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Journal Identiﬁcation = VIR Article Identiﬁcation = 0462 Date: October 19, 2012 Time: 1:45 pm

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Virologie 2012, 16 (5) :315-29

Cytomégalovirus humain et cancers

Quentin Lepiller1,2,3

Samira Faﬁ-Kremer1,2,3

Franc¸oise Stoll-Keller1,2,3

Georges Herbein4,5,6

1Hôpitaux universitaires de Strasbourg,

laboratoire de virologie, 3, rue Koeberlé,

67000 Strasbourg, France

2Inserm, U748, 67000 Strasbourg,

France

3Université de Strasbourg, 67000

Strasbourg, France

<[email protected]>

4CHU de Besanc¸on, laboratoire de

virologie, 25030 Besanc¸on, France

5Université de Franche-Comté,

EA 4266 Agents pathogènes et

inﬂammation, 25030 Besanc¸on, France

6SFR FED 4234, 25030 Besanc¸on,

France

Résumé. Le cytomégalovirus humain (HCMV) est un virus aux multiples

facettes dont la pathogénicité ne cesse d’être réévaluée. Si son implication dans

la carcinogenèse est restée longtemps controversée, l’amélioration récente de la

sensibilité des techniques de détection a permis de le mettre en évidence dans

les tissus tumoraux de plusieurs cancers. Son inﬂuence, en tant qu’initiateur

ou promoteur de l’oncogenèse, mérite d’être envisagée. Le HCMV favorise

l’inﬂammation, pilier de la carcinogenèse, ainsi que l’échappement immunitaire.

En infectant la cellule tumorale et/ou les cellules du microenvironnement tumoral

et en modulant le cycle cellulaire, la survie, l’apoptose, le métabolisme cellulaire,

l’angiogenèse, l’adhésion et la migration cellulaire, le HCMV pourrait fournir à

la tumeur en formation des armes supplémentaires pour promouvoir son déve-

loppement. Les preuves d’un tel effet oncomodulateur du HCMV n’ont cessé de

s’accumuler depuis plusieurs années. Parallèlement, certains arguments conti-

nuent de plaider en faveur d’un rôle direct du HCMV sur l’initiation des tumeurs.

Qu’il soit initiateur ou promoteur, le rôle potentiel du HCMV dans la carcino-

genèse permet d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement

des cancers et offre un regard nouveau sur les relations complexes entre virus et

cancers.

Mots clés : herpesvirus, carcinogenèse, inﬂammation, échappement immunitaire

Abstract. Human cytomegalovirus (HCMV) has been increasingly involved in

carcinogenesis over the last decade. HCMV is present on the tumor site in a

large proportion of several cancers and enhances both inﬂammation and immune

escape. By acting on the tumor cells and/or the tumor microenvironment, HCMV

may behave like an “oncomodulator” to inﬂuence cell cycle progression, survival,

apoptosis, angiogenesis, cellular metabolism and tumor invasivity. Beside this

suspected role in tumor promotion, several data continue to argue for a direct

role of HCMV in tumor initiation. Whether HCMV is initiator or promoter,

its potential involvement in carcinogenesis may provide new therapeutic targets

in cancer treatment and offers a new perspective on the complex relationship

between viruses and cancers.

Key words: herpeviruses, carcinogenesis, inﬂammation, immune escape

Introduction

La relation entre virus et cancers est une histoire complexe

qui débuta il y a tout juste un siècle lorsque Peyton Rous

démontra que des extraits tumoraux ﬁltrés acellulaires pré-

parés à partir de sarcomes de poulets pouvaient reproduire

la tumeur d’origine lorsqu’ils étaient injectés à un animal

Tirés à part : Q. Lepiller

sain. Ces ﬁltrats acellulaires réalisés par Rous contenaient

un virus, le virus du sarcome de Rous (RSV), qui devint

ainsi le premier virus oncogène découvert et qui valut à

Peyton Rous de recevoir le prix Nobel en 1966. Depuis,

le rôle oncogène de nombreux virus à ARN ou à ADN

a été largement démontré et a permis d’envisager des

cibles vaccinales et thérapeutiques efﬁcaces dans certains

cancers comme le cancer du col de l’utérus (impliquant

des papillomavirus humains) ou l’hépatocarcinome (pou-

vant résulter d’une infection par les virus de l’hépatite B

doi:10.1684/vir.2012.0462

Virologie, Vol 16, n◦5, septembre-octobre 2012 315

Pour citer cet article : Lepiller Q, Faﬁ-Kremer S, Stoll-Keller F, Herbein G. Cytomégalovirus humain et cancers. Virologie 2012; 16(5) : 315-29 doi:10.1684/vir.2012.0462

