Résumé des Caractéristiques du Produit 1

Résumé des Caractéristiques du Produit
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NOXAP 800 ppm mol/mol, gaz médical comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Monoxyde d’azote (NO) 800 ppm mol/mol
Monoxyde d’azote (NO) 0,8 ml dans 999,2 ml d’azote (N2)
Une bouteille de 2 litres remplie sous une pression de 200 bars contient 400 litres (= 0,400 m3) de gaz
sous pression à 1 bar et à 15°C
Une bouteille de 5 litres remplie sous une pression de 200 bars contient 945 litres (= 0,945 m3) de gaz
sous pression à 1 bar et à 15°C
Une bouteille de 10 litres remplie sous une pression de 200 bars contient 1890 litres (= 1,890 m3) de gaz
sous pression à 1 bar et à 15°C
Une bouteille de 20 litres remplie sous une pression de 200 bars contient 3780 litres (= 3,780 m3) de gaz
sous pression à 1 bar et à 15°C
Une bouteille de 40 litres remplie sous une pression de 200 bars contient 7560 litres (= 7,560 m3) de gaz
sous pression à 1 bar et à 15°C
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gaz médicinal comprimé.
Gaz inodore et incolore.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement des nouveau-nés nés à au moins 34 semaines de grossesse et souffrant d’insuffisance
respiratoire hypoxémique associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d’hypertension
pulmonaire, en vue d’améliorer l’oxygénation et de réduire la nécessité d’une oxygénation par membrane
extracorporelle.
Traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonaire péri- et postopératoire dans le cadre de
chirurgie cardiaque chez l’adulte , les enfants et les nouveau-nés dans le but de diminuer la pression
artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation
4.2 Posologie et mode d’administration
Traitement de l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN)
La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs
néonataux. La prescription sera limitée aux services de réanimation et soins intensifs dans lesquels la
formation adaptée du personnel soignant pour l’utilisation d’un système d’administration du monoxyde
d’azote est assurée. Noxap doit être délivré conformément à la prescription du médecin superviseur.
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NOXAP doit être utilisé uniquement après instauration d’une assistance respiratoire optimale. NOXAP
sera utilisé chez les nouveau-nés chez qui la nécessité d’une assistance respiratoire de plus de 24 heures
est pressentie.
Pour une réponse optimale vis-à-vis de NOXAP lors d’insuffisance respiratoire hypoxique, il est
nécessaire d’assurer un recrutement alvéolaire optimal par un ajustement de la pression et du volume
courants, l’utilisation de surfactants, une fréquence de ventilation élevée et une ventilation sous pression
positive en fin d’expiration en fonction des besoins du patient.
Traitement de l’hypertension pulmonaire associée à une intervention de chirurgie cardiaque
La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie et
soins intensifs cardiothoraciques et réservée aux unités cardiothoraciques qui bénéficient d’une formation
adéquate à l’utilisation d’un système de délivrance de monoxyde d’azote. NOXAP doit être délivré
conformément à la prescription de l’anesthésiste ou du médecin spécialiste des soins intensifs.
Posologie
Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN)
Nouveau-nés nés à plus de 34 semaines de grossesse : La dose maximale recommandée de NOXAP est de
20 ppm et cette dose ne doit pas être dépassée. Dès que possible après le début du traitement et au cours
des premières 4 à 24 heures de traitement, la dose doit être progressivement réduite à 5 ppm ou moins
dans la mesure où les paramètres cliniques (oxygénation et pression artérielle pulmonaire) demeurent dans
les limites souhaitées, de manière à l’ajuster aux besoins individuels du patient. Le traitement au NOXAP
doit se poursuivre jusqu’à ce que l’on constate une amélioration de l’oxygénation du nouveau-né telle que
la fraction d’oxygène inhalée redescende au-dessous de 60% (FiO2 < 0,60).
Le traitement au NOXAP peut se poursuivre jusqu’à disparition de la désaturation en oxygène et jusqu’à
ce que le patient soit prêt à un arrêt progressif du traitement. La durée requise du traitement au NOXAP
est variable mais doit être aussi brève que possible et est généralement inférieure à 4 jours. En l’absence
de réponse à l’inhalation de monoxyde d’azote, consulter la rubrique 4.4.
