Déficits immunitaires de l`adulte

Déficits immunitaires de l’adulte
Claire Fieschi, EA3963 et Immunopathologie,
Hôpital Saint-Louis, Paris
Définition
• Réponse anormale à un micro-organisme?
• Vulnérabilité à un ensemble de micro-organismes?
• Fréquence accrue d’infections à un type de micro-organismes?
Deux exemples
• Infections à mycobactéries typiques/atypiques
• Infections bactériennes des voies aériennes
Syndrome de prédisposition mendélienne
aux infections mycobactériennes
• Susceptibilité aux mycobactéries peu virulentes
• Résistance aux autres micro-organismes
• En l’absence de déficit immunitaire caractérisé
• Formes familiales et consanguinité
Syndrome de prédisposition mendélienne
aux infections mycobactériennes
HÉTÉROGÈNE
• Génétique :autosomique récessif, dominant, lié à l’X
• Clinique : récurrentes Î pronostic vital
• Histologie:
granulomes « lépromatoïdes »
granulomes « tuberculoïdes»
Réponse immunitaire anti-mycobactérie
p19
IL-23
IL-23R
Mycobactérie
p40
IL-12
IL-12Rβ1
β2
p35
STAT4
IFNγR1
IFNγ
IFNγR2
STAT1
IFNγ
Macrophage /
Cell. dendritique
Rôle central de l’IFNγ
Lymphocyte T /
Cell. NK
Hétérogénéité allélique: 12 maladies différentes
IFNGR1
IFNGR2
STAT1
{
L706S
E320Q
Q463H
IL12B
g.297_304del
IL12RB1
g.315_316insA g.482+82_856-854del
> 250 patients dans 40 pays
Défaut IFNγ-R1: 60 patients
IFNγR1
EC
TM
IC
WT
Transmission
A.Récessif
A.Récessif
A.Récessif
A.Dominant
Expression
-
+
+
+++
Liaison IFNγ
-
-
+/-
+
Défaut signal.
Complet
Complet
Partiel
Partiel
Proportion without EM disease
Début de l’infection dépend du génotype
1.0
0
p=0.001
0.75
0.50
DP-IFNγR1
0.25
RC-IFNγR1
0.00
0
20
40
Age (years)
60
Phénotype clinique
Complet IFNγR1
Partiel dt IFNγR1
P value
Age à la première infection par NTM
3,1 ans
13,4 ans
0.001
Incidence d’infection mycobactérienne
(pour 100 ind. par année d’obs.)
19
8
<0.001
Organes infectés par M.avium
4
2
0.004
Intervalle entre deux infections
1,6 ans
7,2 ans
<0.001
Infections
RC-IFNγR1
DP-IFNγR1
P value
BCG
100% (9)
73% (11)
NS
NTM
73% (16)
79% (30)
NS
M. avium
36% (8)
74% (28)
0,005
Croiss ance rapide
32% (7)
1% (1)
0,002
M.tuberculosis
5% (1)
3% (1)
NS
Salmonella
14% (3)
8% (5)
NS
0
64% (7)
0,004
Granulo mes tuberculo•des
Autres : L.monocytogenes (1 RC), Histoplasma capsulatum (1 RC),
HHV-8 (1 RC), VZV (5 RC et 8 DP), CMV (3 RC)
Survie IFNγR1 dépend du génotype
Proportion surviving
1.00
DP-IFNγR1
0.75
0.50
0.25
RC-IFNγR1
0.00
0
20
40
Age (years)
60
Défauts de signalisation de la voie de l’IFNγ
• Pénétrance complète, mycobactéries, récidive
• Complet:
Maladie grave disséminée précoce
Granulomes lépromatoïdes
Pronostic péjoratif
• Partiel:
Maladie contrôlable récurrente adulte
Granulomes tuberculoïdes
Bon pronostic
Corrélation phénotype/génotype
Défauts complets de la voie de l’IL-12/23
IL-12
β1
IL-23
β2
TYK2
Maladie la plus fréquente
•
85 patients 12R- / 21 patients 12-
•
Consanguinité IL12R- 60%
•
29 pays
IL-23R
TYK2
JAK2
STAT4/
STAT4
β1
•
JAK2
STAT3/
STAT4
IFNγ
Défaut de la voie de l’IL-12: 3 maladies
IL-12Rβ1
IL-12p40
EC
TM
IC
Transmission
Expression
Liaison IL-12
+
Liaison IL-23
+
Défaut signal.
