Maladie de Wilson : avancées récentes – Recent

MISE AU POINT
Maladie de Wilson :
avancées récentes
Recent advances in Wilson’s disease
J.M. Trocello*, P. Chaine*, P. Rémy*, P. Chappuis*, I. Nieto*, S. Arbabzadeh-Bouchez*,
J. Xie-Brustolin**, E. Broussolle**, F. Woimant*
C
es dernières années, les données importantes,
publiées sur la maladie de Wilson (MW),
concernent essentiellement sa physiopathologie et en particulier la localisation cellulaire et
les fonctions des protéines transporteuses du cuivre,
les Cu-ATPases et les cibles cellulaires de la toxicité
du cuivre. Malgré ces meilleures connaissances, le
diagnostic de la MW reste difficile ; il repose sur un
faisceau d’arguments cliniques, biologiques, radiologiques, voire histologiques, la biologie moléculaire
n’apportant la confirmation que dans 80 % des cas.
En l’absence d’essais thérapeutiques, le traitement
se décide au cas par cas. Aussi, le Protocole National
de Diagnostic et de Soins, publié récemment par la
Haute Autorité de Santé, recommande de prendre
l’avis du centre national de référence pour décider de
la meilleure thérapeutique (1). Le suivi des patients
est extrêmement important, permettant de s’assurer
de la bonne observance du traitement et de dépister
les complications précoces ou tardives de la maladie
et des traitements.
Rappel
* Hôpital Lariboisière, Centre national de référence maladie de Wilson,
Paris.
** Hôpital neurologique, Lyon.
La MW ou dégénérescence hépatolenticulaire
progressive est une affection génétique, autosomique récessive, rare, touchant moins de
1 500 personnes en France. Le gène Wilson, localisé sur le chromosome 13, code pour l’ATPase7B,
protéine intracellulaire, permettant l’élimination du
cuivre dans la bile. Le déficit fonctionnel en ATP7B
induit une incapacité de la cellule hépatique à
excréter le cuivre par le pôle biliaire de l’hépatocyte
ainsi qu’une diminution de la synthèse de la céruloplasmine circulante. Il en résulte une surcharge en
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cuivre dans le foie et une libération de cuivre sous
forme libre dans le sang. C’est cette fraction libre
du cuivre, potentiellement toxique, qui est à l’origine des atteintes extra-hépatiques (neurologique,
oculaire, hématologique, endocrinienne…). La MW
est donc, initialement, une maladie hépatique et,
en l’absence de diagnostic, elle devient une maladie
systémique dont les principales manifestations sont
neurologiques.
La localisation et les fonctions
des Cu-ATPases
La distribution cellulaire du cuivre est, pour partie,
régulée par des transporteurs du cuivre : les
Cu-ATPases (ATP7A et ATP7B). Ces protéines réduisent la concentration de cuivre libre intracellulaire
en favorisant pour l’ATP7A l’excrétion du cation des
cellules intestinales vers le système porte, et pour
l’ATP7B, de l’hépatocyte vers la bile. Elles interviennent également dans le transport transmembranaire
du cuivre au niveau de l’appareil de Golgi et assurent
son passage dans le système sécrétoire. Le métal
y est incorporé dans plusieurs cuproenzymes dont
l’apocéruloplasmine. Ces ATPases présentent des
spécificités de fonctionnement selon les tissus. Par
exemple, dans les cellules intestinales où les deux
Cu-ATPases sont exprimées, l’ATP7B ne compense
pas le défaut de fonction de l’ATP7A, à l’origine
de la maladie de Menkès (mutations du gène de
l’ATP7A entraînant une carence sévère en cuivre). En
revanche, l’ATP7A du cervelet de la souris ATP7B-/-,
modèle animal de maladie de Wilson, pourrait se
substituer à l’ATP7B manquante (2). Dans l’hépatocyte, seule l’ATP7B semble être exprimée.
Points forts
Mots-clés
» La dysarthrie et les troubles du comportement sont fréquemment les premiers symptômes de la maladie
de Wilson.
» Le diagnostic de maladie de Wilson doit être évoqué à tout âge, même après 50 ans.
» Le diagnostic n’est pas porté sur un seul test, mais sur un faisceau d’arguments ; la biologie moléculaire n’est
positive que dans 80 % des cas.
» L’HAS recommande de prendre l’avis du centre de référence avant d’instituer le traitement ; celui-ci est d’autant
plus efficace qu’il est débuté précocement.
» Un suivi régulier est indispensable ; il sera effectué en lien avec le centre de référence.
» L’inclusion dans le registre national de la maladie de Wilson doit être proposée à tout patient qui est atteint
de cette maladie.
