Cancer Bronchique Epidémiologie Diagnostic Bilan pré-thérapeutique Dr Philippe Girard, Institut Mutualiste Montsouris, Paris CANCER BRONCHIQUE Diagnostic - Bilan pré-thérapeutique 1. Epidémiologie/Facteurs de risque 2. Dépistage 3. Rappel histologique 4. TNM 5. Méthodes diagnostiques 6. Stratégies diagnostiques Cancer: Incidence et Mortalité (monde) CANCER PULMONAIRE Incidence = 1.600.000/an Mortalité = 1.370.000/an Létalité ≈ 85% Cancer: Incidence et Mortalité (France) Prostate Sein Colon-rectum Poumon Poumon Colon-rectum Sein Prostate novembre 2013 Mortalité par cancer dans les 5 ans après le diagnostic en fonction du nombre de cas de cancer en 1995 M o r ta lité d a n s le s 5 a n s e n F r a n c e , d 'a p r è s B e r r in o F . e t a l. IA RC 1 9 9 9 100% PancréasFoie Oesophage Poumon Cerveau Estomac 75% Myélome Ovaire Cancer Fréquent et létal Fréquent et curable Rare et létal Bouche et pharynx Leucémies Larynx Lymphome 50% Rein Col utérin Côlon et rectum Vessie Prostate 25% Hodgkin Endomètre Mélanome Thyroïde Testicule Sein 0% 0 10 000 20 000 30 000 40 000 Nouveaux cas en France en 1995, d'après Chérié-Challine L et Ménégoz F. La Documentation Française 1997 (Diapo: C. Hill) Cancer du Poumon: Facteurs de Risque McMullan and Cohen NEJM 2006, 354 (4): 397 Tabac et Mortalité par Cancer Pulmonaire • 13 cohortes prospectives (> 1.800.000 sujets) Risque de décès par cancer du poumon avant 85 ans ♂ ♀ • Fumeurs 22.1% 11.9% • Non-Fum. 1.1% 0.8% RR ≈ 20 ≈ 13 Thun, www.plosmedicine.org, Sept 2008 Consommation cigarettes France, 1900-2000 Mortalité par Cancer (France) 1950-2005 Hommes Femmes Hommes poumon poumon Femmes 1980 Hill et Doyon, Bull Cancer 2006, 93:7-11 1990 Hill et Doyon, Bull Cancer 2008, 95:5-10 Cancer bronchique et tabac Mairovitz, Méd thérap 2001;7:499 Effets de l’Arrêt du Tabac sur le Risque de Cancer du Poumon • Arrêt à 50 ans: réduction d’environ 66% • Arrêt à 60 ans: réduction d’environ 50% Peto, BMJ 2000,321:323 Jha, NEJM 2014;370:60-8 Augmentation des Taxes et Consommation de Tabac Jha, Phil, Peto, NEJM 2014;370:60-8 Facteurs de Risque Non Fumeurs (I) • Tabagisme passif: Femmes N-F de maris F: RR ≈ 1,2 (Oberg, Lancet 2011, 377:139-46) • Fumées de cuisine (femmes, Asie)? Études cas-contrôles uniquement, résultats…contradictoires! • Amiante professionnel: RR ajusté sur âge et tabac: ≈ 3,5 • Radon professionnel (mines d’Uranium, ray. α ) • Cadmium, Arsenic, Nickel, Chrome… • Particules diesel (RR 1,2-1,4) Subramanian, JCO 2007, 25:561-570 Alberg, Chest 2007, 132:29S-55S Silverman, J Natl Cancer Inst 2012;104:1 8 –5 154– 868 …/… Facteurs de Risque Non Fumeurs (II) • Virus oncogéniques – « Association » Human Papilloma Virus (HPV)-cancer pulmonaire – Rétrovirus de l’adenomatose pulmonaire ovine ? (IFCT 0504) • Maladies pulmonaires préexistantes ? – Asthme? Fibrose pulmonaire? « Cicatrices »??... • Facteurs hormonaux ?? Subramanian, JCO 2007, 25:561-570 Alberg, Chest 2007, 132:29S-55S • Facteurs génétiques ? Facteurs de Risque Génétiques Foulkes, NEJM 2008, 359:2143-53 CANCER BRONCHIQUE Diagnostic - Bilan pré-thérapeutique 1. Epidémiologie/Facteurs de risque 2. Dépistage 3. Rappel histologique 4. TNM 5. Méthodes diagnostiques 6. Stratégies diagnostiques Cancer du Poumon: Comment Diminuer la Mortalité ? • Améliorer la prévention !!