Maladie de Wilson : avancées récentes – Recent

324 | La Lettre du Neurologue • Vol. XII - n° 10 - décembre 2008
MISE AU POINT
Maladie de Wilson :
avancées récentes
Recent advances in Wilson’s disease
J.M. Trocello*, P. Chaine*, P. Rémy*, P. Chappuis*, I. Nieto*, S. Arbabzadeh-Bouchez*,
J. Xie-Brustolin**, E. Broussolle**, F. Woimant*
* Hôpital Lariboisière, Centre natio-
nal de référence maladie de Wilson,
Paris.
** Hôpital neurologique, Lyon.
C
es dernières années, les données importantes,
publiées sur la maladie de Wilson (MW),
concernent essentiellement sa physiopa-
thologie et en particulier la localisation cellulaire et
les fonctions des protéines transporteuses du cuivre,
les Cu-ATPases et les cibles cellulaires de la toxicité
du cuivre. Malgré ces meilleures connaissances, le
diagnostic de la MW reste diffi cile ; il repose sur un
faisceau d’arguments cliniques, biologiques, radio-
logiques, voire histologiques, la biologie moléculaire
n’apportant la confi rmation que dans 80 % des cas.
En l’absence d’essais thérapeutiques, le traitement
se décide au cas par cas. Aussi, le Protocole National
de Diagnostic et de Soins, publié récemment par la
Haute Autorité de Santé, recommande de prendre
l’avis du centre national de référence pour décider de
la meilleure thérapeutique (1). Le suivi des patients
est extrêmement important, permettant de s’assurer
de la bonne observance du traitement et de dépister
les complications précoces ou tardives de la maladie
et des traitements.
Rappel
La MW ou dégénérescence hépatolenticulaire
progressive est une affection génétique, auto-
somique récessive, rare, touchant moins de
1 500 personnes en France. Le gène Wilson, loca-
lisé sur le chromosome 13, code pour l’ATPase7B,
protéine intracellulaire, permettant l’élimination du
cuivre dans la bile. Le défi cit fonctionnel en ATP7B
induit une incapacité de la cellule hépatique à
excréter le cuivre par le pôle biliaire de l’hépatocyte
ainsi qu’une diminution de la synthèse de la cérulo-
plasmine circulante. Il en résulte une surcharge en
cuivre dans le foie et une libération de cuivre sous
forme libre dans le sang. C’est cette fraction libre
du cuivre, potentiellement toxique, qui est à l’ori-
gine des atteintes extra-hépatiques (neurologique,
oculaire, hématologique, endocrinienne…). La MW
est donc, initialement, une maladie hépatique et,
en l’absence de diagnostic, elle devient une maladie
systémique dont les principales manifestations sont
neurologiques.
La localisation et les fonctions
des Cu-ATPases
La distribution cellulaire du cuivre est, pour partie,
régulée par des transporteurs du cuivre : les
Cu-ATPases (ATP7A et ATP7B). Ces protéines rédui-
sent la concentration de cuivre libre intracellulaire
en favorisant pour l’ATP7A l’excrétion du cation des
cellules intestinales vers le système porte, et pour
l’ATP7B, de l’hépatocyte vers la bile. Elles intervien-
nent également dans le transport transmembranaire
du cuivre au niveau de l’appareil de Golgi et assurent
son passage dans le système sécrétoire. Le métal
y est incorporé dans plusieurs cuproenzymes dont
l’apocéruloplasmine. Ces ATPases présentent des
spécifi cités de fonctionnement selon les tissus. Par
exemple, dans les cellules intestinales où les deux
Cu-ATPases sont exprimées, l’ATP7B ne compense
pas le défaut de fonction de l’ATP7A, à l’origine
de la maladie de Menkès (mutations du gène de
l’ATP7A entraînant une carence sévère en cuivre). En
revanche, l’ATP7A du cervelet de la souris ATP7B-/-,
modèle animal de maladie de Wilson, pourrait se
substituer à l’ATP7B manquante (2). Dans l’hépato-
cyte, seule l’ATP7B semble être exprimée.

Circulation sanguine
BILE
ATP7B
ATP7B
Système porte
Holocéruloplasmine : Cu-Cp
Métallothionéine
Noyau
ATOX1
CTR1
Golgi
Cp
Cu
Cu : cuivre ; Cp : céruloplasmine.