Sevrage
En raison du risque d’effet « rebond », l’administration de NOXAP ne doit pas être interrompue
brutalement. Le traitement par NOXAP ne doit être arrêté que lorsque les paramètres cliniques ciblés se
sont stabilisés dans des limites acceptables ou, dans les cas d’insuffisance respiratoire hypoxique, lorsque
la nécessité d’une ventilation assistée (FiO2 et PEEP) a suffisamment diminué ou après 96 heures de
traitement.
Après la prise de la décision d’arrêter le traitement au NOXAP, la concentration de monoxyde d’azote
inhalée doit être réduite à 1 ppm pour une période de 30 minutes à une heure.
En cas d’insuffisance respiratoire hypoxique, si l’oxygénation demeure stable au cours de l’administration
de NOXAP à 1 ppm, on augmentera la FiO2 de 10 à 20% et on pourra ensuite arrêter le traitement au
NOXAP. Le patient nécessite un monitorage attentif pour les éventuels signes d’hypoxémie et, si
l’oxygénation diminue de plus de 20%, on reprendra le traitement au NOXAP à 5 ppm et on ne l’arrêtera
à nouveau qu’après 12 à 24 heures de traitement supplémentaires et après avoir évalué le niveau
d’oxygénation. Si les critères d’arrêt du traitement au NOXAP ne sont toujours pas satisfaits après 4 jours
de traitement, le nouveau-né devra être soumis à une évaluation diagnostique approfondie afin d’identifier
d’éventuelles maladies concomitantes.
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Hypertension pulmonaire associée à une intervention de chirurgie cardiaque
Le traitement au NOXAP doit être utilisé uniquement après optimisation de l’assistance ventilatoire
conservatoire. Lors des études cliniques, du monoxyde d’azote en inhalation a été administré en plus des
autres schémas de traitement standard au cours de la période périopératoire, y compris des médicaments
inotropes et vasoactifs. Le traitement au NOXAP doit s’accompagner d’un monitorage attentif de
l’hémodynamique et de l’oxygénation. La dose doit être adaptée à l’état clinique du patient (sévérité de
l’hypertension artérielle pulmonaire) et de la catégorie d’âge (nouveau-né, enfant ou adulte). La dose de
départ recommandée est de 20 ppm. La dose doit être augmentée progressivement jusqu’à la dose
minimale efficace et, seulement dans des cas exceptionnels, être augmentée au-delà de 20 ppm, jusqu’à un
maximum de 40 ppm.
Les effets du monoxyde d’azote en inhalation sont rapides, une réduction de la pression artérielle
pulmonaire et une amélioration de l’oxygénation s’observent dans un délai de 5 à 20 minutes. En cas de
réponse insuffisante, la dose peut être augmentée après un minimum de 10 minutes. On envisagera l’arrêt
du traitement si, après 30 minutes de traitement initial, on ne constate pas d’effets bénéfiques sur les
paramètres hémodynamiques et d’oxygénation ciblés.
Le traitement peut être instauré à n’importe quel moment au cours de la période périopératoire en vue
d’améliorer l’hémodynamique pulmonaire et l’oxygénation. Lors des études cliniques, le traitement
débutait fréquemment après la séparation de la circulation extracorporelle. Un traitement au monoxyde
d’azote en inhalation a été administré pendant des périodes allant jusqu’à 7 jours en périopératoire mais
24 à 48 heures de traitement constituent la durée la plus fréquente.
En raison de la possibilité de formation, au cours de l’inhalation de NO, de concentrations toxiques de
NO2, il est nécessaire de contrôler en permanence la concentration en NO2 dans le mélange gazeux inhalé.
La durée requise du traitement au NOXAP dépend de la pathologie dont souffre le patient et de sa réponse
au NO en inhalation. Un sevrage du traitement au NOXAP doit être régulièrement tenté jusqu’à ce que
l’hémodynamique pulmonaire demeure stable.