…… • Améliorer les traitements • Dépister ? Dépistage: Définition et Buts • Détecter des cancers asymptomatiques • Cancers asymptomatiques = meilleur pronostic (?) • But: réduction de la mortalité par cancer Stades Cliniques et Survie/Pronostic 7% Stade II 31% Stade III 24% Stade I 38% Stade IV Fry, Cancer 1999;86:1867-76 Groome, IASLC Lung Cancer staging project, JTO 2007;2:694-705 Dépistage du Cancer du Poumon Quels Outils ? • Cytologie de l’expectoration • Radiographie thoracique • Scanner thoracique • Fibroscopie en Autofluorescence • Marqueurs (sang, air expiré, urine…) Outils du Dépistage (cancer du poumon) • Cytologie de l’expectoration • Radiographie thoracique Detterbeck, ACCP guidelines, Chest 2013; 143(5):e78S–e92S The PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian) trial • 3 Rx thorax annuelles (n=77.445) vs contrôle (n=77.456) • 55-74 ans, 45% non fumeurs Nombre de cancers du poumon 1696 vs 1620 Oken, JAMA 2011;306(17):1865-1873 The PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian) trial • 3 Rx thorax annuelles (n=77445) vs contrôle (n=77456) • 55-74 ans, 45% non fumeurs Morts par cancer du poumon 1213 vs 1230 Oken, JAMA. 2011;306(17):1865-1873 Dépistage du Cancer du Poumon Quels Outils ? • Cytologie de l’expectoration • Radiographie thoracique • Scanner thoracique • Fibroscopie en Autofluorescence • Marqueurs (sang, air expiré, urine…) Scanner Thoracique “faible dose” (“Low-dose CT”) Routine Faible dose 938 mGy.cm 88 mGy.cm 15.9 mSv 1.5 mSv (30-50 Rx thorax ou 6 mois d’irrad. naturelle) Smith-Bindman, N Engl J Med 2010;10:1056 Dépistage par Scanner • Premières séries… – 5483 sujets 40-74 ans (25% fumeurs) – 19 cancers détectés (0,48%) – 80% stade I (16/19) (vs < 25%) – 4/19 visibles sur la radio de thorax Sone, Lancet 1998;351:1242 Dépistage par Scanner Ca marche ? • 31.567 sujets (1993-2005, > 80% fumeurs) Conclusion: “CT can prevent 80% LC deaths”... • 481 cancers detectés • 85% stade I (n=412) IELCAPI, NEJM 2006;355:1763-71 Screening with Low-dose CT Ca marche vraiment ? • 3.246 sujets (3 séries prospectives) • Suivi médian 3.9 ans Bach, JAMA 2007;297:953-61 DEPISTAGE les biais possibles • Biais « lead time » • Biais « length time » • Sur-diagnostic Patz, NEJM 2000;343:1627 Biais « lead-time » (avance au diagnostic) Décès Symptômes Sans dépistage Dépistage Durée survie: Mortalité par cancer: supérieure identique ? The length-time bias (« évolutivité ») Screening • « Agressive » Cancers (fast-growing, rapidly symptomatic) Time to symptoms • « Indolent » Cancers (slow-growing, few symptoms) Slow-growing tumors are over-represented among screening-detected cancers Overdiagnosis (extreme form of length-time) Cancer diagnosed and cured (or not) Screening Undiagnosed cancer No screening Non-cancer death Dépistage par Scanner Est-ce que « ça marche » ? • Le « National Lung Screening Trial » (NLST): – 53.000 sujets inclus de Sept. 2002 à Fév. 2004 – 55 à 74 ans, tabac >30PA actif ou arrêt <15 ans Randomisation: 26.500 1 radio par an x 3 ans vs 