NUMERO 24 Quoi de neuf depuis juillet au niveau de l`ANSM?

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2012
NUMERO 24
Ce bulletin est rédigé et diffusé par la Pharmacologie Médicale et le CHU de Montpellier sans aide de l'industrie pharmaceutique.
Quoi de neuf depuis juillet au niveau de l'ANSM?
Adenuric® (fébuxostat) : Risque de survenue de réaction d’hypersensibilité grave, incluant le
syndrome de Stevens- Johnson et des chocs anaphylactiques. Le febuxostat est un inhibiteur de la
xanthine oxydase, enzyme responsable de la synthèse endogène d’acide urique. Il est indiqué dans
le traitement de l’hyperuricémie chronique où un dépôt d’urate s’est déjà produit. Attention aux
potentielles « réactions crisées » avec l’allopurinol.
.http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Adenuric-R-febuxostat-Risque-de-survenue-de-
reaction-d-hypersensibilite-grave-incluant-le-syndrome-de-Stevens-Johnson-et-des-chocs-anaphylactiques-aigus-Lettre-aux-
professionnels-de-sante
Restriction d’utilisation : Syndromes d’hypersensibilité graves et atteintes auto-immunes
Désormais, les spécialités à base de minocycline doivent être réservées, à l’adulte ou l’enfant de plus de 8 ans, dans le
traitement des infections microbiologiquement documentées de souches bactériennes résistantes aux autres cyclines et
sensibles à la minocycline et pour lesquelles aucun autre antibiotique par voie orale ne paraît approprié.
http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Minocycline-restriction-d-utilisation-en-raison-d-un-risque-de-syndromes-d-
hypersensibilite-graves-et-d-atteintes-auto-immunes-Lettre-aux-professionnels-de-sante
Nexen® et génériques (nimesulide) : Restriction d’indication dans le traitement de la douleur aiguë et des dysménorrhées
primaires, en seconde intention, et de courte durée (<15 jours). En effet, si son efficacité et son profil de tolérance sur le plan
gastro-intestinal est comparable à celui des autres AINS, sa toxicité hépatique est plus importante.
http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Nimesulide-restriction-des-indications-therapeutiques-suite-a-une-reevaluation-
europeenne-du-rapport-benefice-risque-Lettre-aux-professionnels-de-sante
Protopic pommade 0,03 % et 0,1 % (tacrolimus) : A la suite de la notification de cas de tumeurs malignes, incluant des
lymphomes et des cancers cutanés, chez des patients traités par le tacrolimus pommade et de la publication d'études
épidémiologiques suggérant une augmentation du risque de lymphome chez les patients traités par les inhibiteurs de la
calcineurine topiques, dont le tacrolimus pommade, l’ANSM souhaite rappeler aux professionnels de santé d’importantes
mesures de minimisation du risque concernant le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère par le tacrolimus
pommade.
http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Protopic-tacrolimus-0-03-et-0-1-
pommade-Recommandations-importantes-de-bon-usage-afin-de-minimiser-les-risques-Lettre-aux-professionnels-de-
sante/(language)/fre-FR
Pradaxa®(dabigatran) et Xarelto® (rivaroxaban) : Ces nouveaux anticoagulants oraux, peuvent être une alternative aux
anti-vitamine K (AVK), particulièrement en cas de fluctuations de l’INR en dehors de la zone thérapeutique. A ce jour, il n’y a
pas de surveillance biologique de routine proposée ni d’antidote spécifique. La fréquence des saignements est globalement
similaire sous dabigatran ou rivaroxaban et sous warfarine (COUMADINE). Il n’y a pas d’étude comparative avec la
fluindione (PREVISCAN) ou l’acénocoumarol (SINTROM).