Sevrage
Les tentatives en vue de sevrer le patient du traitement au NOXAP doivent débuter dès que
l’hémodynamique est stabilisée, tout en réduisant également l’assistance ventilatoire et le soutien
inotrope. L’arrêt du traitement au monoxyde d’azote par inhalation doit se faire de manière progressive,
en le réduisant à 1 ppm pendant une période de 30 minutes tout en surveillant attentivement
l’hémodynamique systémique et centrale avant d’arrêter le traitement. La suppression du traitement doit
être tentée au moins toutes les 12 heures si l’hémodynamique et l’oxygénation du patient sont stables sous
une faible dose de NOXAP. En cas de sevrage trop rapide du monoxyde d’azote en inhalation, il existe un
risque d’élévation rebond de la pression au niveau de l’artère pulmonaire entraînant une instabilité
circulatoire.
Informations supplémentaires concernant les populations particulières
On ne dispose d’aucune information valable permettant d’émettre des recommandations concernant un
éventuel ajustement de la dose pour certaines populations particulières telles que les patients souffrant
d’insuffisance rénale ou hépatique ou les patients gériatriques. Dès lors, la prudence est de rigueur si l’on
envisage un traitement au NOXAP chez ces populations de patients.
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Mode d’administration
Les différents moyens d’administration de NOXAP affectent le profil de toxicité de ce médicament et il
est nécessaire de se conformer aux recommandations en ce qui concerne le mode d’administration.
•Utilisation avec un système de ventilation mécanique
L’inhalation de monoxyde d’azote se fait normalement via le système de ventilation mécanique du
patient et implique la dilution du gaz avec un mélange oxygène/air au moyen d’un dispositif
spécifique pour administration de monoxyde d’azote homologué pour utilisation clinique
conformément aux normes de la Communauté européenne (portant le label CE). L’administration
endotrachéale directe sans dilution est contre-indiquée en raison du risque de lésions locales de la
muqueuse suite au contact avec de fortes concentrations de monoxyde d’azote.
Le système d’administration doit délivrer une concentration constante de NOXAP inhalable,
indépendamment de l’équipement de ventilation utilisé.
NOXAP peut être administré via un débit de ventilation continu ou intermittent dans la portion
inspiratoire du circuit du ventilateur.
Dans le cas de patients sous ventilation à débit intermittent, l’utilisation d’un débit continu de NO
peut donner naissance à des concentrations plus élevées en NO2, ainsi qu’à l’accumulation d’une
faible quantité de NO dans la portion inspiratoire du circuit lorsque le patient expire, ce qui représente
une source de concentration plus élevée en NO et de plus faible valeur de FiO2. Le système
d’administration de monoxyde d’azote dans un système de ventilation à débit intermittent doit
permettre d’éviter ces pics de concentration. Une administration séquentielle synchronisée au cours de
la phase inspiratoire est recommandée.
•Utilisation avec un appareil d’anesthésie
L’administration de NOXAP via la pièce en Y de la branche inspiratoire de l’appareil d’anesthésie et
à proximité du patient constitue un mode d’administration qui exige des précautions particulières afin
d’éliminer le monoxyde d’azote et le NO2 expirés. En effet, l’appareil d’anesthésie est un système
semi-fermé et il y a accumulation croissante du monoxyde d’azote et du dioxyde d’azote expirés. Il
est nécessaire d’installer des filtres positionnés de manière adéquate pour éliminer le monoxyde
d’azote et le dioxyde d’azote expirés afin de contribuer à empêcher des fluctuations extrêmes de la
quantité de monoxyde d’azote inspirée et à éviter d’atteindre des concentrations toxiques de NO2.
•Monitorage de l’administration de Noxap
Le monoxyde d’azote doit être correctement mélangé aux autres gaz dans le circuit de ventilation. Il
est conseillé de réduire autant que possible le temps de contact entre le monoxyde d’azote et
l’oxygène dans le circuit inspiratoire afin de limiter le risque de formation de produits d’oxydation
toxiques dans le gaz inhalé. Il est dès lors recommandé d’administrer le monoxyde d’azote via la
portion inspiratoire du circuit de ventilation ou en amont de la pièce en Y. Cette administration doit se
faire à au moins 15 cm de la bouche du patient afin de laisser suffisamment d’espace pour qu’un
mélange homogène avec le gaz en provenance du ventilateur puisse avoir lieu.
