Prédispositions génétiques dans l`allergie alimentaire

Prédispositions génétiques dans l’allergie
alimentaire
Sébastien VIEL – 28 avril 2017
1
Conflits d’intérêt
•  Intérêts financiers : néant
•  Liens durables ou permanents : néant
•  Interventions ponctuelles : néant
•  Intérêts indirects : néant
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Physiopathologie des maladies atopiques
Atopie !
(AA, DA, RA, A Alim.)
Génétique
1.  Gènes de susceptibilité aux
maladies atopiques
3
Environnement
2.  Impact de l’environnement sur le
génome = facteurs épigénétiques
L’atopie est-elle purement d’origine génétique ?
Etudes sur les jumeaux monozygotes, exemple de la dermatite atopique :
"
4
Elmose, Journal of Allergy, 2015
L’atopie est-elle purement d’origine génétique ?
Et dans l’allergie alimentaire ?"
"
58 paires de jumeaux : (âge médian = 5 ans) soit 116 individus
14 monozygotes, 44 dizygotes
70 allergiques (histoire clinique):
52 : SPT et/ou IgE+
Héritabilité estimée de l’allergie
à l’arachide = 81.6%
5
Gènes impliqués dans la physiopathologie de
l’allergie alimentaire
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Polarisation et réponse Th2
Réponse inflammatoire tissulaire
Fonction barrière des épithéliums
Régulation
Gènes impliqués dans la physiopathologie de
l’allergie alimentaire
Très élevée
(A)
SPINK5
(Syndrome de Netherton)
STAT3
(Syndrome hyper-IgE)
Séquençage
(B)
FLG
(C)
TSLP, IL33,
IL1RL1, IL13….
Très faible
Pénétrance de l’allèle à risque
Etude d’aggrégationEtude
familiale
d’association génétique
Très rare
Très fréquente
Fréquence de l’allèle à risque
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Rôle de la filaggrine dans la physiopathologie des
maladies atopiques
Filaggrine :
Ø Protéine de la peau
Ø Représente, avec la kératine, 80 à 90% des protéines de l’épiderme
Ø Induit l’aggrégation des filaments de kératine
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Osawa et al., Allergology International, 2011
Rôle de la filaggrine dans la physiopathologie de
l’allergie alimentaire ?
Mutations de la filaggrine augmentent le risque
de développer une allergie alimentaire chez les
enfants à partir de 10 ans
9
Rôle de la filaggrine dans la physiopathologie de
l’allergie alimentaire ?
10
Liens entre les mutations de la filaggrine et
l’allergie alimentaire ?
Filaggrine non exprimée par les cellules de l’épithélium intestinal.
Comment expliquer une augmentation du risque d’Allergie Alimentaire
chez les patients porteurs de mutation ?
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Liens entre les mutations de la filaggrine et
l’allergie alimentaire ?
Altérations de la barrière cutanée favorisent l’allergie alimentaire:
Population de 4453 enfants
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Liens entre les mutations de la filaggrine et
l’allergie alimentaire ?
Risque d’allergie alimentaire chez les patients mutés pour le gène de la
13 filaggrine est corrélé à l’exposition environnementale à l’arachide
Sensibilisation par voie cutanée et allergie
alimentaire : quels mécanismes ?
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Sensibilisation par voie cutanée et allergie
alimentaire : quels mécanismes ?
Challenge cutané
Production de TSLP
Recrutement de basophiles cutanés
Synthèse d’IL-4
Production d’IgE spécifiques
Allergie alimentaire
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Lien entre sensibilisation cutanée et réaction
allergique alimentaire
Intestinal mast cells after skin
sensitization and oral challenge
16
Noti et al, JACI, 2014
Han et al, JCI, 2014
La génétique, oui mais pas que…!
Identification de nombreux gènes de susceptibilité aux maladies atopiques
Mais, une origine génétique seule ne peut expliquer l’augmentation de
l’incidence des maladies atopiques ces dernières années
Haahtela et al. World Allergy Organization Journal 2013
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Autres facteurs ?
Epigénétique
Mécanismes qui régulent la transcription des gènes :
- Acétylation des histones = favorise l’expression des gènes
- Méthylation des cytosines (CpG) = réprime l’expression des gènes
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Facteurs épigénétiques impliqués dans le
développement de l’allergie alimentaire
Comparaison du profil de méthylation de l’ADN (#450 000 CpGs) des LT
CD4+:
- 12 enfants avec AA (12 mois)
- 12 enfants non allergiques
Comparaison du profil de méthylation dans le groupe patient à deux temps :
- A la naissance (sang de cordon)
- A 12 mois
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Facteurs épigénétiques impliqués dans le
développement de l’allergie alimentaire
Comparaison du profil de méthylation de l’ADN (#450 000 CpGs) des LT
CD4+:
- 12 enfants avec AA (12 mois)
- 12 enfants non allergiques
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Facteurs épigénétiques impliqués dans le
développement de l’allergie alimentaire
Comparaison du profil de méthylation dans le groupe patient à deux temps :
-  A la naissance (sang de cordon)
-  A 12 mois
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Facteurs épigénétiques impliqués dans la tolérance
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Conclusion
Allergie Alimentaire
Epigénétique
Génétique
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Environnement
Conclusion
Le développement des maladies atopiques = multiplicité de facteurs
(génétiques, épigénétiques, environnementaux et immunitaires)
A l’heure actuelle: le risque ainsi que la prédiction d’une bonne
réponse à l’immunothérapie spécifique restent difficiles à évaluer au
niveau individuel
Nécessité de nouvelles études / apport de nouveaux outils
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