http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Les-nouveaux-anticoagulants-oraux-dabigatran-et-
rivaroxaban-dans-la-fibrillation-auriculaire-ce-qu-il-faut-savoir-Point-d-Information/(language)/fre-FR
Directeurs de la Rédaction : Dr D.HILLAIRE-BUYS, Dr. V. PINZANI-HARTER
Ont participé à la rédaction de ce journal : Dr C. CONDEMINE-PIRON, Dr C. EIDEN, Dr J.L. FAILLIE, Dr D. GRAU, Dr H. PEYRIERE, Dr
C. PHILIBERT, Dr. V. PINZANI-HARTER, Dr M.A. THOMPSON-BOS
Département de Pharmacologie Médicale et Toxicologie Hôpital Lapeyronie 34295 MONTPELLIER Cedex 5
Tél. : Secrétariat : 04.67.33.67.57 – Internes : 04.67.33.67.56 Fax : [phone]
Mails: [e-mail], [e-mail],
[e-mail] , Site internet: http://www.chu-montpellier.fr/fr/vigilance/

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Anticancéreux et dispensation de ville attention aux risques d'erreur,
exemple du Xéloda®
A la suite de la sortie des médicaments de la réserve hospitalière en 2004 et au
développement des hospitalisations à domicile, les patients atteints de cancer se voient souvent
prescrire des anticancéreux oraux dispensés en officine de ville. Or les anticancéreux sont des
molécules complexes qui nécessitent des conditions particulières de prescription, de
manipulation et d'administration. Le pharmacien doit pouvoir s'informer auprès du patient de
son état de compréhension de sa maladie et du traitement proposé ; fournir aux patients des
conseils simples leur permettant de mieux gérer les effets indésirables de la chimiothérapie et disposer de
documentation à remettre au patient.
Le Centre de Pharmacovigilance est régulièrement consulté par le biais de demandes de renseignements sur
des erreurs de délivrance, de compréhension du malade de la posologie ou de la notion de cycle de prises. Ces
mésusages ou erreurs peuvent avoir des conséquences gravissimes en termes d'efficacité et/ou de toxicité. Nous
rapportons ici une expérience d'erreur de délivrance de capécitabine (Xéloda®). Il a été délivré au patient des
comprimés à 500 mg au lieu des comprimés à 150 mg durant 14 jours. Le patient a présenté une mucite grade 4 et
une toxicité médullaire grade 4.
Le Xéloda® est une prodrogue qui se transforme en 5-Fluorouracile dans l'organisme. Ses indications
incluent le cancer du colon,du sein, digestif, ORL… La pharmacocinétique du 5-FU expose le sujet à un surdosage
potentiel lorsqu'il est porteur génétiquement d'un déficit en dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD), enzyme clé
de son métabolisme. Les effets secondaires habituels du 5-FU sont hématologiques (leucopénie 54 %), digestifs
(nausées, vomissements 30 %, stomatites 48 %, diarrhées 64 %), cutanés (alopécie, dermatose, acrosyndrome) et
plus rarement neurologiques (ataxie cérébelleuse 3 %), oculaires et cardiaques (ischémie cardiaque). Selon l'EMA
(Agence Européenne du Médicament), un surdosage surviendrait chez environ 0,2 pour 10 000 patients traités en
Europe soit environ 10 000 cas par an (document EMA /COMP /231352/2009). Peu de cas sont notifiés aux
Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Les traitements classiques du surdosage en 5-FU comportent
• une diurèse forcée, une dialyse, ou une hémoperfusion pour épurer le fluorouracile. Ceci est peu réaliste
pour le 5-FU car sa demi-vie est de 15 mn, plus bénéfique en cas d’intoxication à la capécitabine pour
éliminer les précurseurs du 5FU , en particulier le 5’-DFUR.
• des facteurs de croissance myéloïde à commencer dès que possible.
Il a été proposé des suppléments glutaminiques par voie orale pour réduire les diarrhées et limiter la toxicité gastro-
intestinale ; des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) pour réduire le risque de
dysfonctionnement cardiaque.
