Vaccination préventive contre le VIH/sida

N. Vabret
T. Mourez
164 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVI - n° 5 - septembre-octobre 2011
DOSSIER THÉMATIQUE
Actualités dans le VIH
Vaccination préventive
contre le VIH/sida
Prophylactic HIV vaccine development
N. Vabret*, T. Mourez*,**
* Unité de génomique virale et de
vaccination, CNRS URA 3015, Insti-
tut Pasteur.
** Laboratoire de bactériologie et
de virologie, hôpital Lariboisière et
université Paris-VII Denis-Diderot.
D
epuis la fin du 
e
siècle, le développe-
ment de vaccins contre près d’une trentaine
d’agents infectieux viraux ou bactériens
constitue un des plus grands succès de la lutte contre
les maladies infectieuses. L’Organisation mondiale
de la santé (OMS), à travers le programme élargi de
vaccination, a permis l’éradication de la variole dès
les années 1980, et prévoit d’éradiquer la poliomyé-
lite dans les prochaines années. Alors que le déve-
loppement de certains vaccins comme ceux contre
la rougeole ou le tétanos s’est révélé très efficace,
d’autres maladies infectieuses de premier plan ne
sont toujours pas circonscrites par la vaccination.
Trente ans après la description des premiers cas de
sida, plus de 30 millions de patients sont toujours
porteurs du VIH. Les politiques de prévention mises
en place et l’accès inégal aux traitements antirétro-
viraux n’ont pas permis de maîtriser l’épidémie. Le
principal espoir d’endiguer sa progression demeure
l’élaboration d’un vaccin prophylactique efficace et
à faible coût. Sa découverte représente un des défis
médicaux majeurs de notre époque.
Cette mise au point présente les objectifs et les diffi-
cultés de la vaccination contre le VIH. Les différentes
stratégies vaccinales, les modèles pour les évaluer
et les résultats les plus récents y sont également
détaillés.
Objectifs de la vaccination
Les organismes vivants ont développé une multitude
de mécanismes de défense permettant de prévenir
une infection, de la contenir ou d’en guérir. Outre
les différentes barrières physicochimiques situées
au niveau de l’épiderme ou des muqueuses, chaque
individu développe un système immunitaire inné,
qui constitue une première ligne d’attaque immé-
diate et non spécifique. Parallèlement, l’organisme
met en place une immunité adaptative, spécifique
du pathogène et dont une des caractéristiques est
l’instauration d’une réponse “mémoire”, propriété
essentielle exploitée dans le processus vaccinal. On
observe notamment le développement d’anticorps
neutralisants, dirigés contre les protéines de surface
ou les glycoprotéines d’enveloppe, qui empêchent la
diffusion du virus et limitent l’infection de nouvelles
cibles cellulaires. De plus, une réponse cellulaire cyto-
toxique permet de cibler d’autres antigènes comme
la capside virale, qui se trouve en temps normal à
l’intérieur du virion. Cette réponse conduit à l’élimi-
nation des cellules infectées.
Anticorps neutralisants
La majorité des vaccins déjà commercialisés chez
l’homme induit la production d’anticorps neutra-
lisants qui suffisent à contenir l’infection par le
microorganisme (1). Dans le cas du VIH, plusieurs
éléments sont en faveur de tels vaccins. C’est le
cas de la protection conférée par l’administration
directe à des singes d’anticorps monoclonaux neutra-
lisants (2). Malheureusement, aucune préparation
vaccinale ne s’est encore révélée capable d’induire
avec efficacité des anticorps neutralisants à large
spectre indispensables à la protection contre l’infec-
tion. En effet, de nombreux obstacles s’opposent
à l’induction de tels anticorps. Il est montré que
les anticorps doivent reconnaître des épitopes qui
peuvent être enfouis à l’intérieur de la structure
tridimensionnelle de la glycoprotéine et n’être
exposés transitoirement que lors de son interaction
avec ses récepteurs (3). De même, il est possible
que certains des épitopes du VIH soient proches
d’antigènes du soi (4). Des phénomènes de tolérance

La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVI - n° 5 - septembre-octobre 2011 | 165
Résumé
Trente ans après le début de l’épidémie de sida, l’élaboration d’un vaccin efficace contre le VIH demeure
une priorité. Au fil des années, un nombre considérable de vaccins candidats ont été développés, mais
aucun ne s’est révélé suffisamment efficace durant les essais cliniques pour pouvoir être commercialisé
dans un avenir proche. Malgré cela, de nouvelles stratégies continuent d’être proposées et testées dans
les différents modèles animaux. Leur éventuelle efficacité chez l’homme devra être établie.
