Table des matières
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Table des matières 1 2 Moyens et objectifs de l'anatomie pathologique en médecine . . . . . . . . . . . . . . . Historique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Place de l'anatomie pathologique en médecine . . . . Démarche diagnostique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Différents types de prélèvements . . . . . . . . . . . . . . . . Techniques d’étude morphologique des prélèvements cellulaires et tissulaires . . . . . . . . . Techniques particulières . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Résultats : le compte-rendu anatomopathologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Déontologie et aspects législatifs. . . . . . . . . . . . . . . . . Place de l’anatomopathologie dans la prise en charge pluridisciplinaire du patient . . . . . . . . . . . Assurance qualité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Place de l'anatomie pathologique dans la recherche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cryopréservation des tissus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Techniques d’analyse en recherche . . . . . . . . . . . . . . . Épidémiologie, les registres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2 2 3 4 9 14 14 14 15 15 15 15 16 Lésions élémentaires des cellules, tissus et organes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Adaptation cellulaire et tissulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Atrophie (hypotrophie). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Hypertrophie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Aplasie et hypoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Hyperplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Métaplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Dystrophie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Mort cellulaire et tissulaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Dégénérescence cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Nécrose cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Accumulation de pigments et de substances . . . . . . . 30 Stéatose hépatocytaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Cholestase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Calcifications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Hémosidérose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Maladies de surcharge lysosomiale . . . . . . . . . . . . . . . 35 Pathologie des substances intercellulaires. . . . . . . . . . . 36 Amylose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Lésions liées au vieillissement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vieillissement cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aspects morphologiques du vieillissement des organes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 La réaction inflammatoire. Les inflammations . . . . Généralités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Étiologies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Acteurs et déroulement de la réaction inflammatoire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Notions d’inflammation aiguë et d’inflammation chronique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rôle de l’examen anatomopathologique au cours d’une réaction inflammatoire . . . . . . . . . . . Déroulement général des différentes étapes de la réaction inflammatoire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Réaction vasculo-exsudative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Réaction cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Détersion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Réparation et cicatrisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Variétés morphologiques des inflammations aiguës et chroniques . . . . . . . . . Fibroses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Circonstances étiologiques des fibroses . . . . . . . . . . Morphologie macroscopique et microscopique des fibroses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Réactions inflammatoires à corps étrangers. . . . . . . . . Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Absence de réaction inflammatoire ou réaction inflammatoire mineure . . . . . . . . . . . . . . Inflammation résorptive pure : les granulomes macrophagiques . . . . . . . . . . . . . . . . . Réactions inflammatoires à corps étranger mettant en jeu les mécanismes d’hypersensibilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inflammations granulomateuses. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Définitions et introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Signification de l’inflammation granulomateuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Macrophages et inflammations granulomateuses . . . . 38 38 38 43 44 44 44 44 45 45 45 45 46 48 48 49 54 54 55 56 58 58 58 58 62 62 62 63 63 XIII 0001540300.INDD XIII 8/9/2012 4:10:49 PM Table des matières Différentes formes étiologiques de l’inflammation granulomateuse . . . . . . . . . . . . . . . Inflammation liée aux infections virales. . . . . . . . . . . . . Rappel sur le cycle viral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mécanismes de défense contre les affections virales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lésions directes dues aux virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lésions indirectes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Effets oncogéniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mise en évidence d’une inflammation virale et évaluation de son retentissement tissulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Exemples d’inflammations virales . . . . . . . . . . . . . . . . Inflammations d'origine parasitaire et mycotique. . . . . . Inflammation d’origine parasitaire. . . . . . . . . . . . . . . . Inflammation d’origine mycotique . . . . . . . . . . . . . . . Pathologies auto-immunes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Place de l’anatomie pathologique . . . . . . . . . . . . . . . . Aspect des lésions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologies des greffes et transplantation de cellules, tissus et organes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rejet de greffe hyperaigu-vasculaire . . . . . . . . . . . . . . Rejet de greffe aigu et cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rejet de greffe chronique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Réaction du greffon contre l’hôte (GVH) . . . . . . . . 4 Pathologie vasculaire et troubles circulatoires . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stase sanguine/pathologie hémodynamique . . . . . . . Œdème . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Congestion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hémorragie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . État de choc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thrombose et maladie thrombo-embolique . . . . . . . Thrombose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Embolie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ischémie, infarctus, infarcissement hémorragique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ischémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infarctus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infarcissement hémorragique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Athérosclérose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Formes topographiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Formes anatomopathologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . Formes anatomocliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histogenèse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Autres lésions histologiques artérielles . . . . . . . . . . . Vascularites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Classification des vascularites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vascularites intéressant les vaisseaux de gros calibre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vascularites intéressant les vaisseaux de moyen calibre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 70 70 Vascularites intéressant les vaisseaux de petit calibre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 5 71 71 72 72 72 73 77 77 78 79 79 79 80 80 80 81 81 6 85 86 86 87 89 89 90 90 93 95 95 95 97 98 98 98 99 103 103 105 105 105 105 105 106 7 Pathologie du développement : malformations congénitales . . . . . . . . . . . . . . Généralités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Date de survenue des malformations . . . . . . . . . . . . Relations entre apoptose et développement . . . . . Causes des malformations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Causes intrinsèques (constitutionnelles) . . . . . . . . . Causes extrinsèques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Malformations de causes inconnues ou multifactorielles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Étude analytique des malformations. . . . . . . . . . . . . . . . Dysembryoplasies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tératomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grandes malformations externes. . . . . . . . . . . . . . . . . Malformations d’organes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 114 114 115 115 115 115 116 119 119 119 121 121 122 Pathologies liées à l'environnement . . . . . . . . . Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lésions secondaires à la pollution atmosphérique . . Pneumopathies aiguës . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pneumopathies d’hypersensibilité . . . . . . . . . . . . . . . Pneumoconioses professionnelles minérales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs malignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lésions liées au tabagisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pollution et maladies cardiovasculaires. . . . . . . . . . . Lésions secondaires aux agents physiques . . . . . . . . . . Lésions induites par les radiations . . . . . . . . . . . . . . . . Lésions barométriques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lésions secondaires aux variations de la température . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lésions secondaires à des forces mécaniques . . . . Lésions secondaires aux agents chimiques . . . . . . . . . . Pathologie iatrogène et médicamenteuse . . . . . . . . . . Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 128 128 128 130 Généralités sur les tumeurs . . . . . . . . . . . . . . . . Définition d'une tumeur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Caractères d’une tumeur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Composition d'une tumeur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Types histologiques des tumeurs. . . . . . . . . . . . . . . . . Différenciation tumorale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs bénignes et malignes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs bénignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs malignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Limites de la distinction bénin/malin . . . . . . . . . . . . Nomenclature des tumeurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Évaluation du pronostic des cancers . . . . . . . . . . . . . . . . Grade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Marqueurs pronostiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 148 148 149 149 149 150 150 150 151 151 153 153 153 154 131 135 136 139 139 139 140 141 142 142 142 143 XIV 0001540300.INDD XIV 8/9/2012 4:10:49 PM Table des matières 8 9 10 Tumeurs épithéliales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs malpighiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs bénignes malpighiennes . . . . . . . . . . . . . . . . Carcinomes des revêtements malpighiens (peau et muqueuses) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs glandulaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs des organes creux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs des parenchymes glandulaires exocrines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs des glandes endocrines. . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs urothéliales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs neuroendocrines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs neuroendocrines bien différenciées . . . . Tumeurs neuroendocrines peu différenciées . . . . . Carcinomes indifférenciés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 186 186 205 206 206 206 209 209 210 210 176 11 Tumeurs non épithéliales . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hémopathies malignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hémopathies myéloïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hémopathies lymphoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Proliférations histiocytaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Proliférations mastocytaires : mastocytoses . . . . . . Tumeurs mélanocytaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs bénignes : nævus nævocellulaires . . . . . . . Tumeurs mélanocytaires malignes : mélanomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs conjonctives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs des tissus fibreux (fibroblastiques ou myofibroblastiques) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs adipeuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs musculaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs vasculaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angiosarcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs de différenciation incertaine. . . . . . . . . . . . Tumeurs du squelette . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs mésothéliales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs stromales digestives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs des systèmes nerveux central et périphérique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs nerveuses périphériques. . . . . . . . . . . . . . . . Neuroblastomes périphériques . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs neuroectodermiques périphériques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs cérébrales primitives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs germinales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Notions générales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pratique clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Classification histopathologique . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs de blastème . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rétinoblastome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Néphroblastome. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumeurs du blastème nerveux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 178 179 181 12 Corrigé des entraînements . . . . . . . . . . . . . . . . . Entraînement 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entraînement 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entraînement 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entraînement 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 228 228 228 229 Méthodes diagnostiques des tumeurs . . . . . . . . . . . . . . Diagnostic morphologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie moléculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stratégie diagnostique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 154 155 156 Cellule cancéreuse et tissu cancéreux. . . . . . . . . Bases moléculaires du cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Différents agents de l’environnement conduisent au développement d’un cancer . . . . . . Les trois familles de gènes impliquées dans la cancérogenèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Contrôle de l’expression et/ou de l’activation . . . . Facteurs favorisant l’activation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Progression tumorale et cycle cellulaire . . . . . . . . . . Progression tumorale et apoptose . . . . . . . . . . . . . . . Progression tumorale et immortalité : la cellule cancéreuse a une prolifération illimitée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modifications fonctionnelles et morphologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fiche signalétique de la cellule cancéreuse . . . . . . . Modifications du noyau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modifications du cytoplasme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Membrane. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stroma tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Variations quantitatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Variations qualitatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cancer et angiogenèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vascularisation en périphérie des tumeurs . . . . . . . Vascularisation au centre des tumeurs . . . . . . . . . . . Immunité anti-tumorale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Effecteurs de la réponse immune anti-tumorale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Échappement des tumeurs à la réponse immune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stratégies thérapeutiques immunologiques . . . . . . 159 160 Histoire naturelle du cancer . . . . . . . . . . . . . . . . États précancéreux et phase initiale du cancer . . . . . . Conditions et lésions précancéreuses, notion de dysplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carcinome in situ (CIS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phase locale du cancer : l'invasion . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aspects fondamentaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aspects pratiques/conséquences loco-régionales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phase générale du cancer : la métastase . . . . . . . . . . . . Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Différentes étapes de la dissémination métastatique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mécanismes moléculaires impliqués dans ces différentes étapes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mécanismes de sélection cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . Différentes voies de migration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aspect microscopique des métastases . . . . . . . . . . . 171 172 161 161 162 163 164 164 164 165 165 165 166 167 167 168 168 168 169 169 169 169 170 170 172 173 174 174 175 176 176 187 191 192 196 198 198 200 200 201 201 210 211 212 213 214 214 214 216 216 218 218 219 219 219 219 219 220 220 221 221 223 224 224 224 XV 0001540300.INDD XV 8/9/2012 4:10:49 PM Table des matières Entraînement 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 Entraînement 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 Entraînement 7, 8 et 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 Entraînement 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 Entraînement 11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 XVI 0001540300.INDD XVI 8/9/2012 4:10:49 PM