Figure 1. Transport du cuivre dans l’hépatocyte
normal.
Circulation sanguine
BILE
ATP7B
ATP7B
Système porte
Apocéruloplasmine
Métallothionéine
Noyau
ATOX1
CTR1
Golgi
Cp
Cu
Cu : cuivre ; Cp : céruloplasmine.
Figure 2. Transport du cuivre dans l’hépatocyte lors
de la MW.
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Points forts
La dysarthrie et les troubles du comportement sont fréquemment les premiers symptômes de la maladie »
de Wilson.
Le diagnostic de maladie de Wilson doit être évoqué à tout âge, même après 50 ans. »
Le diagnostic n’est pas porté sur un seul test, mais sur un faisceau d’arguments ; la biologie moléculaire n’est »
positive que dans 80 % des cas.
L’HAS recommande de prendre l’avis du centre de référence avant d’instituer le traitement ; celui-ci est d’autant »
plus efficace qu’il est débuté précocement.
Un suivi régulier est indispensable ; il sera effectué en lien avec le centre de référence. »
L’inclusion dans le registre national de la maladie de Wilson doit être proposée à tout patient qui est atteint »
de cette maladie.
Mots-clés
Maladie de Wilson
Physiopathologie
ATP7B
Manifestations
neurologiques
Chélateurs
Sels de zinc
Transplantation
hépatique
Highlights
Recent published data on
Wilson’s disease (WD) relate
to the pathophysiology and in
particular the cellular locali-
zation and the functions of
copper-transporting ATPases
and the cellular targets of
copper toxicity. The diagnosis
of WD may be diffi cult. Assess-
ment should include history,
physical examination, biolo-
gical, radiological, and some-
times histological features;
molecular analysis provides
confi rmation of diagnosis only
in 80% of cases. In the absence
of controlled trials, the therapy
is chosen on a case-by-case
basis. The National Protocol of
Diagnosis and Care, recently
published by the French High
Authority of Health, recom-
mends to take the opinion of
the National Center of Refe-
rence so as to decide the best
treatment. The follow-up of the
patients is very important, in
order to confi rm clinical and
biological improvement, to
ensure compliance with therapy
and to detect the early or late
complications of disease and
treatments.
Keywords
Wilson’s disease
Pathophysiology
ATP7B
Neurological manifestations
Chelating agents
Zinc
Liver transplantation
Métabolisme du cuivre
dans la Maladie de Wilson
Environ 50 % du cuivre alimentaire (2 à 5 mg) est
absorbé au niveau intestinal. Le cuivre est exporté des
entérocytes vers le sang par le transporteur ATP7A.
La majorité du cuivre est ensuite délivrée au foie, où
la protéine ATP7B régule son excrétion vers le sang
ou la bile. L’ATP7B, localisée dans le Golgi cellulaire,
assure le passage transmembranaire du cation qui,
incorporé à l’apocéruloplasmine, forme la cérulo-
plasmine fonctionnelle (ou holocéruloplasmine).
Cette dernière est ensuite excrétée dans le sang.
Lorsque les concentrations de cuivre intracellulaire
augmentent, la protéine ATP7B migre du Golgi vers le
compartiment cytoplasmique permettant ainsi l’ex-
crétion du cuivre dans la bile (3) [fi gure 1]. Le défi cit
fonctionnel en ATP7B ne permet plus l’excrétion du
cuivre dans la bile, celui-ci s’accumule dans le foie,
lié à la métallothionéine (protéine de stockage), et
sous forme libre. Il n’est plus incorporé dans l’apo-
céruloplasmine, ce qui entraîne une diminution de
la concentration de l’holocéruloplasmine sérique (4)
[fi gure 2]. Il en résulte une libération de cuivre libre
dans le sang, à l’origine des nombreuses manifes-
tations de la maladie. Si on a longtemps expliqué
les lésions de la MW par la toxicité du cuivre sur les
mitochondries, des données récentes suggèrent que
le noyau de la cellule pourrait être la cible initiale
du cuivre en excès.
Les manifestations cliniques
de la maladie de Wilson (5)
Elles sont très variées et rappelées dans le tableau I.