Mots-clés
Vaccin
VIH
Sida
Summary
After over 30 years of AIDS
epidemic, we still need to
find a safe and effective HIV
vaccine. An impressive number
of vaccine candidates have
been developed and many
went through clinical trials.
However, none of them elic-
ited a sufficient protection
to be commercialized within
a reasonable time frame.
Researchers continue to
develop new vaccines strate-
gies and assay their efficacy in
animal models. The efficacy of
these vaccination techniques in
humans remains to be deter-
mined.
Keywords
Vaccine
HIV
AIDS
immune permettraient d’expliquer l’absence d’anti-
corps dirigés contre ces épitopes de neutralisation
chez les sujets immunisés. Afin de contourner ces
obstacles, de nouvelles approches vaccinales ont
été proposées :
➤ emploi d’antigènes de gp120 ayant une structure
proche de celle des molécules d’enveloppe du virus
en conservant leur structure trimérique ;
➤ utilisation de protéines Env modifiées de telle
sorte qu’elles exposent leurs épitopes internes ;
➤ stabilisation des protéines Env sous forme
déployée par leur liaison artificielle à des analogues
du récepteur CD4.
Le lieu d’induction des anticorps doit également
être pris en compte. Les muqueuses sont la porte
d’entrée la plus fréquente du VIH, et l’induction
d’une immunité au site même de l’intrusion du
virus permet de lutter plus rapidement contre celui-
ci. Un article récent a montré qu’un vaccin dirigé
contre la partie transmembranaire de l’enveloppe
du VIH-1 pouvait induire des anticorps spécifiques
au niveau des muqueuses et permettre de protéger
des singes après plusieurs expositions vaginales (5).
Cette protection a été observée en l’absence d’anti-
corps neutralisants circulants dans le sang, ce qui
prouve l’importance d’agir au plus près de la zone
d’infection.
Immunité cellulaire
Un autre axe de recherche consiste à induire une
immunité cellulaire contre les virus, notamment
l’induction de lymphocytes T CD8 cytotoxiques. En
effet, chez l’individu infecté, l’intervention supplé-
mentaire des lymphocytes T CD8 permet d’éliminer
les cellules déjà infectées et de diminuer la multipli-
cation et la diffusion virale. L’action des lymphocytes
CD8+ est fondée sur la reconnaissance, au niveau
du récepteur du complexe majeur d’histocompa-
tibilité (CMH) de classe I, d’un peptide issu d’une
protéine virale exprimée dans une cellule infectée.
Parmi les séropositifs au VIH, un petit nombre de
patients développe un type atténué d’infection.
Ces individus, que l’on appelle non progresseurs à
long terme, restent asymptomatiques pendant de
nombreuses années, parfois jusqu’à 25 ans. L’étude
de leur réponse immunitaire a mis en évidence le rôle
essentiel de certains allèles des gènes CMH-I dans
le contrôle de la maladie, soulignant ainsi l’impor-
tance de la qualité de la réponse cellulaire dans leur
protection contre la maladie (6).
Modèles animaux
La recherche d’un modèle animal de la pathologie du
sida a commencé rapidement après la découverte du
VIH-1. Ce virus spécifiquement humain ne se réplique
pas dans la majorité des espèces animales testées,
y compris les modèles classiques de rongeurs. Des
efforts ont été réalisés pour modifier génétiquement
des souris afin qu’elles deviennent sensibles au VIH,
mais les résultats obtenus jusqu’à maintenant ne
sont pas suffisamment concluants puisque la réplica-
tion virale chez ces souris est limitée ou absente (7).