Métabolisme du cuivre
dans la Maladie de Wilson
Environ 50 % du cuivre alimentaire (2 à 5 mg) est
absorbé au niveau intestinal. Le cuivre est exporté des
entérocytes vers le sang par le transporteur ATP7A.
La majorité du cuivre est ensuite délivrée au foie, où
la protéine ATP7B régule son excrétion vers le sang
ou la bile. L’ATP7B, localisée dans le Golgi cellulaire,
assure le passage transmembranaire du cation qui,
incorporé à l’apocéruloplasmine, forme la céruloplasmine fonctionnelle (ou holocéruloplasmine).
Cette dernière est ensuite excrétée dans le sang.
Lorsque les concentrations de cuivre intracellulaire
augmentent, la protéine ATP7B migre du Golgi vers le
compartiment cytoplasmique permettant ainsi l’excrétion du cuivre dans la bile (3) [figure 1]. Le déficit
fonctionnel en ATP7B ne permet plus l’excrétion du
cuivre dans la bile, celui-ci s’accumule dans le foie,
lié à la métallothionéine (protéine de stockage), et
sous forme libre. Il n’est plus incorporé dans l’apocéruloplasmine, ce qui entraîne une diminution de
la concentration de l’holocéruloplasmine sérique (4)
[figure 2]. Il en résulte une libération de cuivre libre
dans le sang, à l’origine des nombreuses manifestations de la maladie. Si on a longtemps expliqué
les lésions de la MW par la toxicité du cuivre sur les
mitochondries, des données récentes suggèrent que
le noyau de la cellule pourrait être la cible initiale
du cuivre en excès.
Les manifestations cliniques
de la maladie de Wilson (5)
Elles sont très variées et rappelées dans le tableau I.
Le diagnostic doit être évoqué à tout âge, une forme,
récemment rapportée, ayant été révélée par un
anneau de Kayser Fleischer à l’âge de 74 ans (6).
Circulation sanguine
Circulation sanguine
Holocéruloplasmine : Cu-Cp
Apocéruloplasmine
Métallothionéine
Métallothionéine
BILE
BILE
ATP7B
Golgi
ATP7B
ATP7B
Cp
Golgi
ATP7B
Maladie de Wilson
Physiopathologie
ATP7B
Manifestations
neurologiques
Chélateurs
Sels de zinc
Transplantation
hépatique
Highlights
Recent published data on
Wilson’s disease (WD) relate
to the pathophysiology and in
particular the cellular localization and the functions of
copper-transporting ATPases
and the cellular targets of
copper toxicity. The diagnosis
of WD may be difficult. Assessment should include history,
physical examination, biological, radiological, and sometimes histological features;
molecular analysis provides
confirmation of diagnosis only
in 80% of cases. In the absence
of controlled trials, the therapy
is chosen on a case-by-case
basis. The National Protocol of
Diagnosis and Care, recently
published by the French High
Authority of Health, recommends to take the opinion of
the National Center of Reference so as to decide the best
treatment. The follow-up of the
patients is very important, in
order to confirm clinical and
biological improvement, to
ensure compliance with therapy
and to detect the early or late
complications of disease and
treatments.
Cp
Keywords
Noyau
Système porte
Noyau
ATOX1
ATOX1
CTR1
CTR1
Cu
Cu : cuivre ; Cp : céruloplasmine.
Figure 1. Transport du cuivre dans l’hépatocyte
normal.
Système porte
Cu
Cu : cuivre ; Cp : céruloplasmine.
Wilson’s disease
Pathophysiology
ATP7B
Neurological manifestations
Chelating agents
Zinc
Liver transplantation
Figure 2. Transport du cuivre dans l’hépatocyte lors
de la MW.
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MISE AU POINT
Maladie de Wilson : avancées récentes
Tableau I. Principales manifestations de la MW.