AR
AR
-
+
+
Complet Complet
AR
Complet
Absence d’expression d’IL12Rβ1 en FACS
Contrôle
Contrôle
24E6
2B10
Patient
Patient
24E6
2B10
Phénotype clinique des 68 patients IL12Rβ1-/Salmonelles
n=33
Salmonelles
n=13
EM
BCG
n=14
n=5
n=18
n=9
n=1
Mycobactéries
n=50
BK
n=3
Asymptomatiques
n=6
Infections à salmonelles dans les défauts IL-12Rβ1
• 44% des patients déficients (2/3 cas index)
• Récidive ou insuffisance de traitement?
• Voies de défense IL-12 dépendantes/ IFNγ
indépendantes
• Défaut d’immunité muqueuse
• Réponse TH2 déviée pendant l’infection?
29 patients avec une salmonellose disséminée
• 29 patients dans 25 familles
• Age moyen 3 ans 11 mois
• BCG: 13 BCGites /20 inoculations
• Co-infection mycobactérie/Salmonelle 6 patients
• Salmonelle seule infection dans 10 cas
Tableau clinique des salmonelloses
Phénotype clinique
Signes généraux
Signes digestifs
Adénopathies périphériques
Adénopathies mésentériques
Splénomégalie
Masse abdominale
Atteinte osseuse
Atteinte cutanée
Effectif n=29
29/29
29/29
20
17 (12 NA)
11 (10 NA)
4
6
12
Début précoce des infections
Infection free
1.0
tot (n=48)
bcg (n=24)
0.8
sal (n=30)
0.6
em (n=10)
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8
10
years
12
14
16
Evolution favorable
1.0
Survival
0.8
0.6
tot (n=39)
0.4
bcg (n=18)
0.2
sal (n=25)
em (n=9)
0.0
0
4
8
12
16
20
years
24
28
32
36
Pénétrance faible
1.0
13 frères et soeurs
Infection
0.8
Aucune n=5
BK n=2
0.6
0.4
BCG n=2
EM n=1
Salm n=3
0.2
0.0
0
4
8
12
16
years
20
24
28
Rôle du BCG dans la survenue des infections
Infection free
1.0
0.8
0.6
0.4
no bcg (n=18)
bcg, no adverse effect (n=13)
0.2
bcg, disease (n=24)
0.0
0
5
10
15
20
years
25
30
35
Autres infections dans les défauts IL-12/23Rβ1
• Premiers cas de tuberculose mendélienne (Caragol et al, CID)
• Coccidioïdomycose d’évolution favorable sous traitement
• Infections muqueuses à Candida albicans
• Résistance aux autres microorganismes
La tuberculose
• Un problème majeur de santé publique
• 8 millions de nouveaux cas par an
• 1,9 millions de morts par an
• 90% des sujets contacts ne développent pas la maladie
Variabilité inter-individuelle
L’« événement » de Lübeck
77 enfants meurent <1an
Inoculation
accidentelle de
M. tb chez 251
enfants
127 enfants sont infectés
47 enfants n’ont pas d’infection
Variabilité inter-individuelle
Etude chez les jumeaux, Comstock 1978
Concordance
Discordance
Tuberculose
Monozygote
35%
Dizygote
14%
0
years
over 70
61--70
51--60
41--50
31--40
21--30
16--20
11--15
50
6--10
3--5
1--2
0--1
Mortality per 100,000
Deux formes de tuberculose
60
generalized TB
pulmonary TB
40
30
20
10
IL12RB1-/- et tuberculose: famille 1
Tuberculose
péritonéale
BCGx3
BCG disséminé
Salmonelle
IL12RB1-/- et tuberculose: famille 2
A
Tuberculose
C
Salmonelle
B
IL12RB1-/- et tuberculose: famille 3
BCG
Tuberculose
Défauts de signalisation de la voie de l’IL-12
• Etiologie génétique la plus fréquente du syndrome
• Phénotypes clinique et histologique moins sévères
• Maladies à salmonelle
• Relative résistance aux mycobactéries
Absence de corrélation phénotype/génotype
Implications thérapeutiques
• Diagnostic le plus précis possible (génétique/cellulaire)
• Traitement antibiotique prolongé (salmonelles)
• Traitement spécifique possible (r IFNγ)
• Surveillance
Hypogammaglobulinémie de l’adulte
• Diagnostiquer un déficit secondaire: LLC, hémopathies
lymphoïdes de bas grade; Myélome BJ et non sécrétant
• Diagnostiquer un déficit primitif: DICV, Good, Déficits de
l’enfant
Déficit immunitaire commun variable
• Syndrome hétérogène avec défaut de production d’Ig
– Hypo-IgG +/- hypo-IgA +/- hypo-IgM
• Exclusion des déficits connus
– XLA
(Bruton)
– Thymome
(Good)
– Hyper-IgM
(CD40L, CD40, AID, UNG …)
– XLP
(Purtilo)
• ≈ 1 / 20-50 000 (?)