Le chimpanzé est le seul animal qui peut être infecté
par le VIH-1, mais il développe rarement un sida à la
suite de l’infection. Par ailleurs, le chimpanzé est un
modèle expérimental inutilisable en pratique parce
qu’il fait partie des espèces animales en danger, qu’il
coûte très cher et que son utilisation comme cobaye
soulève des problèmes éthiques liés à sa proximité
génétique avec l’homme. La grande majorité des
expériences animales a donc été réalisée sur des
macaques dont l’infection par un lentivirus proche du
VIH, le virus de l’immunodéficience simienne (VIS),
ressemble fortement au sida humain.
Trois espèces différentes de macaques sont utili-
sées dans les essais vaccinaux. Le modèle macaque
rhésus est le principal, puisqu’il figure dans 80 %
des essais précliniques. Le macaque cynomolgus
présente naturellement une plus forte résistance
à l’infection par le VIS, ce qui en fait un modèle
moins utilisé. Enfin, le macaque à queue de cochon
progresse très rapidement vers le sida après infec-
tion. Ce phénomène a été partiellement attribué à
une plus grande perméabilité intestinale et à une
activation immunitaire élevée. Les symptômes du
sida se déclarent entre 6 mois et 3 ans après l’infec-
tion, suivant l’espèce et la souche virale utilisée.
Dans un souci de standardisation des résultats, la
majorité des équipes utilise aujourd’hui des clones
moléculaires de virus comme celui du VISmac239.

Figure. Principales stratégies de vaccination contre le VIH-1.
VIH-1
Virus inactivé Virus atténué Vaccin ADN Non réplicatif RéplicatifVaccin sous-unitaire
Stratégies classiques
Stratégies en essai clinique
Vecteur viral
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DOSSIER THÉMATIQUE
Actualités dans le VIH
Le VIS du macaque partage seulement 45 % de sa
séquence avec le VIH-1. Cette différence a encouragé
les chercheurs à développer des virus chimériques
SHIV (simian-human immunodeficiency virus). Une
partie du génome de ces virus, en particulier l’enveloppe,
provient de la séquence du VIH-1, et le reste provient
du VIS. L’infection par les SHIV est capable d’induire un
sida chez les macaques. L’intérêt des SHIV pour tester
l’efficacité du développement d’anticorps neutralisants
dirigés contre l’enveloppe du VIH-1 est indiscutable, mais
leur utilisation en tant que virus d’épreuve vaccinale
est débattue. En effet, des succès impressionnants ont
été obtenus chez le singe en utilisant les SHIV comme
virus d’épreuve, mais leur capacité prédictive, une fois
passés les essais cliniques humains, ne s’est pas encore
vérifiée. Comme pour le VIH, l’infection par le VIS ou le
SHIV peut être provoquée par injection dans la circu-
lation sanguine ou par exposition répétée au niveau
des surfaces muqueuses orales, vaginales ou rectales.
Nature des vaccins candidats
Les vaccins viraux commercialisés chez l’homme se
classent en 3 catégories : les virus vivants atténués,
les virus inactivés et les composants viraux purifiés,
aussi appelés vaccins sous-unitaires. Pourtant, dans
le cas du VIH, ces concepts classiques ont rapidement
été abandonnés, et la plupart des vaccins en cours de
développement sont fondés sur l’usage de vecteurs
viraux exprimant des antigènes du VIH (figure).
Concepts classiques
La stratégie d’atténuation virale a offert d’excellentes
protections contre le sida chez le macaque, mais ne
fait presque plus l’objet de recherches. Cet abandon
s’explique essentiellement par des inquiétudes sur
la dangerosité des vaccins développés. En effet, chez
des singes vaccinés avec succès au moyen d’un VIS
atténué par une délétion dans le gène Nef, le virus
vaccinal est redevenu virulent après quelques années
et a fini par induire le sida. Pour des raisons similaires
et par manque d’efficacité démontrée, la stratégie de
VIH inactivés, dont la réplication a été rendue impos-
sible à la suite de leur destruction par la chaleur ou par
des produits chimiques, a également été abandonnée.
Les vaccins sous-unitaires correspondent à des
antigènes viraux produits artificiellement dans des
systèmes d’expression permettant leur purification.