Découverte
fortuite
Anomalies biologiques : cytolyse, thrombopénie, anémie hémolytique
(test de Coombs négatif)
Hépatomégalie isolée
Splénomégalie isolée
Manifestations
hépatiques
Hépatite aiguë (voire fulminante)
Cirrhose compensée ou décompensée
Manifestations
neurologiques
Dysarthrie
Tremblement d’attitude, en battement d’aile, de repos
Dystonie focale, de fonction, généralisée
Troubles de la marche
Syndrome extrapyramidal
Stéréotypies gestuelles ou verbales
Troubles du comportement
Comitialité
Manifestations
psychiatriques
Dépression sévère
Maladie bipolaire
Manifestations
oculaires
Anneau de Kayser-Fleischer quasi constant dans les formes neurologiques
Cataracte en fleur de tournesol
Anomalie de l’oculomotricité
Manifestations
endocriniennes
Aménorrhée (7)
Fausses couches à répétition
Hypoparathyroïdie
Manifestations
rénales
Lithiases
Aminoacidurie
Insuffisance rénale
Manifestations
rhumatologiques
Manifestations
cardiaques
Ostéoporose
Ostéomalacie
Troubles du rythme
Cardiomyopathie
Parmi les manifestations neurologiques, la dysarthrie,
décrite chez plus de 90 % des patients, est très
souvent le premier symptôme des formes neurologiques. Les troubles du comportement, également
fréquents, sont liés à l’atteinte des noyaux gris
centraux : apathie, irritabilité, obsession, désinhibition, troubles mnésiques, attentionnels, troubles de
la planification mettant le patient en échec scolaire
ou professionnel. La frontière entre ces formes révélées par des troubles cognitivocomportementaux et
les formes psychiatriques reste très imprécise.
Les formes neurologiques sont fréquemment associées à une cirrhose en général compensée. Le bilan
biologique hépatique peut être normal, mais les
signes d’hypertension portale sont à rechercher :
thrombopénie, splénomégalie, varices œsophagiennes (nécessitant le plus souvent un traitement).
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Le bilan cuprique permet-il
toujours d’affirmer
le diagnostic ?
Bien que la MW soit liée à une surcharge en cuivre, la
cuprémie totale est en général diminuée en rapport
avec la diminution de l’holocéruloplasmine. La
cuprurie est élevée.
Environ 10 % des patients ont un taux de céruloplasmine normal, peut-être en rapport avec une augmentation de l’apocéruloplasmine sérique ; en effet, les
méthodes immunologiques mesurent l’ensemble
constitué par l’apo- et l’holocéruloplasmine (4).
La méthode enzymatique déterminant l’activité
oxydative cuivre dépendante de la céruloplasmine
n’est pas réalisée en routine. Inversement, des taux
bas de céruloplasmine et de cuivre sérique peuvent
s’observer dans d’autres circonstances que la MW :
maladie de Menkès, acéruloplasminémie, carences en
cuivre ou affections hépatiques sévères non wilsonniennes. Ils sont physiologiquement abaissés chez
le nouveau-né. Vingt pour cent des sujets hétérozygotes simples pour le gène Wilson ont des taux
bas de céruloplasmine et de cuivre sérique.
Dans certaines formes de maladie de Wilson avec
hépatite aiguë, ou hémolyse, la cuprémie totale est
augmentée, témoignant d’une libération importante de cuivre par le foie ou les globules rouges.
Le cuivre libre, ou non lié à la céruloplasmine (nonCp-Cu), est certainement un meilleur marqueur de
la maladie. Il n’est pas mesuré en routine. Il pourrait
être calculé par la formule : non-Cp-Cu (μmol/l) =
Cu sérique total (μmol/l) − 0,047 x HoloCp sérique
(mg/l). Toutefois, aux faibles concentrations dosées,
ce calcul rend souvent un chiffre négatif, théoriquement impossible, en raison du manque d’exactitude
des méthodes utilisées (4).
La majorité des patients wilsonniens ont un taux
de cuprurie supérieur à 100 μg par 24 heures ou
1,6 micromole par 24 heures, mais des études
récentes ont montré que la cuprurie avant traitement
pouvait être inférieure à 100 μg chez 16 à 23 % des
wilsonniens. La limite de 40 μg par 24 heures pour
la cuprurie pourrait donc être un meilleur seuil (8).
L’excrétion urinaire du cuivre peut être augmentée
chez les hétérozygotes pour le gène Wilson et chez
les patients ayant une maladie hépatique chronique
non wilsonnienne. Le test de provocation à la D-pénicillamine peut alors être proposé.
Le dosage pondéral de cuivre intrahépatique n’est
indiqué que si la clinique, l’imagerie, le bilan cuprique
et les tests génétiques ne permettent pas d’affirmer
le diagnostic. Mais, un taux élevé de cuivre hépatique
MISE AU POINT
ne permet pas, à lui seul, d’affirmer le diagnostic,
puisqu’il est également observé dans les cholestases
chroniques. Il doit être interprété en fonction du
contexte et des données de l’histologie hépatique.
La biologie moléculaire permetelle d’affirmer le diagnostic ?