• M = F , 15 - 30 ans, formes familiales: 20-25%
DEF
DEF
Avril 04 - Octobre 06 : 24 centres - 245 patients
Inclusions
300
Rˇalisˇes
250
Prˇvues
200
150
100
50
0
TM2 TM3
2004
TM4
TM1 TM2
2005
TM3
TM4
TM1 TM2
2006
TM3
TM4
TM1 TM2
2007
TM3
TM4
TM1
2008
Diagnostics (n = 231)
DEF
DEF
2
81
411 1
12
1
5
8
187 (81%)
DICV
GOOD
IgG s/class
IgA-D
IgA-D + s/cl
XLA
CD40L
XLP
HypoIgM
CMC + s/cl
ps-Bloom
Timothy
• IgG moy. 2.28 g/l
< 2 g/l : 50%
• IgA moy. 0.25 g/l
indétectable n= 87 (60%)
• IgM moy. 0.41 g/l
indétectable n= 31 (22%)
DICV: Principales manifestations
90%
20%
•Infectieuses
•Auto-immunes
–Cytopénie (PTI, AHAI)
–Voies aériennes supérieures
–Biermer
pneumocoque, haemophilus
–« Maladie Coeliaque »
–Dilatation des bronches
–Polyarthrite
–Diarrhée (giardia)
•Prolifératives
–H. lymphoïdes
–Splénomégalie
–Granulomatose
–Lymphome
–Cancer
40%
DEF
DEF
Diagnostic du DICV
Premiers Symptômes
– Médiane 18 ans
0 - 70 ans
– Nb < 15 ans 56 (39%)
– Nb < 5 ans 16 (11%)
Diagnostic
– Médiane 33 ans
0 - 77 ans
– Nb < 15 ans
15 (10%)
– Nb < 5 ans
6 ( 6%)
.186207
.158621
0
0
20
40
Age aux 1ers symptômes
60
80
0
0
20
40
Age au diagnostic
60
80
Chez les 130 patients diagnostiqués après 15 ans,
41 (31.5%) avaient des symptômes depuis l’enfance.
DEF
DEF
DICV: Premiers symptômes n=145
Bronchites
56
39%
Diarrhée / Giardiase
7
Sinusites
41
28%
Cytopénie AI
14
10%
Autres Infections ORL
38
26%
8
6%
Pneumopathie
30
21%
Adénopathies /
Splénomégalie
DDB
3
Hépatopathie
3
Septicémie/Endocardite
3
Granulomatose
1
Méningite
1
Vitiligo
1
Staphylocoque cutané
3
Polyarthrite
2
Erysipèle
1
Erythème noueux
2
Cancer
1
Asympto/dépistage
1
Autres infections
verrues, zona,
tuberculose, candidose
4
DEF
DEF
DICV: Symptômes au diagnostic n=145
Bronchites
33
23%
Diarrhée / Giardiase
7
5%
Sinusites
26
18%
Cytopénie AI
12
8%
16
11%
5%
Autres Infections ORL
9
Pneumopathie
47
32%
Adénopathies /
Splénomégalie
DDB
21
14%
Hépatopathie
7
Septicémie/Endocardite
4
Granulomatose
2
Méningite
4
3
Staphylocoque cutané
4
Toux, asthme,
pneumothorax
Erysipèle
1
Polyarthrite
3
Erythème noueux
3
Vitiligo
1
Cancer, lymphome
3
Asympto/dépistage
3
Autres infections
verrues, zona, varicelle
tuberculose, candidose, CMV
6
Diagnostic du DICV n=145
Age aux 1ers Symptômes
– Médiane
18 ans
Age au diagnostic
– Médiane
33 ans
0 - 70 ans
0 - 77 ans
56 (39%)
– Nb < 5 ans 16 (11%)
– Nb < 15 ans
– Nb < 15 ans
– Nb < 5 ans
15 (10%)
6 ( 6%)
.186207
.158621
0
0
0
20
40
Age aux 1ers symptômes
60
80
0
20
40
Age au diagnostic
60
80
DEF
DEF
Diagnostic du DICV
Retard au Diagnostic
– Médiane 6 ans
0 - 46 ans
Pour 29% des patients, les symptômes débutent dans l’enfance,
mais le diagnostic de DIP n’est porté qu’à l’âge adulte.