Cette stratégie est utilisée pour la préparation des
vaccins contre l’hépatite B ou contre les papilloma-
virus. Des vaccins sous-unitaires sont toujours en
cours de développement dans le cas du VIH, mais
la majorité des résultats obtenus jusqu’à main-
tenant ne démontrent pas de protection contre
l’infection. En 1992, une variante de la vaccination
sous-unitaire a été découverte. Des chercheurs ont
observé qu’une réponse immunitaire pouvait être
obtenue par l’injection de l’ADN codant pour les
protéines recombinantes plutôt que les protéines
elles-mêmes. Dans le cas le plus simple, l’ADN code
uniquement pour la protéine étudiée. L’intérêt de
cette stratégie, dont les mécanismes ne sont pas
encore complètement élucidés, tient à la facilité de
sa préparation et à son faible coût de production.
Vecteurs vaccinaux
Les génomes des virus naturellement non pathogènes
ou atténués peuvent être manipulés afin d’exprimer
des antigènes de virus hétérologues que l’on souhaite
cibler par vaccination. Le développement de ces
vecteurs viraux correspond à une combinaison des
stratégies vaccinales sous-unitaire et vivants atténués.
L’infection par le vecteur initie une réponse inflam-
matoire locale qui favorise la mise en place d’une
réponse immunitaire contre les antigènes du vecteur
et les protéines virales hétérologues qu’il exprime.
On peut séparer les différents vecteurs en 2 catégo-
ries : les vecteurs réplicatifs et les vecteurs non répli-
catifs (figure). Dans le cas du VIH, seuls les vecteurs
non réplicatifs ont fait l’objet d’essais cliniques à
grande échelle chez l’homme, mais les résultats les

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DOSSIER THÉMATIQUE
Actualités dans le VIH
plus prometteurs dans les modèles animaux ont
été obtenus avec des vecteurs capables de réaliser
plusieurs cycles de réplication avant d’être contrôlés
par le système immunitaire.
Parmi les vecteurs non réplicatifs déjà utilisés, on
peut citer le vecteur dérivé de la souche MVA (Modi-
fied Vaccinia Ankara) du virus de la vaccine, dont
l’innocuité a été démontrée par son utilisation lors
des campagnes de vaccination antivariolique. Des
équipes ont également développé des vecteurs à
partir de poxvirus aviaires, d’alphavirus, d’herpès-
virus, d’adénovirus ou d’adeno-associated virus (8).
Dans le cas des vecteurs réplicatifs, des travaux ont
été réalisés sur des adénovirus réplicatifs, sur le virus
de la rougeole, le cytomégalovirus, le virus de la
stomatite vésiculaire ou encore sur des vecteurs
dérivés des vaccins contre la fièvre jaune (9).
Ces dernières années ont vu un regain d’intérêt pour
le développement de vecteurs réplicatifs, avec l’espoir
qu’ils puissent être aussi efficaces que les vaccins
vivants atténués, en limitant les risques associés et
en induisant des réponses immunitaires au niveau des
voies d’entrée muqueuses du virus. Une étude récente
a montré que la vaccination utilisant un vecteur cyto-
mégalovirus exprimant les gènes Gag, Rev-Tat-Nef
et Env du VIS pouvait infecter de manière persis-
tante des macaques rhésus et induire des réponses
lymphocytaires mémoires effectrices au niveau des
muqueuses. L’utilisation de ce vaccin entraîne une
forte résistance à l’infection à la suite d’une épreuve
rectale répétée à faible dose par un virus sauvage (10).
Malheureusement, certains problèmes pourraient
être liés à l’utilisation du cytomégalovirus comme
vecteur, car l’infection par ce virus a été associée à un
vieillissement prématuré du système immunitaire et
à une surmortalité chez les personnes âgées.
Enfin, des stratégies originales utilisant des vecteurs
viraux ont également été développées. C’est notam-
ment le cas de vecteurs adénovirus qui codent direc-
tement pour la production d’anticorps dirigés contre
le VIS et qui ont réussi à protéger des macaques lors
d’une épreuve par voie intraveineuse (11).