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et de l’hépatite C) [1]. Les virus peuvent agir en tant

qu’initiateurs des cancers ou en tant que promoteurs, notam-

ment en induisant une inﬂammation chronique favorisant

le passage de cellules prénéoplasiques vers le développe-

ment de tumeurs invasives. Il est généralement admis que

plus de 20 % des cancers seraient ainsi sous-tendus par un

processus inﬂammatoire chronique [2]. À l’échelle de la

population mondiale, il a été récemment estimé que deux

millions de nouveaux cas de cancers (sur un nombre total de

12,7 millions) étaient directement imputables à des agents

infectieux au cours de l’année 2008 [3]. De nombreux pro-

grès restent cependant à faire pour identiﬁer l’ensemble des

virus impliqués dans la survenue de cancers et comprendre

les mécanismes moléculaires liant directement ou indirec-

tement les infections virales et la carcinogenèse.

À la différence d’autres herpesvirus comme le virus

d’Epstein-Barr (EBV) ou l’herpesvirus humain 8 (HHV8),

le cytomégalovirus humain (HCMV) n’est souvent pas

considéré comme un virus oncogène. Le HCMV est un

␤-herpesvirus aux multiples facettes dont la pathogénicité

ne cesse d’être réévaluée. En effet, en dehors du contexte

de primo-infection au cours de la grossesse, le HCMV

fut considéré pendant des décennies comme un virus peu

pathogène chez l’hôte immunocompétent, responsable le

plus souvent d’une primo-infection asymptomatique, par-

fois responsable de syndromes mononucléosiques [4]. Avec

l’accroissement des situations d’immunosuppression, liées

au développement des transplantations de moelle osseuse

et d’organes solides, à l’usage de traitements immunosup-

presseurs et à l’émergence du sida, le pouvoir pathogène

du HCMV apparut sous un jour nouveau. Chez les patients

immunodéprimés, le HCMV est impliqué à la fois dans

des complications infectieuses aiguës telles que des pneu-

monies, des œsophagites, des colites ou des rétinites, mais

également dans des complications à long terme comme des

complications vasculaires, des pathologies auto-immunes,

des maladies du greffon contre l’hôte et des rejets de greffe

[4, 5]. L’infection endothéliale par le HCMV est impli-

quée, via la libération de médiateurs de l’inﬂammation et

de facteurs de croissance, dans le développement accé-

léré de pathologies vasculaires comme l’athérosclérose,

associé à une inﬂammation chronique avec prolifération

des cellules musculaires lisses [6]. Par analogie avec les

complications tardives observées chez les sujets immuno-

déprimés, le HCMV est suspecté de participer à des pro-

cessus inﬂammatoires similaires chez les sujets immuno-

compétents dont l’athérosclérose, certaines maladies

inﬂammatoires chroniques (comme la maladie de Crohn),

ou encore des cancers [5]. Les arguments en faveur de

l’implication du HCMV dans la promotion des cancers

n’ont cessé de s’accumuler, offrant un regard nouveau

sur la complexité des relations entre virus et cancers

[5, 7, 8].

Nous nous proposons de présenter successivement les

arguments en faveur d’une participation du HCMV aux pro-

cessus tumoraux. Nous comparerons également brièvement

le HCMV à un autre herpesvirus dont le pouvoir oncogène

est bien établi, l’EBV, avant de nous interroger sur la place

du HCMV comme cible thérapeutique dans le traitement

des cancers.

Le cytomégalovirus humain

est présent au cœur

de l’inﬂammation et de la tumeur

Après une phase de primo-infection, le HCMV établit chez

son hôte une phase de latence. Chez le sujet immunocom-

pétent, cette phase de latence est ponctuée de réactivations

régulières efﬁcacement contrôlées par le système immuni-

taire [4]. Les monocytes et certaines cellules CD34+de la

lignée myéloïde constituent un site majeur de latence du

HCMV [9]. La réplication virale y est abortive ou limitée

à l’expression de certains gènes. En revanche, l’activation

des monocytes et leur différenciation en macrophages,

s’accompagnent d’une reprise du cycle de réplication virale

[10]. La capacité du virus à se répliquer est donc étroitement

liée à l’état de différenciation de la cellule infectée. Certains

auteurs suggèrent que le HCMV serait véhiculé jusqu’au

cœur du processus inﬂammatoire tumoral par les monocytes

puis réactivé lors de la différenciation des monocytes en

macrophages. Le HCMV infecterait alors les cellules per-

missives environnantes (dans le cas des cancers : cellules

tumorales ou prétumorales, cellules stromales et cellules

immunes) et agirait comme cofacteur dans l’évolution des

processus cancéreux (ﬁgure 1) [5, 11].