DEF
DEF
Manifestations cliniques n=145
• Respiratoires
92 %
• Digestives
49 %
• Splénomégalie
39 %
• Hyperplasie lymphoïde
32 %
• Hépatiques
21 %
• Granulomatose
17 %
• Cytopénies auto-immunes
18 %
• Maladies auto-immunes
13 %
DEF
DEF
Manifestations respiratoires
n = 133/145
• Bronchites
: 99
• Sinusites
: 97
• DDB
: 54
• Pneumopathies
: 90
– Pneumocoque
: 28
– Hemophilus
: 8
DEF
DEF
Manifestations digestives
n = 71/145
• Diarrhée aiguë infectieuse
– Giardia/lamblia
21
– Campylobacter
15
– Salmonelle
10
: 40
• Diarrhée chronique
: 35
• Infiltration lymphoïde
: 22
• Atrophie villositaire
: 7
• Gastrite fundique
: 7
• Gastrite antrale
: 7
• Granulome
: 4
• « MICI »
: 5
DEF
DEF
Hépatopathie
n = 31/145
•
•
•
•
HTP
HNR
Granulomatose
Infiltration lymphoïde
• AgHBs
• AcHCV
• RNA-HCV
•
•
•
•
Albumine (méd.)
ASAT (méd.)
ALAT (méd.)
PhAlc
: 10
: 5
: 12
: 7
0
1
3 (2 pts Ac nég / RNA pos)
44 g/l (19-58)
25 UI (10-109)
24 UI (9-120)
> 1.2 N : 25%
DEF
DEF
Infections inhabituelles ou opportunistes
•
Zona récidivant
:13
•
Aspergillose
:3
•
Verrues ou HPV invasif
:7
•
Infection à CMV
:2
•
Varicelle sévère
:7
•
PcP
:1
•
Coqueluche
:5
•
Cryptococcose
:1
•
BCGite
:1
•
Cryptosporidiose
:1
•
Toxoplasmose cérébrale
:1
•
Mycobactériose atypique
:1
•
Candidose oesophagienne
:1
•
Adénovirose systémique
:1
DEF
DEF
Manifestations auto-immunes
n = 19
n = 26
• Polyarthrite
: 10
• PTI
: 19
• Vitiligo
: 8
• AHAI
: 8
• Thyroïdite
: 4
• Neutropénie
: 8
• Biermer
: 4
• Sjögren
: 4
• Morphée
: 1
DEF
DEF
DICV: physiopathologie
Ganglion
CG
mutations
switch
IgM+ CD27naïf
Rate
ZM
IgM+ CD27+
« pre-immune repertoire »
IgM- CD27+
mémoire
switché
DEF
DEF
Enquête familiale et génétique
AR
AD
01-23-04/41
5
2
5
01-23-02
2
01-23-21
3 mois
08-02-01
21 ans
16 ans
Pneumopathie Méningite
Diarrhée
Retard Croissance
01-23-03
Liée à l’X
01-23-11
01-23-01
Fratrie
01-49-02
6 ans 05-04-02
01-49-03
13 ans
Méningite
01-49-04
05-04-01
01-49-01
01-49-05
IgA-D
01-49-06
Hypo-IgM
DICV: génétique
• Etude familiale (JE Volanakis, J. Clin. Invest. 1992 )
• 21 familles
– 19 DICV, 12 D-IgA, 79 apparentés
• Haplotype I:
A1 B8 DR3
7 fam.
15 (homoz=1) / 31
• Haplotype II:
A29 B44 DR7
8 fam.
10 (homoz=2) / 31
• Haplotype III:
A1 B14 DR7
5 fam.