Le diagnostic doit être évoqué à tout âge, une forme,
récemment rapportée, ayant été révélée par un
anneau de Kayser Fleischer à l’âge de 74 ans (6).

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Maladie de Wilson : avancées récentes
MISE AU POINT
Parmi les manifestations neurologiques, la dysarthrie,
décrite chez plus de 90 % des patients, est très
souvent le premier symptôme des formes neurolo-
giques. Les troubles du comportement, également
fréquents, sont liés à l’atteinte des noyaux gris
centraux : apathie, irritabilité, obsession, désinhi-
bition, troubles mnésiques, attentionnels, troubles de
la planifi cation mettant le patient en échec scolaire
ou professionnel. La frontière entre ces formes révé-
lées par des troubles cognitivocomportementaux et
les formes psychiatriques reste très imprécise.
Les formes neurologiques sont fréquemment asso-
ciées à une cirrhose en général compensée. Le bilan
biologique hépatique peut être normal, mais les
signes d’hypertension portale sont à rechercher :
thrombopénie, splénomégalie, varices œsopha-
giennes (nécessitant le plus souvent un traite-
ment).
Le bilan cuprique permet-il
toujours d’affi rmer
le diagnostic ?
Bien que la MW soit liée à une surcharge en cuivre, la
cuprémie totale est en général diminuée en rapport
avec la diminution de l’holocéruloplasmine. La
cuprurie est élevée.
Environ 10 % des patients ont un taux de céruloplas-
mine normal, peut-être en rapport avec une augmen-
tation de l’apocéruloplasmine sérique ; en effet, les
méthodes immunologiques mesurent l’ensemble
constitué par l’apo- et l’holocéruloplasmine (4).
La méthode enzymatique déterminant l’activité
oxydative cuivre dépendante de la céruloplasmine
n’est pas réalisée en routine. Inversement, des taux
bas de céruloplasmine et de cuivre sérique peuvent
s’observer dans d’autres circonstances que la MW :
maladie de Menkès, acéruloplasminémie, carences en
cuivre ou affections hépatiques sévères non wilson-
niennes. Ils sont physiologiquement abaissés chez
le nouveau-né. Vingt pour cent des sujets hétéro-
zygotes simples pour le gène Wilson ont des taux
bas de céruloplasmine et de cuivre sérique.
Dans certaines formes de maladie de Wilson avec
hépatite aiguë, ou hémolyse, la cuprémie totale est
augmentée, témoignant d’une libération impor-
tante de cuivre par le foie ou les globules rouges.
Le cuivre libre, ou non lié à la céruloplasmine (non-
Cp-Cu), est certainement un meilleur marqueur de
la maladie. Il n’est pas mesuré en routine. Il pourrait
être calculé par la formule : non-Cp-Cu (mol/l) =
Cu sérique total (mol/l) − 0,047 x HoloCp sérique
(mg/l). Toutefois, aux faibles concentrations dosées,
ce calcul rend souvent un chiffre négatif, théorique-
ment impossible, en raison du manque d’exactitude
des méthodes utilisées (4).
La majorité des patients wilsonniens ont un taux
de cuprurie supérieur à 100 µg par 24 heures ou
1,6 micromole par 24 heures, mais des études
récentes ont montré que la cuprurie avant traitement
pouvait être inférieure à 100 µg chez 16 à 23 % des
wilsonniens. La limite de 40 µg par 24 heures pour
la cuprurie pourrait donc être un meilleur seuil (8).
L’excrétion urinaire du cuivre peut être augmentée
chez les hétérozygotes pour le gène Wilson et chez
les patients ayant une maladie hépatique chronique
non wilsonnienne. Le test de provocation à la D-péni-
cillamine peut alors être proposé.
Le dosage pondéral de cuivre intrahépatique n’est
indiqué que si la clinique, l’imagerie, le bilan cuprique
et les tests génétiques ne permettent pas d’affi rmer
le diagnostic. Mais, un taux élevé de cuivre hépatique
Tableau I. Principales manifestations de la MW.