En 2002, Cobbs et al. ont proposé des techniques sen-

sibles d’immuno-histochimie, d’hybridation in situ et de

PCR nichée capables de détecter de faibles quantités de

protéines ou de génome du HCMV dans les tissus tumo-

raux [12]. Ces techniques ont permis de détecter le HCMV

spéciﬁquement dans les tissus tumoraux mais non dans les

tissus sains dans plusieurs cancers comme les gliomes, les

cancers du côlon, de la prostate, de la peau, du sein, des

glandes salivaires ou encore dans les médulloblastomes

(tableau 1) [12-23]. Notre groupe a également rapporté la

présence de HCMV dans les carcinomes hépatocellulaires

(CHC) ainsi qu’une séroprévalence plus élevée du HCMV

chez des patients cirrhotiques atteints de CHC (74 %) que

chez des patients cirrhotiques indemnes de CHC (54 %)

[24]. Dans les cancers étudiés, le niveau d’expression pro-

téique ou génomique du HCMV était faible, nécessitant

l’emploi de techniques sufﬁsamment sensibles pour détec-

ter le virus [25]. Le mode de réplication du HCMV sur le site

tumoral, prolongé et à bas bruit, fut qualiﬁé par Söderberg-

316 Virologie, Vol 16, n◦5, septembre-octobre 2012

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Monocytes porteurs

du HCMV latent

LATENCE

Macrophage

Différenciation Réplication du HCMV

Libération des

virions

Cellule

immune Cellule

stromale

Cellule

tumorale

FOYER INFLAMMATOIRE

Inflammation

Survie et prolifération cellulaires

Inhibition de l'apoptose

Stimulation de l’angiogenèse

Échappement immunitaire

Instabilite génétique

Invasivité

Figure 1. Modèle de l’effet oncomodulateur du cytomégalovirus humain (HCMV) dans les processus tumoraux. Les monocytes

circulants constituent un des sites de latence du HCMV. En contexte inﬂammatoire, la différenciation des monocytes en macrophages

s’accompagne d’une réactivation du HCMV. Le HCMV véhiculé au cœur du processus inﬂammatoire par les monocytes pourrait infecter

les cellules permissives locales : cellules tumorales, immunitaires ou stromales. L’inﬂuence des protéines du HCMV sur l’inﬂammation,

la survie, l’apoptose, l’angiogenèse, l’instabilité génétique, l’invasivité ou encore l’échappement immunitaire pourrait ainsi favoriser le

développement tumoral.

Naucler de « micro-infection » [5, 11]. Récemment, certains

auteurs ont montré que le niveau d’expression du HCMV

dans les cancers était en fait variable d’un individu à l’autre

et pouvait parfois être corrélé à la sévérité de la maladie.

Ainsi, la quantiﬁcation du HCMV dans les gliomes par

une technique de PCR en temps réel a révélé des charges

virales faibles mais différentes selon les patients (102-

106copies/500 ng d’ADN total) [13]. De plus, le niveau

d’expression des protéines du HCMV dans les gliomes

était étroitement lié au grade de la tumeur [17]. En étu-

diant l’implication du HCMV dans les cancers des glandes

salivaires, Melnick et al. ont également noté une corrélation

entre le niveau d’expression des protéines du HCMV et le

grade tumoral [23]. Dans cette étude, les auteurs se sont en

outre attachés à montrer que :

– le HCMV était présent dans une proportion élevée de

tumeurs (97 %) ;

– le virus était absent dans les tissus non tumoraux ;

– l’expression des protéines du HCMV était accompagnée

d’une surexpression de voies de signalisation oncogènes

dans les tissus tumoraux ;

– le cytomégalovirus (CMV) induisait une transfor-

mation des cellules de glandes salivaires murines in

vitro.

Grâce à ces propriétés, les auteurs ont conclu que le

CMV devait être considéré comme un « oncovirus »

[23].

Au sein des tissus tumoraux, le HCMV a été détecté à

la fois dans les cellules cancéreuses et dans les cellules

du microenvironnement tumoral comme les cellules

immunitaires inﬁltrantes et les cellules stromales (dans les

cancers du sein et du côlon), et les cellules microgliales

(dans les gliomes) [7, 14, 20]. L’effet du HCMV sur la

tumeur ne doit donc pas être envisagé uniquement sous

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Tableau 1 Détection du cytomégalovirus humain (HCMV) dans les cancers.