Pour éviter des erreurs de dosage, la concentration de NOXAP inhalée doit être contrôlée en
permanence et régulée en conséquence dans la portion inspiratoire du circuit, à proximité du patient et
de l’extrémité de la sonde endotrachéale. La concentration en dioxyde d’azote (NO2) et la FiO2
doivent également être contrôlées au même endroit du circuit au moyen d’un appareil de monitorage
parfaitement étalonné et bénéficiant de l’homologation CE. La concentration en dioxyde d’azote dans
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le mélange inhalé doit être la plus faible possible et, si elle dépasse 0,5 ppm et que la cause du
problème n’est pas un dysfonctionnement du système d’administration, il est nécessaire de réduire la
dose de NOXAP et/ou la FiO2.
Pour la sécurité du patient, il est également essentiel d’installer et de configurer des alarmes
appropriées pour le monoxyde d’azote (± 2 ppm par rapport à la dose prescrite), le NO2 (maximum
0,5 ppm) et la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration en NOXAP, le
système d’administration doit être vérifié pour identifier un éventuel dysfonctionnement et l’analyseur
doit être réétalonné.
La pression dans la bouteille de gaz contenant le NOXAP doit être contrôlée de manière à permettre
le remplacement de la bouteille sans interruption ou modification du traitement. Une réserve de
bouteilles de gaz doit également être prévue pour permettre le remplacement de la bouteille en cas de
besoin. Une pile de secours est nécessaire en cas de coupure de courant.
Le traitement au NOXAP doit être disponible pour la ventilation mécanique et manuelle afin de
pouvoir poursuivre le traitement au cours d’un éventuel transport du patient ou lors de la réanimation.
Le médecin doit pouvoir accéder aisément à la tête du patient pour administrer une réserve de
monoxyde d’azote si nécessaire.
Limites d’exposition pour le personnel hospitalier
Dans la plupart des pays, la limite maximale légale d’exposition moyenne du personnel hospitalier au
monoxyde d’azote est de 25 ppm pendant 8 heures (30 mg/m3) et pour le NO2, elle est de 2 à 3 ppm (4 à
6 mg/m3). Par extrapolation, ces limites signifient que pour des unités de soins intensifs au sein desquelles
du monoxyde d’azote en inhalation peut être administré durant une période de 24 heures, il est
recommandé de maintenir la concentration atmosphérique ambiante en NO2 au-dessous de 1,5 ppm et
qu’un monitorage continu de la concentration atmosphérique ambiante en NO2 est obligatoire.
Monitorage de la formation de dioxyde d’azote
Du dioxyde d’azote se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d’azote et de
l’oxygène et la quantité formée dépend des concentrations en NO et en O2. Le NO2 est un gaz toxique qui
peut provoquer une réaction inflammatoire au niveau des voies respiratoires, aussi sa formation doit être
suivie attentivement.
Immédiatement avant le début du traitement, il est nécessaire de mettre en œuvre les procédures
appropriées pour purger le système du NO2. La concentration en NO2 doit toujours demeurer aussi faible
que possible et être en permanence inférieure à 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 est supérieure à
0,5 ppm, le système d’administration doit être vérifié pour identifier un éventuel dysfonctionnement,
l’analyseur de NO2 doit être réétalonné et, si possible, la concentration en NOXAP et/ou la FiO2 doivent
être diminuées.
Monitorage de la formation de méthémoglobine (MetHb)
Après inhalation, le monoxyde d’azote est rapidement métabolisé et génère principalement de la
méthémoglobine et des nitrates qui parviennent dans la circulation systémique, après quoi les nitrates sont
excrétés par les reins tandis que la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase. Les
nouveau-nés présentent par rapport aux adultes un faible niveau d’activité enzymatique de la MetHb
réductase, aussi ils nécessitent un monitorage attentif des concentrations sériques en méthémoglobine. Le
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