26.500 1 scanner par an x 3 ans – Bénéfice attendu (calcul du nb de sujets): Réduction de 20% de la mortalité par cancer poumon dans le bras scanner (de 2% à 1,6% à 5 ans) – Résultats: en…2012...? NLST, NEJM 2011; 365(5):395-409 NLST: landmark trial randomized screening trial 53,454 persons 3 rounds of LDCT annual screening vs CxR 20% reduction of lung cancer mortality 7% reduction all cause mortality 24.2% positive subjects 96.4% of these false positive need to screen 320 subjects to prevent 1 lung cancer death N Engl J Med 2011;365:395-409 NLST: arrêt de l’essai en oct. 2010 55 à 74 ans > 30PA, tabac actif ou arrêt <15 ans Scanners Nb de sujets « Positifs » 26.455 18.146 (68,5%) (diam>=4mm) Cancers poumon Morts par cancer poumon 1.060 346 (1,3%) Réduction du risque 20,0% Radios 26.232 5.043 (19,2%) 941 425 (1,6%) NNS pour prévenir 1 décès par cancer du poumon = 320… NLST, NEJM 2011; 365(5):395-409 Questions non résolues… • Scanner > soins usuels ?.... • Comment diminuer les « faux positifs » ? The NELSON trial (Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek) RCT: vs dépistage (CT « baseline », 1 yr, 3 yrs) pas de dépistage 7.557 sujets « screenés » (fumeurs, > 50 ans) Mesure automatisée du volume des nodules non calcif. 4147 mm3 van Klaveren, NEJM 2009, 361:123 The NELSON trial (Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek) • 1er tour (n= 7.557 dans le bras scanner): 8.623 nodules non calc. pour 3.816 participants (50.5%) 1er tour Négatif (<50 mm3) Indéterminé (50-500 mm3) Positif (>500 mm3) Scanner à 3 mois Total 7.362 5.987 (79,2%) 1.451 (19,2%) (97,4%) Vol. <25% ou TDT > 400 jours 1.375 Vol. >25% ou TDT < 400 jours 76 119 (1,6%) *70/196 (36%) had lung cancer 195* (2,6%) van Klaveren, NEJM 2009, 361:123 The NELSON trial (Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek) VPN stratégie diagnostique à 1 an: 99,9% (càd: risque d’avoir un cancer pulmonaire dans l’année qui suit un dépistage négatif = 1/1000) Résultats complets attendus en…2016 van Klaveren, NEJM 2009, 361:123 Nodules en « Verre Dépoli » = Ground Glass Opacities (GGO) = Ground Glass Nodules (GGN) Naidich, Fleichner Society recommandations, Radiology 2012;266:304-17 Nodules en « Verre Dépoli » = Ground Glass Opacities (GGO) = Ground Glass Nodules (GGN) Verre dépoli (Ground Glass Opacities): histoire naturelle Chang Chest 2012 Kobayashi JTO 2013 Nb de patients 102 61 Nb de lésions 122 108 122 (100%) 82 (76%) 115 (94%) 69 (64%) 4.9 yrs 4.2 yrs 12 (10%) 29 (27%) 11 (growth:11/11) 26 (growth=12/26) - AIS 2 11 - MIA 6 8 - Invasive 3 6 - AAH 0 1 Pure GGO Nb de lésions ≤ 10mm Suivi médian Growth Resected Chang, Chest 2012; 143(1):172–178 Kobayashi, JTO; 2013;8: 309-314 (Silva, JTO 2012; 7:1541-6) Surveillance Verre Dépoli (« GGO ») Naidich, Fleischner Society Recommandations, Radiology 2012;266:304-17 Surveillance Micronodules Solides McMahon, Fleischner Society Recommandations, Radiology 2005;237:395-400 Les Recommandations sont-elles Appliquées? Rétrospectif 197 patients (USA) Conclusion: Former les médecins !! (radiologues ++) Wiener, JAMA Arch Intern Med, Avril 2014, epub Dépistage en France? • The multidisciplinary