En France, trois laboratoires de génétique sont
spécialisés dans l’étude du gène Wilson, gène localisé
sur le chromosome 13 et comprenant 21 exons. La
recherche de mutation par séquençage de l’intégralité de la séquence codante et des jonctions intronexon du gène permet de confirmer le diagnostic de
MW dans au moins 80 % des cas (dans notre expérience : aucune mutation n’est trouvée dans environ
10 % des cas et une seule mutation dans également
10 % des cas). Plus de 400 mutations du gène de
l’ATP7B sont décrites. L’analyse est donc souvent
longue et difficile, ce d’autant plus que les patients
sont le plus souvent des hétérozygotes composites
avec une mutation différente sur chaque allèle et que
de nouveaux variants, dont la pathogénicité n’est
pas connue, sont souvent mis en évidence.
L’enquête génétique familiale est indispensable
dans cette maladie autosomique récessive, le traitement étant d’autant plus efficace que débuté
précocement, et le bilan cuprique ne permettant
pas toujours de différencier les sujets malades des
sujets hétérozygotes simples. Si les mutations sont
connues chez le probant, celles-ci seront recherchées dans la fratrie. Sans indication sur la mutation
causale, l’étude des haplotypes permet de faire très
rapidement l’enquête familiale.
Hypersignaux
des noyaux gris centraux
Hypersignaux
mésencéphaliques
Imagerie cérébrale
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est,
dans notre expérience, toujours anormale chez les
patients ayant des symptômes neurologiques. Elle
montre des hypersignaux en FLAIR des noyaux lenticulaires, du mésencéphale et des noyaux dentelés
du cervelet (figure 3). Ces lésions peuvent exceptionnellement atteindre la substance blanche. L’IRM
peut aider au diagnostic de formes hépatiques ayant
un bilan cuprique peu perturbé, une diminution du
coefficient de diffusion pouvant être détecté dans
le putamen avant la survenue de symptômes neurologiques (9).
Hypersignaux
des noyaux dentelés
Figure 3. IRM cérébrale : séquences FLAIR.
La Lettre du Neurologue • Vol. XII - n° 10 - décembre 2008 |
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MISE AU POINT
Maladie de Wilson : avancées récentes
Le traitement pharmacologique
de la maladie de Wilson
Il est particulièrement efficace, à condition d’être
administré à un stade précoce de la maladie et poursuivi toute la vie. Il s’agit des chélateurs du cuivre
(D-pénicillamine ou Trolovol®, et le triéthylènetétramine, TETA, ou trientine) et des sels de zinc
(Wilzin®). Aucune étude prospective n’a comparé
ces traitements entre eux. L’amélioration sous traitement n’est pas immédiate et peut n’apparaître
qu’après 3 à 6 mois. Il existe, de plus, à l’instauration
du traitement, un risque d’aggravation de la maladie
hépatique et/ou neurologique. Celle-ci s’observe
avec les trois traitements, plus fréquemment sous
D-pénicillamine (13,8 %) que sous TETA (8 %) ou sels
de zinc (4,3 %) [10]. Une instauration progressive du
traitement permettrait d’éviter ces aggravations. Les
mécanismes en sont discutés : mobilisation rapide
du cuivre par le traitement, ou formes suraiguës et
action du traitement trop lente. Dans de rares cas,
cette aggravation n’est pas réversible, la maladie
continuant à évoluer sous traitement.
Aussi a-t-il été proposé un traitement par tétrathiomolybdate. Comparé récemment au TETA dans un
essai prospectif portant sur 48 patients nouvellement diagnostiqués et ayant des symptômes neurologiques, il éviterait les aggravations initiales. Il reste
un traitement expérimental et n’est pas actuellement
commercialisé en France [11].
Tableau II. Le Centre national de référence de la maladie de Wilson.
Centre national de référence de la MW
Coordination : Dr F. Woimant (hôpital Lariboisière, Paris)
Les autres traitements
Un régime pauvre en cuivre est recommandé en
début de traitement et la prise d’alcool est déconseillée du fait de son hépatotoxicité.
Des traitements non spécifiques de la maladie sont
associés en cas d’hypertension portale, de décompensation œdématoascitique, de tremblement ou de
dystonie invalidante (1). La prise en charge rééducative est importante dans les formes neurologiques
et associe kinésithérapeutes, orthophonistes et
neuropsychologues.
La transplantation hépatique
est-elle indiquée ?
La transplantation hépatique est le traitement des
formes hépatiques fulminantes ou des cirrhoses
décompensées. Le pronostic des greffes chez les
patients ayant des symptômes neuropsychiatriques
reste à préciser. L’expérience du Centre national de
la MW concerne six patients dont les symptômes
neurologiques s’aggravaient sous traitement médical
bien conduit : trois se sont très nettement améliorés
après la greffe et sont à nouveau autonomes, trois
sont décédés. La décision de greffe hépatique sur les
symptômes neurologiques doit donc être discutée
au cas par cas par les experts des centres de référence.
