Plasticité épigénétique et réponse immunitaire innée

Éditorial
Hématologie 2012 ; 18 (5) : 264-5
Plasticité épigénétique et réponse
immunitaire innée
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Epigenetic plasticity and innate immunity
E
n cette année 2012, plus personne ne doute de l’intérêt de la
reprogrammation nucléaire permettant de conférer à des cellules
somatiques la pluripotence. Issue des travaux pionniers de Yamanaka et Takayashi [1], la création de cellules souches pluripotentes
induites (iPS) a ouvert la voie à des travaux majeurs pour la compréhension de phénomènes impliqués tant dans le développement des organismes que
dans la différenciation cellulaire. Cette reprogrammation est basée sur le transfert
de facteurs de transcriptions (usuellement Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc). La plupart des
protocoles utilisent la transduction rétrovirale, qui permet d’obtenir le phénomène
avec une efficacité adaptée à de nombreuses stratégies de recherche expérimentale (0,1-1 %). Dès la description initiale, la possibilité d’utiliser cette approche
à des fins de thérapie cellulaire et régénératrice chez l’homme a été envisagée.
Elle se heurte toutefois à des préoccupations de sécurité liées, entre autres, au
transfert stable de facteurs oncogéniques dans certains contextes (par exemple
c-Myc) et à l’utilisation de rétrovirus exposant à des phénomènes d’oncogenèse
insertionelle. De nombreux groupes ont tenté de remplacer le transfert viral par le
transfert temporaire des protéines codées par les facteurs de transcription [2, 3].
Toutefois, l’efficacité des protocoles devient alors extrêmement faible (en général
de l’ordre de 0,001 %) et les expériences difficiles à reproduire. C’est dans ce
contexte que des chercheurs de l’université de Stanford et d’Atlanta ont découvert,
au hasard des expériences, que l’efficacité du transfert rétroviral pour l’obtention
des iPS tenait en grande partie à l’activation des réponses cellulaires de l’immunité
innée par le transfert de matériel génétique [4]. Ne pouvant reproduire les expériences de transfert protéique, les auteurs ont eu l’idée de comparer les profils
transcriptionnels de cellules transduites par des rétrovirus et par des protéines. Ils
ont découvert que l’expression des gènes cibles des facteurs de reprogrammation
nucléaire est plus importante et plus précoce lorsque la transduction rétrovirale
est utilisée. Ils démontrent que ce phénomène n’est pas lié à l’intégration dans
le génome et s’orientent vers un rôle possible des voies de signalisation des TLR
(Toll-like receptors), dont on sait qu’elles sont activées par les ARN double brins
(dsRNA) en réponse à certaines infections virales (via TLR3). Ils confirment cette
hypothèse par diverses expériences utilisant des ARN interférents et démontrent
que l’acide polyinosinique-polycytidylique (poly-I:C), analogue synthétique des
dsRNA, est capable de mimer l’efficacité du transfert rétroviral lorsque les cellules
sont traitées par ces agents et subissent un transfert direct des protéines codées par
les facteurs de reprogrammation. Enfin, ils s’intéressent aux mécanismes d’action
de la voie des TLR dans ce contexte et suggèrent la mise en œuvre d’un mécanisme
épigénétique qui favoriserait l’action des facteurs de reprogrammation et dépendrait de l’activation de la voie de signalisation NFkB, facteur de transcription de
l’activation de TLR3. Ces expériences soulignent le rôle que peut avoir la réponse
inflammatoire dans la plasticité épigénétique des cellules et n’excluent pas que
Hématologie, vol. 18, n o 5, septembre-octobre 2012
Pour citer cet article : Sigaux F. Plasticité épigénétique et réponse immunitaire innée. Hématologie 2012 ; 18 (5) : 264-5 doi:10.1684/hma.2012.0739
doi:10.1684/hma.2012.0739
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François Sigaux
Rédacteur en chef
RÉFÉRENCES
1. Takayashi, Yamanaka. Cell 2006 ; 126 : 663-76.
2. Yang WC, Patel KG, Lee J, et al. Biotechnolog Bioeng 2009 ; 104 :
1047-58.
3. Zhou H, Wu S, Joo JY, et al. Cell Stem Cell 2009 ; 4 :
381-4.
4. Lee J, Sayed N, Hunter A, et al. Cell 2012 ; 151 : 547-58.
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d’autres acteurs de la réponse inflammatoire, comme les
interférons, puissent avoir des effets analogues. Au-delà du
protocole efficace de génération d’iPS par transfert direct
de protéines qu’ils proposent, ces travaux pourraient ouvrir
d’autres sujets de recherche importants. Il n’a pas échappé
aux auteurs que cette plasticité épigénétique pourrait être
impliquée in vivo, dans des phénomènes de transdifférenciation ou de transformation tumorale. 265
Hématologie, vol. 18, n o 5, septembre-octobre 2012