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Rˆole du Symporteur Sodium Iodure dans la
carcinogen`ese non thyro¨ıdienne
Myriam Bou Nader
To cite this version:
Myriam Bou Nader. Rˆole du Symporteur Sodium Iodure dans la carcinogen`ese non
thyro¨ıdienne. Cancer. Universit´e Paris Sud - Paris XI, 2014. Fran¸cais. <NNT :
2014PA11T084>.<tel-01424110>
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Submitted on 2 Jan 2017
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UNIVERSITÉ PARIS-SUD
ÉCOLE DOCTORALE 418 :
DE CANCÉROLOGIE
Laboratoire : Mixte INSERM 785
THÈSE DE DOCTORAT
ASPECTS MOLÉCULAIRES ET CELLULAIRES DE LA BIOLOGIE
par
Myriam BOU NADER
Rôle du Symporteur Sodium Iodure NIS dans la
carcinogenèse non-thyroïdienne
Date de soutenance 22/12/2014
Composition du jury :
Président du jury Antonio SA-CUNHA PU-PH, Inserm UMR-S 785, Villejuif
Directeur de thèse Jamila FAIVRE MCU-PH, Inserm UMR-S 785, Villejuif
Rapporteurs : Jerome CLERC PU-PH, Hôpital Cochin, Paris
Dominique MASSEY-HARROCHE CR1, UMR7288, IBDM, Marseille
Examinateurs : Doris CASSIO DR, Inserm UMR-S 757, Orsay
Thierry TORDJMANN DR, Inserm UMR-S 757, Orsay

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Résumé
Le symporteur Sodium Iodure (NIS) est une glycoprotéine transmembranaire catalysant le
transport actif de l’iodure circulant et participant ainsi à la voie de biosynthèse des hormones
thyroïdiennes. L’activité de captation de l’iode médiée par NIS est à la base du diagnostic par
imagerie nucléaire et du traitement par radiothérapie à l'iode 131 des cancers thyroïdiens, ce qui
fait de NIS un réel marqueur d’intérêt clinique pour une utilisation potentielle dans les cancers
non-thyroïdiens qui l’expriment. La connaissance des mécanismes de régulation et d’adressage
membranaire de NIS est limitée. Nous identifions une nouvelle fonction de NIS dans la migration
et l’invasion cellulaires indépendamment de sa fonction de transport. Cette fonction est facilitée
par l’activation de RhoA suite à l’interaction protéine-protéine de NIS avec LARG (Leukemia-
Associated RhoA Guanine Exchange Factor). Notre travail a révélé que cette accumulation de
NIS dans les compartiments intracellulaires de cellules cancéreuses était également observée dans
les cancers primitifs et métastatiques du foie. Nous montrons l’importance de la voie de
signalisation du TGF-β, fréquemment activée dans les cancers humains, dans le défaut
d’adressage de NIS. Nos travaux suggèrent qu’une thérapie basée sur des inhibiteurs
pharmacologiques de la voie du TGF-β serait capable de corriger ce défaut d’adressage, rendant
ainsi possible un traitement par radiothérapie métabolique.
Mots clés: Symporteur sodium iodure, cancer, TGF-β, polarité.
Abstract
The sodium iodide symporter (NIS) is a glycosylated protein that mediates the active transport of
iodide for thyroid hormone biosynthesis. The ability of the thyroid to accumulate iodide via NIS
has provided the basis for diagnostic imaging and served as effective treatment by radioiodine to
target and destroy thyroid cancers. This propriety makes NIS a real marker of clinical interest for
potential use in non-thyroid cancers which express it, however, the mechanisms of regulation and
membrane targeting of NIS remain unknown. We identify a new function of NIS in cell
migration and invasion independently of its transport activity. This function is facilitated by the
activation of RhoA after the protein-protein interaction of NIS and LARG (Leukemia-Associated
RhoA Guanine Exchange Factor). Our work has shown that this accumulation of NIS in
intracellular compartments of cancer cells was also observed in primary and metastatic liver
cancers. Our results pointed out the importance of TGF-β signaling pathway, frequently activated
in human cancers, in NIS default targeting. Our work suggests that a therapy based on
pharmacological inhibitors of TGF-β could be able to correct this targeting defect, making
metabolic radiotherapy possible
.
Key Words: Natrium iodide symporter, cancer, TGF-β, polarity
INSERM U785, "Pathogenèse et Traitement des Hépatites Fulminantes et du Cancer du
Foie", Université Paris XI, Centre Hépato-Biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif.

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A ma famille
“Le travail est l'amour rendu visible” Khalil Gibran

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REMERCIEMENTS
Me voilà arrivée à la fin de cette aventure passionnante et enrichissante, qui a constitué
une phase importante dans ma vie, avec tous ses bonheurs et malheurs, ses rires et ses larmes, ses
rencontres et ses départs... Cette phase n'a jamais été stable, mais a toujours été une période
d'apprentissage à la fois personnel et professionnel.
"Soyons reconnaissants aux personnes qui nous donnent du bonheur; elles sont les charmants
jardiniers par qui nos âmes sont fleuries" Marcel Proust. C’est un grand honneur pour moi de
remercier les personnes dont l’aide, le soutien et les conseils m’ont été si précieux tout au long de
mes années de thèse. En effet sans ces personnes, je n'aurai jamais pu réaliser ce travail et
progresser dans cette phase délicate.
Mes sincères remerciements s’adressent à ma directrice de thèse, le Docteur Jamila Faivre
pour la confiance qu'elle m'a accordée en acceptant d'encadrer ce travail doctoral et pour ses
multiples conseils. Merci Jamila de m'avoir appris à être autonome tout au long de ce travail de
recherche. J’ai été extrêmement sensible à vos qualités humaines d'écoute et de compréhension
tout au long de ces années.
Je tiens à remercier les membres du jury qui me font l’honneur d’examiner mon travail. Je
suis particulièrement reconnaissante au Professeur Antonio SA-CUNHA, Le président de ce jury.
Mes remerciements vont de même au Professeur Jerome CLERC et au Docteur Dominique
MASSEY-HARROCH pour avoir accepté de lire et de juger mon travail. Je remercie également
le Docteur Doris Cassio pour ses conseils scientifiques et techniques et pour sa gentillesse, et
pour avoir accepté d'etre examinatrice de ce travail. Je remercie également le Docteur Thierry
Tordjmann d’avoir accepté de faire partie de ce jury, en tant qu’examinateur.
Je remercie également le Professeur Didier Samuel de m’avoir accueillie dans son
laboratoire.
Je remercie le Professeur Christian Bréchot pour tous les échanges scientifiques
enrichissants.
Je remercie très chaleureusement le Docteur Charles Tabet, qui sans lui, je n'aurai jamais
pu être là aujourd'hui. Merci pour l'encouragement et le soutien de la "James Bond Girl du XXI
siècle".
Je remercie également le Conseil National de la Recherche Scientifique (CNRS) Liban, et
la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) qui ont financé ce projet.
Je tiens à adresser ma profonde gratitude à Valérie Nicolas et Stéphanie Charrin, qui
m’ont formé sur le microscope confocal. Egalement, je remercie Raphaël Boisgard pour sa
disponibilité et son accueil à l'Hôpital d'Orsay.
Je remercie les chercheurs de l'U785 pour tout ce que vous m’avez apporté durant ma
thèse et pour votre extrême gentillesse: François Le Naour, France Demaugre, Jean-Charles
Duclos-Vallée, Ama Gassama, et Marie-annick Buendia. Je remercie Marion Bourgeade pour
m'avoir apporté son soutien et son expertise concernant le sujet, la méthode et le matériel.