Le suivi du patient wilsonien
doit être régulier
et pluridisciplinaire
Sites de référence
Paris AP-HP
Responsable
Neurologues
Dr F. Woimant (Lariboisière)
Dr P. Chaine, Dr P. Rémy,
Dr J.M. Trocello, Dr F. Woimant
Hospices civils de Lyon Dr A. Lachaux (pédiatre)
Dr E. Broussolle, Dr J. Xie-Brustolin
Centres de compétences
Responsable
Neurologues
CHU de Besançon
Dr C. Vanlemmens (hépatologue)
Dr E. Medeiros de Bustos
CHU de Bordeaux
Dr W. Meissner (neurologue)
Dr W. Meissner
CHU de Lille
Dr F. Gottrand (pédiatre)
Dr L. Defebvre, Dr A. Destée
CHU de Marseille
CH d’Aix-en-Provence
Dr J. Sarles (pédiatre)
Dr J.P. Azulay (Marseille),
Dr T. Witjas (Marseille), Dr F. Viallet (Aix)
CHU de Rennes
Dr M. Vérin (neurologue)
Dr S. Drapier, Dr M. Vérin
CHU de Toulouse
Dr P. Broue (pédiatre)
Dr B. Carlander, Dr F. Ory-Magne
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Le suivi médical, indispensable pour s’assurer de
l’observance, de l’efficacité et de la tolérance du
traitement, doit associer généraliste, pédiatre,
hépatologue, neurologue, ophtalmologiste et
parfois psychiatre, rhumatologue… Le suivi
psychologique de ces patients, souvent dépressifs et ayant fréquemment des difficultés dans la
compliance au traitement, est particulièrement
important (12). Les centres labellisés pour la prise
en charge de ces patients, composés d’une équipe
multidisciplinaire associant pédiatres, hépatologues et neurologues, aident au diagnostic, au
traitement, à la rééducation, à la réinsertion et
au suivi de ces patients (tableau II). Ils œuvrent,
avec l’association de patients Bernard Pépin, pour
la MW.
MISE AU POINT
À la phase initiale du traitement
Une surveillance clinique et biologique rapprochée
est nécessaire en début de traitement du fait des
risques d’aggravation de la maladie et des effets
secondaires précoces du traitement. L’évaluation
neurologique est réalisée avec l’échelle Unified
Wilson’s Disease Rating Scale ou UWDRS (13).
Les complications précoces des traitements sont
recherchées : anorexie, diminution du goût, réactions
allergiques cutanées, leucopénie, thrombopénie,
protéinurie pour la D-pénicillamine, complications
immunologiques pour la D-pénicillamine et le TETA,
troubles digestifs et pancréatite biologique pour
les sels de zinc. La posologie des traitements est
progressivement augmentée, adaptée à la réponse
biologique jugée sur le bilan cuprique.
À long terme
Le traitement doit être poursuivi à vie. Lorsque la
maladie est stabilisée, un traitement initial par chélateur peut être remplacé par des sels de zinc du fait
de leur meilleure tolérance. Durant la grossesse, le
traitement par chélateurs ou sels de zinc ne doit pas
être arrêté, la posologie du traitement est le plus
souvent réduite et adaptée à la cuprurie.
Une réaggravation clinique ou biologique doit faire
évoquer une mauvaise observance du traitement.
Ces rechutes souvent brutales peuvent être gravissimes, la réponse au traitement étant alors souvent
médiocre. Elles peuvent également survenir chez des
Figure 4. Élastose cutanée
p e r fo ra n t e s e r p i g i n e u s e
(plusieurs années de traitement
par D-pénicillamine).
patients ayant été traités pour une forme asymptomatique (5).
À plus long terme, ces patients semblent prédisposés
à développer des hépatomes ou des cholangiocarcinomes ; ces néoplasies pourraient concerner jusqu’à
15 % des patients suivis plus de 30 ans, d’où l’importance du suivi pluridisciplinaire (14). Les patients
traités par D-pénicillamine peuvent développer des
élastopathies (figure 4).
Conclusion
Beaucoup d’interrogations persistent, en particulier
sur les formes résistantes au traitement. L’inclusion de tous les wilsoniens suivis en France dans le
registre national Wilson devrait nous permettre de
mieux connaître cette maladie rare (15).
■
Références bibliographiques
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La Lettre du Neurologue • Vol. XII - n° 10 - décembre 2008 |
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