Obstacles rencontrés
Plusieurs caractères propres à l’infection par le VIH,
résumés dans le tableau I, sont à l’origine des diffi-
cultés rencontrées par la recherche vaccinale.
Tout d’abord, le VIH infecte les cellules activées
du système immunitaire pour se propager. Ainsi, la
stimulation d’une réponse immunitaire par la vacci-
nation augmente la quantité de cibles cellulaires
utilisables par le virus pour se multiplier. Un vaccin
efficace devrait alors pouvoir préparer le système
immunitaire à se défendre avant même l’arrivée du
virus et la stimulation d’une immunité mémoire.
Ensuite, aucun cas de guérison spontanée de l’infec-
tion par le VIH n’a été observé, ce qui prouve l’échec
des réponses immunitaires naturelles dans la lutte
contre l’infection. Pour échapper à ces réponses, le
virus établit des réservoirs, grâce à différents méca-
nismes de latence, notamment l’intégration de son
génome à l’intérieur des chromosomes de l’hôte. Ces
réservoirs permettent au virus de poursuivre une répli-
cation résiduelle tout en échappant au système immu-
nitaire. De plus, la variabilité génétique importante
du virus permet l’émergence de mutants résistant
aux réponses immunitaires mises en place.
Enfin, l’absence de connaissances précises sur les
corrélats de protection contre l’infection et/ou la
progression de la maladie explique une grande partie
des difficultés rencontrées par la recherche vaccinale.
Si certains travaux suggèrent qu’une combinaison
de réponses immunitaires pourrait être associée à
une protection chez l’homme, on ne connaît pas sa
nature et on ne sait pas comment elle pourrait être
ciblée par la vaccination. Ainsi, durant les différents
essais cliniques réalisés chez l’homme, la qualité
des réponses immunitaires obtenues n’a pas été
nécessairement prédictive de l’efficacité des vaccins
correspondants.
Tableau I. Principaux obstacles à la mise au point d’un vaccin contre le sida.
Réplication du virus dans les lymphocytes T CD4 activés
et destruction du système immunitaire de l’hôte
Variabilité génétique et diversité antigénique du virus
Émergence de mutants d’échappement aux anticorps
Formation de réservoirs viraux : intégration du génome viral
dans l’ADN de la cellule hôte et autres mécanismes de latence
Compréhension des corrélats de protection immunitaire insuffisante
Tableau II. Stratégies vaccinales évaluées au cours d’essais cliniques à grande échelle (phase IIb ou III).
Vaccin Principaux pays Nature Résultats
Vax003,
Vax004
Thaïlande,
États-Unis Protéine d’enveloppe Aucune protection observée
STEP/Phambili États-Unis,
Afrique du Sud
Adénovirus exprimant
Gag/Pol/Nef
Aucune protection observée ;
possible augmentation
durisque d’infection
chezcertains vaccinés
RV144 Thaïlande
Prime : CanaryPox
exprimant Gag/Pro/Env
Boost : protéine
d’enveloppe
Diminution de 31 %
desinfections
dans le groupe vacciné

La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVI - n° 5 - septembre-octobre 2011 | 169
DOSSIER THÉMATIQUE
Leçons des essais cliniques
Depuis 1987 et le premier essai clinique de vaccin
fondé sur l’utilisation d’une enveloppe recombi-
nante, plus de 150 tests de vaccins candidats ont
été réalisés. Ceux-ci reflètent 3 phases successives
de stratégies de vaccination, incluant tout d’abord
les approches pour stimuler la synthèse d’anticorps
neutralisants, puis ciblant l’immunité cellulaire pour
enfin se concentrer sur une combinaison de réponses
cellulaires et humorales. Seuls 6 essais testant
3 stratégies distinctes ont été poursuivis jusqu’en
phase IIb ou III, phases d’évaluation de l’efficacité
(tableau II). Les 2 premiers, Vax003 et Vax004,
testant la capacité protectrice de la vaccination avec
des monomères recombinants de gp120, ont échoué
à protéger des volontaires vaccinés (12). Si aucun
vaccin candidat n’a démontré suffisamment d’effica-
cité pour être commercialisé, plusieurs informations
ont été apportées par les derniers essais réalisés.