group favored individual screening (…) after informing subjects of the benefits and risks. • The target population involves subjects aged 55–74 years, who are smokers or have a 30 pack-year smoking history. • Subjects should be informed about the benefits of quitting. • Screening should involve LDCT scanning with specific modalities. • Criteria for CT positivity and management algorithms for positive examinations are given. Couraud, Ann Oncol 2012, http://annonc.oxfordjournals.org/ Epub sept 2012 CANCER BRONCHIQUE Diagnostic - Bilan pré-thérapeutique 1. Epidémiologie/Facteurs de risque 2. Dépistage 3. Rappel histologique 4. TNM 5. Méthodes diagnostiques 6. Stratégies diagnostiques TNM 2009: « T » opérable inopérable IASLC Staging Manual, p 24 Valeur pronostique du T Rami-Porta, JTO 2007,2(7):593-602 TNM 2009: « N » IASLC Staging Manual, p 24 TNM 2009: Nodes IASLC Staging Manual, p 76 TNM 2009: « M » IASLC Staging Manual, p 24 TNM 2009: Stades Traitement local seul Traitement systémique seul IASLC Staging Manual, p 24 cTNM vs pTNM Stades cliniques Stades pathologiques Groome, IASLC Lung Cancer staging project, JTO 2007;2:694-705 (The Will Rogers phenomenon, Feinstein, NEJM 1985, 312:1604) Suspicion de Cancer Bronchique Buts (simultanés) du bilan diagnostique: 1. Préciser le stade clinique (cTNM) 2. Etablir le diagnostic (histologique) …pour pouvoir prendre des décisions thérapeutiques appropriées. Références Juin 2011 http://www.e-cancer.fr/publications/ cTNM: First Things First Silvestri, ACCP guidelines, Chest. 2013;143(5 Suppl):e211S-50S. Clinique: Interrogatoire et Examen – – – – Douleurs thoraciques? (T3) Dysphonie? (T4) Syndrome cave supérieur? (T4)… Adénopathies - sus clav. ? (N3) - cervicales ? (M1b) – Métastases sous-cutanées ? (M1b) – Douleurs osseuses? (M1b? Paranéoplasique?) – Signes/symptômes neuro? (M1b? Paranéoplasique?) – OMS? Comorbidités? – Préférences du patient… – … Scanner Thoracique • Modalités Injection de produit de contraste recommandée Apex pulmonaires glandes surrénales Visualisation de la paroi thoracique «Fenêtres » médiastinales ET parenchymateuses ATS/ERS guidelines, AJRCCM 1997: 156: 320-32 Scanner et Médiastin • “Adénopathie” au scanner définition: petit axe > 10 mm • Détection N2/N3 CBNPC: Sensibilité Spécificité ~ 80% ~ 85% Dales, ARRD 1990, 141:1096 cT4N3 cT2 cN2 cT1 Silvestri et al. ACCP guidelines Chest 2007;132:178S-201S IRM: Tumeurs de Pancoast IRM: Envahissement Cardiaque ? PET-scan couplé au scanner • 50 patients suspects de cancer bronchique PET et scanner « intégrés » sont supérieurs à la « corrélation visuelle » des 2 examens Lardinois, NEJM 2003;348:2500 PET-scan Nodules Parenchymateux Pulmonaires • Sensibilité ~ 95% • Spécificité ~ 80 % • VPP ~ 90 % • VPN ~ 90 % (diamètre ≥ 10 mm) Vaylet, Rev Mal Respir 1999;16:3S79-82 Gould, JAMA 2001, 285:914-24 PET-scan Extension médiastinale des CBNPC (N2/N3) • Sensibilité ~ 85% (scanner ~60%) • Spécificité ~ 90-% (scanner ~75%) 90-95% (scanner ~60%) • VPP • Faux négatifs: micro-métastases • Faux positifs: tuberculose, sarcoidose... Gould, Ann Intern Med 2003;139:879-92 (méta-analyse) cTNM: PET-scan pour tous ? Silvestri, ACCP guidelines, Chest. 