Découverte
fortuite
Anomalies biologiques : cytolyse, thrombopénie, anémie hémolytique
(test de Coombs négatif)
Hépatomégalie isolée
Splénomégalie isolée
Manifestations
hépatiques
Hépatite aiguë (voire fulminante)
Cirrhose compensée ou décompensée
Manifestations
neurologiques
Dysarthrie
Tremblement d’attitude, en battement d’aile, de repos
Dystonie focale, de fonction, généralisée
Troubles de la marche
Syndrome extrapyramidal
Stéréotypies gestuelles ou verbales
Troubles du comportement
Comitialité
Manifestations
psychiatriques
Dépression sévère
Maladie bipolaire
Manifestations
oculaires
Anneau de Kayser-Fleischer quasi constant dans les formes neurologiques
Cataracte en fl eur de tournesol
Anomalie de l’oculomotricité
Manifestations
endocriniennes
Aménorrhée
(7)
Fausses couches à répétition
Hypoparathyroïdie
Manifestations
rénales
Lithiases
Aminoacidurie
Insuffi sance rénale
Manifestations
rhumatologiques
Ostéoporose
Ostéomalacie
Manifestations
cardiaques
Troubles du rythme
Cardiomyopathie

Figure 3. IRM cérébrale : séquences FLAIR.
Hypersignaux
des noyaux gris centraux
Hypersignaux
mésencéphaliques
Hypersignaux
des noyaux dentelés
La Lettre du Neurologue • Vol. XII - n° 10 - décembre 2008 | 327
MISE AU POINT
ne permet pas, à lui seul, d’affi rmer le diagnostic,
puisqu’il est également observé dans les cholestases
chroniques. Il doit être interprété en fonction du
contexte et des données de l’histologie hépatique.
La biologie moléculaire permet-
elle d’affi rmer le diagnostic ?
En France, trois laboratoires de génétique sont
spécialisés dans l’étude du gène Wilson, gène localisé
sur le chromosome 13 et comprenant 21 exons. La
recherche de mutation par séquençage de l’intégra-
lité de la séquence codante et des jonctions intron-
exon du gène permet de confi rmer le diagnostic de
MW dans au moins 80 % des cas (dans notre expé-
rience : aucune mutation n’est trouvée dans environ
10 % des cas et une seule mutation dans également
10 % des cas). Plus de 400 mutations du gène de
l’ATP7B sont décrites. L’analyse est donc souvent
longue et diffi cile, ce d’autant plus que les patients
sont le plus souvent des hétérozygotes composites
avec une mutation différente sur chaque allèle et que
de nouveaux variants, dont la pathogénicité n’est
pas connue, sont souvent mis en évidence.
L’enquête génétique familiale est indispensable
dans cette maladie autosomique récessive, le trai-
tement étant d’autant plus efficace que débuté
précocement, et le bilan cuprique ne permettant
pas toujours de différencier les sujets malades des
sujets hétérozygotes simples. Si les mutations sont
connues chez le probant, celles-ci seront recher-
chées dans la fratrie. Sans indication sur la mutation
causale, l’étude des haplotypes permet de faire très
rapidement l’enquête familiale.
Imagerie cérébrale
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est,
dans notre expérience, toujours anormale chez les
patients ayant des symptômes neurologiques. Elle
montre des hypersignaux en FLAIR des noyaux lenti-
culaires, du mésencéphale et des noyaux dentelés
du cervelet (fi gure 3). Ces lésions peuvent excep-
tionnellement atteindre la substance blanche. L’IRM
peut aider au diagnostic de formes hépatiques ayant
un bilan cuprique peu perturbé, une diminution du
coeffi cient de diffusion pouvant être détecté dans
le putamen avant la survenue de symptômes neuro-
logiques (9).

328 | La Lettre du Neurologue • Vol. XII - n° 10 - décembre 2008
Maladie de Wilson : avancées récentes
MISE AU POINT
Le traitement pharmacologique
de la maladie de Wilson
Il est particulièrement effi cace, à condition d’être
administré à un stade précoce de la maladie et pour-
suivi toute la vie. Il s’agit des chélateurs du cuivre
(D-pénicillamine ou Trolovol
®
, et le triéthylène-
tétramine, TETA, ou trientine) et des sels de zinc
(Wilzin®). Aucune étude prospective n’a comparé
ces traitements entre eux. L’amélioration sous trai-
tement n’est pas immédiate et peut n’apparaître
qu’après 3 à 6 mois. Il existe, de plus, à l’instauration
du traitement, un risque d’aggravation de la maladie
hépatique et/ou neurologique. Celle-ci s’observe
avec les trois traitements, plus fréquemment sous
D-pénicillamine (13,8 %) que sous TETA (8 %) ou sels
de zinc (4,3 %) [10]. Une instauration progressive du
traitement permettrait d’éviter ces aggravations. Les
mécanismes en sont discutés : mobilisation rapide
du cuivre par le traitement, ou formes suraiguës et
action du traitement trop lente. Dans de rares cas,
cette aggravation n’est pas réversible, la maladie
continuant à évoluer sous traitement.