Type de tumeur Méthodologie Nombre de tumeurs

+ / nombre de

tumeurs étudiées

Protéines / gènes

cibles

Remarques Référence

Gliomes

Glioblastomes,

oligoastrocytomes

grade III, astrocytomes

grade II

IHC, HIS •27/27 (100 %) •IE1-72 Absence de HCMV dans les

méningiomes, Alzheimer, AVC,

encéphalites et chez les patients

sans pathologie du SNC

[12]

•10/10 •pp65

•10/10 •p52/76 kD IE/EA

PCR nichée •7/9 •UL 55

Glioblastome multiforme IHC •8/49 (16 %) •IE1-72 [19]

•25/49 (51 %) •pp65

Glioblastome multiforme IHC, HIS •42/45 (93 %) •IE1-72 Absence de HCMV en zone

saine, dans les méningiomes

et les épendymomes

[15]

•30/33 (91 %) •pp65

PCR nichée •21/34 (62 %) •UL 55

Glioblastomes, gliomes

anaplasiques, gliomes de

bas grade

IHC, HIS •44/50 (88 %) •IE1-72 Absence de HCMV en

zone non tumorale

Corrélation entre niveau

d’expression de IE1 et

grade tumoral

[17]

Gliomes PCR nichée •16/17 (94 %) •UL 123 Quantiﬁcation possible par

qPCR dans 37,5 % des

cas : charges faibles et

variables

Séquenc¸age viral

retrouvant une grande

conservation des régions

US et UL

[13]

Immunoblotting •9/13 (75 %) •IE, pp65

Cancers colorectaux

Polypes colorectaux IHC, HIS •14/17 (82 %) •IE1-72 Absence de HCMV en zone saine

Colocalisation de HCMV avec

Cox-2

[14]

•7/9 (78 %) •pp65

PCR nichée •1/1 •UL 55

Adénocarcinomes IHC, HIS •12/15 (80 %) •IE1-72 Absence de HCMV en zone saine

Colocalisation de HCMV avec

Cox-2

[14]

•11/12 (92 %) •pp65

PCR nichée •6/6 •UL 55

Cancers de la prostate

Hyperplasie des cellules

basales, néoplasie

intraépithéliale prostatique,

carcinome prostatique

IHC, HIS •20/20 (100 %) •IE1-72 Absence de HCMV en

zone saine

[16]

•10/13 (77 %) •pp65

PCR nichée •9/10 •UL 73

Cancers de la peau

Carcinomes épidermoïdes PCR 8/24 (33 %) •UL 123

Absence de détection des autres

virus HSV-1/2 et EBV sur le site

tumoral

[18]

Carcinomes

basocellulaires

PCR 27/72 (37,5 %) •UL 123 [18]

Maladie de Bowen PCR 1/5 (20 %) •UL 123 [18]

Lésions prénéoplasiques PCR 6/8 (75 %) •UL 123 [18]

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Tableau 1. (Suite)

Type de tumeur Méthodologie Nombre de tumeurs

+ / nombre de tumeurs

étudiées

Protéines / gènes

cibles

Remarques Référence

Cancers des glandes salivaires

Carcinome

muco-épidermoïde des

glandes salivaires

IHC •38/39 •IE1-72, pp65 Absence de HCMV en zone

saine

Colocalisation de HCMV

avec Cox-2, amphiréguline,

EGFR, ERK

Corrélation entre expression

du HCMV et grade tumoral

[23]

Médulloblastomes

Médulloblastomes IHC, IFI, HIS,

cytométrie de

ﬂux

•34/37 (92 %) •Protéines très

précoces (IE)

Corrélation entre

expressions de HCMV et

Cox-2

Croissance tumorale

diminuée en présence de

ganciclovir ou d’inhibiteur

de Cox-2

[22]

•27/37 (73 %) •Protéines

tardives

PCR •6/6 •IE, UL 32

(pp150)

Cancers du sein

Sein IHC, HIS •31/32 (97 %) •IE1/2 Détection dans l’épithélium

glandulaire non tumoral

dans 63 % des cas avec

des anticorps dirigés

contre les antigènes IE et

21 % des cas avec des

anticorps contre les

antigènes E/L

[20]

•21/25 (84 %) •E, L

PCR nichée •6/8 •UL 55

Cancers du poumon

Poumon PCR nichée •18/78 (23 %) Antigène

précoce

Absence de HCMV dans

les tissus pulmonaires

sains

[21]

IHC : immuno-histochimie ; HIS : hybridation in situ ; IFI : immunoﬂuorescence indirecte ; PCR : réaction d’ampliﬁcation génique ; qPCR : réaction de PCR

quantitative ; IE : protéines très précoces ou immediate early ; E : protéines précoces ou early ; L : protéines tardives ou late ; EBV : virus d’Epstein-Barr ;

Cox-2 : cyclo-oxygénase 2.

l’angle de la « simple » interaction entre le virus et la

cellule cancéreuse, mais plutôt dans une perspective plus

large d’interactions multiples entre le virus et l’ensemble

des cellules présentes dans la tumeur, qu’elles soient

tumorales, stromales ou immunitaires (ﬁgure 1). Nous

développerons donc dans les paragraphes suivants à la

fois les effets « oncomodulateurs » du HCMV sur le

microenvironnement tumoral et sur le système immuni-

taire, et son effet protumoral sur la cellule cancéreuse ou

précancéreuse.

Action du cytomégalovirus humain