L'uridine est un antidote connu du 5-FU mais sa cinétique n'est pas favorable à son utilisation en tant que
telle. La vistonuridine ou triacétate d’uridine est un antidote possible en cas de surdosage aigu ou d’erreur
médicamenteuse. Elle est donnée au patient dans un délai minimum de 3 heures après le surdosage pour ne pas
interférer avec l'activité anti-tumorale du 5-FU. Par contre le délai maximum entre l’intoxication au FU et
l'administration de l’antidote est actuellement fixé à 4 jours dans les diverses publicationss. En France, cette ATU

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nominative permet une délivrance de cet antidote jusqu’à 5 jours après l’intoxication. En ce qui concerne la
capécitabine, ce délai n’a pas été précisé, faute de cas rapportés jusqu’à présent.
Dr Véronique Pinzani
Molécules anticancéreuses disponibles en ville (non exhaustif)
Cytotoxiques Cytotoxiques Les thérapeutiques ciblées
Methotrexate* (Methotrexate)
Endoxan* (Cyclophosphamide)
Natulan* (Procarbazine)
Purinethol* (Mercaptopurine)
Fludara* (Fludarabine)
Chloraminophène* (Chlorambucil)
Alkeran* (Melphalan)
Hydrea* (Hydroxycarbamide)
Estracyt* (Estramustine)
Myleran* (Busulfan)
UFT* gél. (100g Tegafur et 224 mg Uracile)
Celltop/Vépésidecaps. (Etoposide)
Aracytine* (Cytarabine) IV / SC
Xeloda* (capécitabine),
Navelbine* (vinorelbine),
Xagrid* (anagrélide)
Glivec* (Imatinib),
Tarceva* (erlotinib),
Nexavar* (sorafenib),
Sutent* (sunitinib) ,
Sprycel(Dasatinib):
Tasigna* (Nilotinib)
ANTI-HYPERTENSEURS, GROSSESSE ET ALLAITEMENT
Environ 10 à 15% des grossesses se compliquent d'une hypertension artérielle, avec une
morbimortalité maternelle élevée et un risque fœtal et périnatal majoré. L'hypertension artérielle peut
exister chez la future mère avant la grossesse, le traitement devant alors parfois être adapté en
prévision de la grossesse. Elle peut se révéler en cours de grossesse et se compliquer de pré-
éclampsie (hypertension avec protéinurie associée > 0.3 g/24h) et d'éclampsie (pré-éclampsie
accompagnée de crise convulsive). La pré-éclampsie et l'éclampsie résultent d'une maladie placentaire
avec anomalies trophoblastiques entraînant une hypoperfusion placentaire et le relargage de facteurs
responsables d'une dysfonction endothéliale étendue conduisant à une atteinte multi-organique.
Un traitement est donc presque toujours nécessaire. D'une manière générale, un traitement compatible avec la
grossesse ne l'est pas forcément avec l'allaitement, ce qui nécessite d'envisager la possibilité ou non de l'allaitement
maternel pendant la grossesse de façon à adapter éventuellement un traitement avant la naissance de l'enfant. Cependant, en
ce qui concerne les anti-hypertenseurs, la grande majorité d'entre eux peuvent être utilisés à la fois pendant la grossesse et
l'allaitement.
L'administration d'un seul anti-hypertenseur est à privilégier, en s'orientant vers les molécules pour lesquelles on
dispose du plus large recul d'utilisation et/ou les plus étudiés. Au cours de la grossesse, les diurétiques sont à éviter et les
inhibiteurs de l'enzyme de conversion ainsi que les antagonistes de l'angiotensine II sont contre-indiqués, après le 1
er
trimestre.