Aussi a-t-il été proposé un traitement par tétrathio-
molybdate. Comparé récemment au TETA dans un
essai prospectif portant sur 48 patients nouvelle-
ment diagnostiqués et ayant des symptômes neuro-
logiques, il éviterait les aggravations initiales. Il reste
un traitement expérimental et n’est pas actuellement
commercialisé en France [11].
Les autres traitements
Un régime pauvre en cuivre est recommandé en
début de traitement et la prise d’alcool est décon-
seillée du fait de son hépatotoxicité.
Des traitements non spécifi ques de la maladie sont
associés en cas d’hypertension portale, de décom-
pensation œdématoascitique, de tremblement ou de
dystonie invalidante (1). La prise en charge rééduca-
tive est importante dans les formes neurologiques
et associe kinésithérapeutes, orthophonistes et
neuropsychologues.
La transplantation hépatique
est-elle indiquée ?
La transplantation hépatique est le traitement des
formes hépatiques fulminantes ou des cirrhoses
décompensées. Le pronostic des greffes chez les
patients ayant des symptômes neuropsychiatriques
reste à préciser. L’expérience du Centre national de
la MW concerne six patients dont les symptômes
neurologiques s’aggravaient sous traitement médical
bien conduit : trois se sont très nettement améliorés
après la greffe et sont à nouveau autonomes, trois
sont décédés. La décision de greffe hépatique sur les
symptômes neurologiques doit donc être discutée
au cas par cas par les experts des centres de réfé-
rence.
Le suivi du patient wilsonien
doit être régulier
et pluridisciplinaire
Le suivi médical, indispensable pour s’assurer de
l’observance, de l’efficacité et de la tolérance du
traitement, doit associer généraliste, pédiatre,
hépatologue, neurologue, ophtalmologiste et
parfois psychiatre, rhumatologue… Le suivi
psychologique de ces patients, souvent dépres-
sifs et ayant fréquemment des difficultés dans la
compliance au traitement, est particulièrement
important (12). Les centres labellisés pour la prise
en charge de ces patients, composés d’une équipe
multidisciplinaire associant pédiatres, hépato-
logues et neurologues, aident au diagnostic, au
traitement, à la rééducation, à la réinsertion et
au suivi de ces patients (tableau II). Ils œuvrent,
avec l’association de patients Bernard Pépin, pour
la MW.
Tableau II. Le Centre national de référence de la maladie de Wilson.
Centre national de référence de la MW
Coordination : Dr F. Woimant (hôpital Lariboisière, Paris)
Sites de référence
Responsable Neurologues
Paris AP-HP Dr F. Woimant (Lariboisière) Dr P. Chaine, Dr P. Rémy,
Dr J.M. Trocello, Dr F. Woimant
Hospices civils de Lyon Dr A. Lachaux (pédiatre) Dr E. Broussolle, Dr J. Xie-Brustolin
Centres de compétences
Responsable Neurologues
CHU de Besançon Dr C. Vanlemmens (hépatologue) Dr E. Medeiros de Bustos
CHU de Bordeaux Dr W. Meissner (neurologue) Dr W. Meissner
CHU de Lille Dr F. Gottrand (pédiatre) Dr L. Defebvre, Dr A. Destée
CHU de Marseille
CH d’Aix-en-Provence
Dr J. Sarles (pédiatre) Dr J.P. Azulay (Marseille),
Dr T. Witjas (Marseille), Dr F. Viallet (Aix)
CHU de Rennes Dr M. Vérin (neurologue) Dr S. Drapier, Dr M. Vérin
CHU de Toulouse Dr P. Broue (pédiatre) Dr B. Carlander, Dr F. Ory-Magne