2013;143(5 Suppl):e211S-50S. cM1b ? le i t Fu ! T PE (should have been detected at clinical evaluation+/-CT) Oligometastatic ?? PET Imaging and Metastases Silvestri, ACCP guidelines, Chest. 2013;143(5 Suppl):e211S-50S. PET-scan et oligométastases synchrones • Hyperfixation extra-thoracique isolée = M1? 330 pts CBNPC adressés pour chirurgie PET • 110 hyperfix. extrathor., 72 hyperfix. isolée • Diag+ 69/72: – 37 (54%) M1 – 32 (46%) = autre tumeur »maligne (6, 19%), »bénin (26, 81%) (ex: adénome colique, oesophagite…) ≈ 20% hyperfixation extra-thoracique isolée mais ≈ 50% faux positifs Lardinois et al., J Clin Oncol 2005 23:6846-6853 cTNM : Imagerie cérébrale • Sensibilité IRM > Scanner • Valeur pronostique (M1b) • Patients asymptomatiques: Impact sur la survie ?? Stades I-II: Stades III-IV: 0-10% métastases asymptomatiques 30%?.... « we suggest » (grade 2C) Silvestri, ACCP guidelines, Chest. 2013;143(5 Suppl):e211S-50S. cM1b: Impact des « nouveaux » outils 39% National Cancer Database (USA) • 812.000 patients 35% • Diagnostic CBNPC 1998-2006 PET-scan IRM céréb. • M1 synchrones 1998 2000 2002 2004 2006 Morgensztern, JTO 2010;5:29-33 cM0 (Clinical eval. + cT1-2N0M0 Stage I PET+/- Brain Imaging) : What Next? cT1-4N2-3M0 Stage III cT1N0M0 Est-ce un cancer? Clinical Prediction Score 63 ans Fumeur actif Pas de comorbidités MedCalc SUVmax=6 Herder, Chest 2005, 128(4):2490-6 Chirurgie ? Ou histologie (bronchoscopie? CT-biopsie?) d’abord?? cT1N0M0 (CT+PET): Bronchoscopy ? Est un cancer? Aims of Bronchoscopy: - Histology (biopsies) - Assess « T » - Assess « N »? - Indications for deobstruction/stents… - Look for 2nd (3rd...) T. ? Newer technologies (R-EBUS, electromagnetic navigation…) ?? Accessible aux biopsies bronchiques ? cT1N0M0: Biopsie Sous Scanner ? Est-ce un cancer? CT-Biopsie • Sensitivity 90% • Specificity 97% • Risk of pneumothorax • • Need for drainage False negatives 10-20% 50% 10-30% (depending on size) Rivera, CHEST 2013; 143(5)(Suppl):e142S–e165S Wiener, Ann Intern Med. 2011 Aug 2;155(3):137-44 cT1N0M0: Biopsie sous scanner ? Is it Lung Cancer ? BIOPSY ?? Positive Negative/ Non diagnostic No Surgery ?? SUVmax=6 Surgery (if lung function permits) Do NOT perform tests (biopsy) that do not impact management/treatment cM0 (Clinical eval. + PET+/- Brain Imaging): What Next? cT1-4N2-3M0 Stage III cN2-3M0 (PET +/- CT): Biopsier ? Silvestri, ACCP guidelines, Chest. 2013;143(5 Suppl):e211S-50S. cN2-3M0 (PET +/- CT): Biopsier ? Silvestri, ACCP guidelines, Chest. 2013;143(5 Suppl):e211S-50S. Suspicion cN2-N3: comment explorer ? • Percutaneous ? • Bronchoscopy ? • (EBUS)-TBNA ? • EUS ? • Mediastinoscopie ? • Thoracoscopy ? • Other… Adapter la Technique à la Question Trans-Bronchial Needle Aspiration (TBNA) (Wang) • 19 gauge (histology ?) • 21 gauge (cytology) • Sensitivity 50-80% • Specificity >95% Wang, Clin Chest Med 1995, 16(3):535 EndoBronchial UltraSonography (EBUS)-TBNA +/- « ROSE » • Specific bronchoscope • 21 gauge needle (derived from EUS) • Cytology only (Cell Block) • Moderate sedation or • Sensitivity 70-90% general anaesthesia • Specificity >95% Bulman, AJRCCM 2012, 185:606-11 Du