Au cours de l'allaitement, la discussion se fait le plus souvent au cas par cas, en fonction :
- de l’état général du nouveau-né : âge, terme (prématurité, immaturité enzymatique au
cours de la 1
ère
semaine de vie, donc fonctions de détoxification et d’élimination des
médicaments modifiées), terrain
- des caractéristiques de la molécule : demi-vie, biodisponibilité orale,
pharmacodynamie…
- des médicaments associés
- des données spécifiques concernant la mère : prise de médicaments pendant la grossesse, posologie, durée de
traitement

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Le tableau de synthèse proposé ci après est un petit guide simple, qui contient des informations élaborées grâce à une
synthèse des données disponibles au moment de la rédaction. Des variations interindividuelles peuvent être observées.
Attention, un grand nombre d'anti-hypertenseurs sont sur le marché sous forme d'association de molécules de
classes différentes. Pour toute précision, contacter le Centre Régional de Pharmacovigilance du Languedoc-
Roussillon.
Grossesse Allaitement maternel Classe
médicamenteuse
DCI/Spécialité Recommandation Surveillance fœtale et/ou
néonatale Recommandation
Surveillance
de l'enfant
Beta-bloquants :
Propranol :
Avlocardyl…
Labétalol :
Trandate…
Tous les autres
Possible
Possible
Possible si nécessaire (moins de données),
en évitant l'aténolol : Tenormine (risque de
retard de croissance intra-utérin (RCIU) plus
élevé)
Dans tous les cas
- Possibilité de RCIU
- Surveillance les trois premiers jours
de vie :
hypotension, bradycardie,
hypoglycémie
Possible
Possible
Contre-indiqués
Exposition très
importante de
l'enfant.
Possibilité
d'hypotension,
bradycardie,
hypoglycémie
Centraux :
Alphaméthyldopa :
Aldomet…
Clonidine :
Catapressan..
Possible
Possible (2
ème
intention)
_
Possible
Déconseillé
Peut diminuer
la sécrétion de
prolactine
chez la mère
Diurétiques
Furosémide :
Lasilix
Hydrochlorothiazide
: Esidrex
Spironolactone :
Aldactone
Dans tous les cas
Déconseillés dans l'HTA
(hypovolémie induite pouvant diminuer la
perfusion placentaire)
Spironolactone : effet anti-androgénique
Hyponatrémie
Hypo/hyperkaliémie
Thrombopénie
(selon les molécules)
Dans tous les
cas
Déconseillés
(sauf posologies
faibles, au cas par
cas)
Peu ou Pas de
données
Le furosémide
peut diminuer
la sécrétion
lactée chez la
mère
Inhibiteurs
calciques
Nicardipine :
Loxen…
Nifédipine :
Adalate…
Vérapamil :
Isoptine…
Possible
Possible
Possible
Eviter 1
er
trimestre par précaution, surtout
pour la nifédipine, la félodipine (anomalies
digitales +/- cardiaques chez l'animal)
_
Possible
Possible
Possible
Inhibiteurs de
l'enzyme de
conversion
Captopril :
Lopril…
Enalapril :
Renitec
Dans tous les
cas
A éviter en
particulier chez
le prématuré
Peu de
données mais
le passage
semble
modéré
Toxicité rénale
potentielle, en
particulier
chez le
prématuré et
le nouveau-né
Antagonistes de
l'angiotensine II
ou Sartans
Losasartan, :
Cozaar…
Valasartan :
Tareg…
Dans tous les cas
Contre-indiqués
2
ème
et 3
ème
trimestre
(toxicité rénale fœtale : dysplasie tubulaire,
IR, oligoamnios, hypoplasie des os du crâne,
déformations extrémités, hypoplasie
pulmonaire secondaires)
Déconseillés 1
er
trimestre
Si exposition après le 1
er
trimestre
:
Arrêt immédiat du traitement
Surveillance de la fonction rénale
fœtale (liquide amniotique,
échographie, beta-2 microglobuline
fœtale)
Bilan rénal, examen clinique
spécifique à la naissance
Dans tous les
cas
Contre-indiqués
Pas de
données
Toxicité rénale
potentielle, en
particulier
chez le
prématuré et
le nouveau-né
Bibliographie : Jonville-Béra AP et al; Médicaments et grossesse : Prescrire et évaluer le risque, Elsevier Masson 2012
Briggs G et al. Drugs in pregnancy and lactation. Ninth edition, 2011
Hale TW. Medications and mother milk. Fourteenth edition, 2010
Marie-Andrée Thompson-Bos

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Quoi de neuf en phytothérapie? Réglisse et risque de
surconsommation !