Essai STEP
En 2007, les premiers résultats d’un test d’effica-
cité évaluant un vecteur adénovirus de type 5 non
réplicatif, particulièrement conçu pour induire des
réponses cellulaires, ont montré l’incapacité du
vaccin à protéger contre l’infection ou à contrôler
la charge virale après infection (13). Contre toute
attente, les analyses qui ont suivi ont montré que
certains volontaires vaccinés, présentant une préim-
munité pour l’adénovirus 5 avant la vaccination,
ont eu un risque plus élevé de contracter l’infection
par le VIH-1 que le groupe ayant reçu un placebo.
Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expli-
quer cette observation, sans qu’aucun n’ait été clai-
rement démontré chez les participants de l’essai. En
revanche, ce travail a prouvé l’importance d’étudier
le rôle de la préimmunité contre les vecteurs lors
des futurs essais cliniques. Ainsi, une étude sur des
macaques a par la suite montré que l’utilisation
de certains sérotypes d’adénovirus pour lesquels
il n’existait pas de préimmunité chez les animaux
utilisés augmentait leur efficacité en tant que vecteur
vaccinal contre le VIS (14).
Essai “Thaï” RV144
Le 24 septembre 2009, des scientifiques de l’armée
américaine annonçaient pour la première fois avoir
obtenu une protection partielle contre l’infection par
le VIH lors d’un essai d’efficacité (15). Le vaccin utilisé
lors de l’essai RV144 est en réalité une combinaison de
2 vaccins différents, l’Alvac et l’Aidsvax, qui ont précé-
demment été testés en phase II chez l’homme. L’Alvac
est un vecteur recombinant CanaryPox qui exprime les
antigènes Gag/protéase de clade B (souche LAI) du
VIH ainsi que l’enveloppe gp120 d’un virus de clade E
associée à la partie transmembranaire de la gp41 de la
souche LAI. L’Aidsvax est une solution de protéines d’en-
veloppe gp120 de clade B et clade E. Dans l’essai RV144,
ces 2 vaccins ont été administrés en prime-boost, ce
qui consiste à déclencher la réponse immunitaire par
l’administration d’Alvac et à la rappeler avec l’Aidsvax.
L’efficacité modeste (31 %) annoncée après l’essai
décroît avec le temps, et, si la plupart des vaccinés
ont développé des anticorps contre le VIH, leur titre
s’est effondré après 24 semaines. Par ailleurs, le vaccin
n’a eu aucun effet sur la charge virale des individus
infectés. De nombreux groupes sont maintenant à la
recherche des corrélats de protection immunitaire chez
les individus vaccinés, qui semblent difficiles à identi-
fier, car le vaccin est relativement peu immunogène.
Un débat a suivi l’analyse statistique des résultats du
test et la valeur relativement élevée (0,04) de la valeur
p associée à la protection des vaccinés. Il a conduit à
une étude montrant qu’il existait un risque de 29 %
que le vaccin n’ait eu, finalement, aucune efficacité
protectrice (16).
Bien que les résultats obtenus au cours de l’essai
Thaï RV144 représentent un nouvel espoir dans le
domaine de la vaccination, les 31 % d’efficacité à
court terme offerts par le vaccin ne sont pas suffi-
sants pour imaginer sa commercialisation à grande
échelle. La poursuite d’expériences sur les primates
pour proposer de nouveaux vaccins candidats est
donc nécessaire.
Conclusion
Depuis la découverte de la vaccination, presque
toutes les avancées ont découlé d’une démarche
purement empirique. L’étude du système immuni-
taire a néanmoins permis la conception rationnelle
de certains vaccins. Dans le cas du VIH, les réponses
immunitaires nécessaires ne semblent pas suffi-
samment bien comprises pour être correctement
ciblées et induites par les nouvelles stratégies de
vaccination. L’effort de recherche fondamentale
est donc poursuivi afin de mieux comprendre les
déterminants de la pathologie induite par le VIH.
Des informations capitales pourraient être obtenues
grâce à l’étude des modèles naturels de protection