Rand, BTS guidelines, Thorax 2011, ;66:iii1-iii21 TBNA (Wang) vs EBUS-TBNA Anesthesia Duration Additional cost Material Sensitivity for N2-3 nodes (5-7 passes)* TBNA EBUS-TBNA local general (local?) < 2’/pass up to 5’/pass needle bronchoscope needle anesthesia histology (19G) cytology (21G) cytology 50-80% 70-90% *Du Rand, BTS guidelines, Thorax 2011, ;66:iii1-iii21 (Huang, Browning, Wang, Chest 2013:144:334-7) Choose the Right Tool to Access Node Stations • Percutaneous ? • Bronchoscopy ? • (EBUS)-TBNA ? • EUS ? • Mediastinoscopy ? • Thoracoscopy ? • Other… Adapt Technique to Question Echographie Trans-œsophagienne (« EUS ») VCS Cœur trachée Ao Ao Sus-carénaire Sous-carénaire Limites de l’EUS? Quelles Limites? Transaortic EUS-guided FNA • Retrospective series of 14 patients • Definite diagnosis in 9 patients • « 2 small para-aortic hematomas » von Bartheld, Gastrointest Endosc. 2009,69(2):345-9 EBUS (EUS)/TBNA or Surgical Staging ? Silvestri, ACCP guidelines, Chest. 2013;143(5 Suppl):e211S-50S. EBUS (EUS)/TBNA or Surgical Staging ? • RCT in suspected N2 or N3 (CT and/or PET) (« ASTER ») Sensitivity for N2/N3 Surgical staging EBUS and/or EUS + surgical staging if negative 79% 94% p=.02 Annema, JAMA 2010;304(20):2245-2252 EBUS-TBNA and Biomarkers/Genotyping Success rate of multiple genomic analyses (KRAS, EGFR, ALK) x40 x200 (NB: Success rate for Surgical Biopsies: 100%) Folch, JTO 2013, 8:1438-44 (Nakajima, Chest 2011, 140:1319–24) Suspicion de Cancer Bronchique Buts (simultanés) du bilan diagnostique: 1. Préciser le stade clinique (cTNM) 2. Etablir le diagnostic (histologique) …pour pouvoir prendre des décisions thérapeutiques appropriées. 2. Diagnostic Histologique (White and Ettinger, Ann Intern Med 1997:127:643) • Goals • • • • • • Means Malignant or not ? Cell type Subtype Biomarkers Research • • • • • CT-guided biopsy Bronchial Biopsy EBUS-guided biopsy US guided biopsy « hand »-guided biopsy • Règle # 1: Biopsier la lésion la plus « accessible » • Règle # 2: Si possible: M1>N3>N2>N1 or T Site le plus accessible ? Sous cutané? Sus clav.?, ……. Monopty, Bard® • Anesthésie locale de la peau • Incision pointe de bistouri • Nombre de passages illimité… Diagnostic rapide du cancer bronchique = 1 consultation externe… Malignant Pleural effusison (M1a) ? Thoracocentesis ! Cyto + = M1a Rivera, CHEST 2013; 143(5)(Suppl):e142S–e165S Eur Respir J 2001; 18 : 402-419 Fonction Pulmonaire FEV1 = VEMS = Vol Expiré max. 1ere sec) VEMS ppo = VEMS pré x % perfusion restant (scinti) DLCO = capacité de diffusion du CO DLCO ppo = DLCO pré x % perfusion restant (scinti) Brunelli, ACCP guidelines, CHEST 2013; 143(5)(Suppl):e166S–e190S Proposition d’algorithme diagnostique Adapté de Ost, ACCP guidelines, Chest 2013 Bilan Pré-Thérapeutique: Conclusions • Buts cTNM fiable + + = Tissu Tumoral (sauf cT1-2N0 si candidat chir.?) Fonction pulmonaire (si traitement local envisagé) Décisions Thérapeutiques Appropriées (RCP) • Méthodes – Adapter à chaque patient ET expertise locale – Eviter les tests qui ne modifient pas le traitement – Privilégier les tests les moins invasifs, mais… – Moins invasif ne doit pas signifier moins rigoureux