03-La réponse Inflammatoire
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Cours N N°°3 : 8 septembre2011 La réponse Inflammatoire F Bérard F. UFR Lyon Sud Année 20112011-2012 L’inflammation • Processus physiologique de défense de l’organisme après une agression tissulaire • Vise à : – éliminer ou isoler l’agresseur (micro (micro--organisme) – réparer é le tissu • Inflammation aigüe g : bénéfique q • Inflammation chronique : délétère l’inflammation aigüe met en jeu • L’Immunité innée : – phase précoce – nécessaire au déclenchement de la réponse adaptative • Immunité adaptative : phase tardive Inflammation aigüe : séméiologie • • • • Rougeur vasodilatation Chaleur Tumeur (oedeme) extravasation t ti de d sérum é puis de leucocytes Douleur médiateurs (kinines, (kinines PGE2, PGE2 neuromediateurs...) Plan : Inflammation aigüe • 1- Phase vasculaire – phase de vasodilatation (inflammation initiale) – phase de recrutement de facteurs humoraux (cp, Ac) • 2- Phase cellulaire – Immunité innée : PNN puis macrophages – I. non adaptative précoce : I. innée – I. adaptative : Lymphocytes T • 3- Phase de résolution / cicatrisation Phase vasculaire : activation SI inné 1 - Phase vasculaire : ll’effraction effraction entraîne – vasoconstriction artériolaire reflexe qui déclenche ll’activation activation des plaquettes et la coagulation (réparer le tissu, isoler le germe) – p production de kinines ((bradykinine y +++)) – production à partir des Ph.Lipides mbranaires : • plq et c. endoth : dérivés de l’acide arachidonique • PNN, Mono Mono--macro, c. endoth : PAFPAF-acéther – les mastocytes libérent histamine, cytokines inflammatoires, dérivés de l’acide arachidonique Conséquences : vasodilatation, douleur, chimiotactisme des leucocytes Phospholipides membranaires CORTICOÏDES (-) Phospholipase A2 Acide arachidonique q AINS NS (-) Cyclo Cyclo--oxygénase PAF acéther Lipo Lipo--oxygénase (Cox 1 et Cox 2) P t l di Prostaglandines (et thromboxane) VASODILATATION L Leucotriènes t iè (LTB4, LT cystéinés) CHIMIOTACTISME INFLAMMATION la vasodilatation provoque : – extravasation de sérum dans le tissu : apport de complément +++ et d’Ac – activation du complément : libération d’histamine et de cytokines inflammatoires, activation des cellules endothéliales (intégrines) conduisant à la phase cellulaire Phase cellulaire : recrutement de le leucocytes coc tes PNN PNN FLUX Sialyl--lewisx Sialyl ROULEMENT LFA--1 LFA Sélectine LFA-1 LFA+++ PNN ICAM--1 ICAM chimiokines LFA--1 LFA ICAM--1 ICAM PNN ARRET Inflammation : stimulation endothélium DIAPEDESE Gradient de chimiokines (MCP--1, IL (MCP IL--10, ILIL-8) Rôle des PNN • Phagocytose g y des pathogènes p g – via des récepteurs spécifiques (LPS, récepteur au mannose, CD11b) – après opsonisation (récepteurrs au cp, récepteurs aux Ac) • Production de molécules toxiques sur les pathogènes – – – – espèces réactives de l’oxygène (Burst oxydatif) NO enzymes (protéases, phospholipases) peptides antianti-bactériens • Tout ceci contribue aussi à recruter d’autres effecteurs via la sécrétion locale de chimiokines Les PNN et les macrophages p g p produisent des espèces réactives de l’O2 • désorganisation des Mb (peroxydation lipides) • altérations des protéines et de l’ADN • auto auto--protection par : – enzymes antianti-oxydantes (catalase, superoxyde dismutase) – protéines de stress : HSP transportant les molécules toxiques pour inhiber leur action, régulation de gênes de cytokines Les macrophages activés produisent aussi les cytokines de l’inflammation l inflammation • • • • • IL-1 ILIL--8 IL TNF--α TNF IL--6 IL IL--12 IL Rappel : d’autres facteurs humoraux sont p produits dans la p phase vasculaire • Chimiokines • interférons, sérotonine, ... • protéines de la phase aigüe de l’inflammation – CRP : opsonisation de bactéries exprimant des phosphorylcholines (phagocytose, cp classique) – protéine MBL (mannan binding lectin) : fixation sur résidus mannose des bactéries : opsonisation p / cp p Réponse Adaptative (phase tardive) • déclenchée par les signaux de danger interprétés et/ou générés par les cellules de l’immunité innée • Met M t en jeu j : – Lymphocytes T – lymphocytes l h t B • S’organise S’ i dans d lles organes lymphoïdes l h ïd seondaires d i (cellules naïves) mais aussi dans les tissus (cellules mémoire) Phase de résolution • Les différents effecteurs tuent les agresseurs • Les déchets sont éliminés par les macrophages • Les macrophages sécrétent des cytokines de réparation : – stimulation des fibroblastes (collagènes) – stimulation des cellules endothéliales ((néo(néoangiogénèse) Inflammation chronique • Dure > 6 semaines • Les phénomènes de destruction tissulaire deviennent > à la reconstruction : les mécanismes sont inverses de ceux de l’IA – phase h vasculaire l i persiste i tout au long l de d l’IC – modifications anatomiques des vaisseaux (pas seulement l fonctionnelles f i ll comme dans d IA) : vascularites (leucocytoclasie / PNN), athérome – macrophages h >>>PNN PNN : granulomes l – les PN (N ou E) détruisent les tissus plus efficacement ffi t qu’ils ’il ne dét détruisent i t les l pathogènes th è Inflammation chronique • On retrouve des infiltrats de lymphocytes T et de plasmocytes, surtout dans les inflammations q d’origine g infectieuse : infiltrats chroniques mixtes macrophagiques et lymphocytaires • Remodelage et réparation aléatoires : tissus remaniés, fragiles / tissus réparés normalement Exploration de ll’inflammation inflammation • VS : les protéines chargées négativement entrainent la formation de rouleaux de GR qui sédimentent • Electrophorese des protéines : protéines de la phase aigüe, Ac (γ (γ globulines) (FcγRI RI--CD64 et IIII-CD32 en surface • CRP : opsonine (Fcγ des monocytes et macrophages), activation du cp / voie classique, q , marqueur q inflammation chronique q • NB : CRP>3mg/l et risque majeur d d’athérome athérome : incorporation LDL et cellules de l’inflammation dans la p paroi endothéliale. Régulation de l’inflammation • production d’ILd’IL-1RA ((récepteur récepteur antagoniste de l’IL1)) : p par IL IL--6, ILIL-4,, TGF TGFβ β, GMGM-CSF... • action anti NFkB : ILIL-10 et IL IL--13,... 13,... • Apolipo A li A1 (HDL) bloque bl la l production d ti d’ILd’IL-1 et TNF TNF--α par les macrophages activés