En cet période estivale, où il est important de bien s’hydrater, nous voulions
mettre en avant une plante largement consommée dans notre région : la réglisse.
La glycyrrhizine est un terpène extrait de la racine de la réglisse (Glycyrrhiza glabra). Le suc naturel de réglisse en
contient de 5 à 20%. Elle est principalement connue comme édulcorant d'où son utilisation dans les confiseries et
boissons. La teneur en glycyrrhizine des produits "alimentaires" disponibles dans le commerce est extrêmement
variable. Elle dépend de la teneur intrinsèque du suc naturel de réglisse et de la quantité de suc naturel introduite
dans ces produits.
Très utilisée en confiserie, on retrouve la réglisse dans toutes sortes de bonbons et
pastilles ("Cachou Lajaunie", "Zan" contenant de 4.6 à 10% de glycyrrhizine), dans
l’Antésite (boisson la plus concentrée 23 g/l), mais aussi dans les gommes à mâcher
indiquées dans le sevrage tabagique et dans un grand nombre de spécialités contre
l’halitose. Elle entre également dans la composition de liqueurs et de boissons apéritives
comme le pastis en particulier dans le pastis sans alcool (pouvant contenir de 0.057 à 1.27
g/l de glycyrrhizine soit une concentration pouvant être 6 fois plus élevée que celle du pastis avec alcool).
Les intoxications sont, à l’heure actuelle, principalement le fait d’une consommation excessive et
prolongée de confiseries à base de réglisse ou de pastis sans alcool édulcoré à la réglisse. Cette surconsommation
est favorisée par un sevrage tabagique ou éthylique. Le seuil toxique généralement admis serait de 700 mg à 1.4 g
d'apport journalier de glycyrrhizine pendant plusieurs mois mais des intoxications ont été rapportées pour des
consommations moindres durant une période plus courte chez des patients ayant des antécédents d’intoxication
alcoolique (hyperminéralocorticisme, hypokaliémie).
L’intoxication par la glycyrrhizine entraîne un pseudohyperaldostéronisme primaire. Elle exerce sa toxicité par le
biais d’une inhibition enzymatique portant sur la 11-ß-hydroxystéroïde déshydrogénase. Le cortisol qui ne peut être
converti en cortisone au niveau rénal, se lie aux récepteurs minéralocorticoïdes reproduisant les symptômes de
l’hyperaldostéronisme (élimination rénale de potassium et rétention hydro-sodée) alors qu'il existe une freination
globale du système rénine-angiotensine-aldostérone plasmatique.
D’un point de vue clinique, les symptômes sont les mêmes que lors de tumeur de la corticosurrénale
sécrétant un excès d’aldostérone : paresthésies pouvant évoluer vers une paralysie
notamment chez un sujet alcoolique, crise de tétanie, myasthénie, polyurie et
polydipsie, HTA avec hypokaliémie. L’hypernatrémie et l’alcalose métabolique sont
plus inconstantes. L’arrêt de l’intoxication est suivi d’une normalisation de la tension
artérielle et de la kaliémie en quelques semaines mais la suppression de l’axe rénine-
aldostérone peut persister plusieurs mois. Le traitement par les IEC est inefficace en
raison du faible niveau d’activité rénine plasmatique, les diurétiques sont à proscrire car
ils peuvent aggraver l’hypokaliémie.
La concentration exacte en glycyrrhizine des confiseries et boissons n'étant jamais mentionnée, la législation
française impose certains repères permettant de guider le consommateur, mais aussi le médecin confronter à