉ ET SPÉCIFICITÉ. ......................................................................................................................... 74
FIGURE 27. DIVERSITÉ ET SPÉCIALISATION DES ORGANES HUMAINS AU NIVEAU TRANSCRIPTOMIQUE. ......................... 74
FIGURE 28. DISTRIBUTIONS DES DONNÉES SIMULÉES PAR QUANTROSIM. ....................................................................... 76
FIGURE 29. RELATION ENTRE SPÉCIFICITÉ ET COEFFICIENT DE VARIATION #1. ............................................................. 77
FIGURE 30. RELATION ENTRE SPÉCIFICITÉ ET COEFFICIENT DE VARIATION #2. ............................................................. 78
FIGURE 31. RELATION ENTRE SPÉCIFICITÉ ET COEFFICIENT DE VARIATION #3. ............................................................. 79
FIGURE 32. RELATION ENTRE SPÉCIFICITÉ ET COEFFICIENT DE VARIATION #4. ............................................................. 80
FIGURE 33. RELATION ENTRE SPÉCIFICITÉ ET COEFFICIENT DE VARIATION #5. ............................................................. 81
FIGURE 34. PVCA SUR DONNÉES LPS AVANT ET APRÈS NORMALISATION. ................................................................... 86
FIGURE 35. PVCA SUR DONNÉES TOLÉRANCE FŒTO-MATERNELLE AVANT ET APRÈS NORMALISATION. ...................... 87
FIGURE 36. DIVERSITÉ AU SEIN DU JEU DE DONNÉES LPS SELON L'INDICE DE SHANNON. ............................................. 90