6 / 31
• Associations dans une même famille:
– DICV, D-IgA, (D-SC)
DEF
DEF
Agammaglobulinémie de Bruton: BTK
62 hommes
4 XLA
58 DICV
BTK
3 XLA
55 DICV
+3
+1
6 XLA
56 DICV
DEF
DEF
Syndrome de Purtilo: XLP : SH2D1A
79 hommes
Séquençage de SH2D1A
2 pts dépistés avec un déficit en SAP
– 1 avait une histoire familiale suggestive de XLP
– 1 phénotype clinique et biologique DICV
DICV: mutations mendéliennes
•
•
ICOS (inducible costimulator)
Famille des molécules costimulatrices du lymphocyte T
•
•
•
Zone claire des CG
Très impliqué dans l’induction de l’IL10
Promotion des B mémoires et des plasmocytes
• Souris ICOS -/- Tafuri A. / McAdam A. / Dong C. Nature
2001
9 Défaut de formation des CG
9 Déficit du Switch
9 Diminution IgG et IgA
9 Absence IgE
DICV: mutations mendéliennes
• Sud de l’Allemagne/Autriche
• 9 patients dans 4 familles (Grimbacher B. Nature Immunol 2003)
Grande délétion Homozygote (1815 bp)
• Pas d’expression d’ICOS sur les lymphocytes T
• Lymphocytes T normaux
(phénotype, activation, production cytokines, prolifération)
• Lymphopénie B
• Déficit profond en B mémoires
• Effet fondateur probable (0 mutation chez 181 pts sporadiques)
DICV: mutations mendéliennes
DICV: mutations mendéliennes
Salzer U.
C104R
Castigli E.
CVID familial
(27)
CVID sporadique
(135)
CVID
(19)
IgA-D
(16)
1 HtZ
+ 3 HtZ mild
2 HtZ
1 HtZ
1 HtZ
C104R +
204insA
1 HtZ
composite
S144X
2 HoZ
A181E
1 HtZ
+ 1 HtZ IgA-D
+ 1 sain
5 HtZ
+ 1 HoZ
S194X
1 HtZ
R202H
1 HtZ
1 HtZ
1 HtZ
DICV: mutations mendéliennes
• Hétérogénéïté Clinique
– Hyperplasie lymphoïde ou Splénomégalie
– Auto-Immunité
• … et Biologique
– Taux variable des Ig
– DICV / IgA-D
10 / 19
4 / 19
DEF
DEF
Groupe collaboratif defI
•
Coordination: E. Oksenhendler, Hôpital Saint Louis, Paris
•
Clinical Centers
Hôpital Saint Louis, Paris: C. Fieschi, M. Malphettes, L. Galicier, S. Georgin,
JP Fermand. Bordeaux: JF. Viallard. Limoges: A. Jaccard. Tours: C. Hoarau,
Y. Lebranchu. Hôpital Cochin, Paris: A. Bérezné, L. Mouthon. HEGP, Paris: M.
Karmochkine. Marseille: N. Schleinitz. Lyon Sud: I. Durieu, R. Nove-Josserand.
Clermont-Ferrand: V. Chanet. Montpellier: V. Le-Moing. Roubaix: N. Just.
Hôtel-Dieu, Paris: C. Salanoubat. Reims: R. Jaussaud. Hôpital Necker, Paris: F.
Suarez, O. Hermine. Le Mans: P. Solal-Celigny. Lille: E. Hachulla. Perpignan: L.
Sanhes. Angers: M. Gardembas, I. Pellier. Troyes: P. Tisserant. Lyon Armée:
M. Pavic. Dijon: B. Bonnotte. Pitié-Salpêtrière, Paris: J. Harroche, Z. Amoura.
Toulouse: L. Alric. Nancy: P. Bordigoni.
•
Clinical Research Assistant: A. De Gouvello.
•
Data Management and Statistics: L. Gérard.
•
Financial Supports: GIS-Maladies Rares, INSERM, CEREDIH, PHRC/AP-HP.
Laboratoire déficit de l’immunité humorale
• Nicolas Vince
• Zita Travnickova
• Angélique Guignet
QuickTime™ et un
décompresseur Graphismes
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• Marion Malphettes
• Claire Fieschi
FSER
Génétique humaine des maladies infectieuses
Streptococcus
pneumoniae
Horst von Bernuth
Cheng-Lung Ku
Estelle Chang
Anne Puel
Capucine Picard
Mycobacterium
Claire Fieschi
Orchidée Dos Santos
Jacinta Bustamante
Jacqueline Feinberg
L. de Beaucoudrey
Ariane Chapgier
Guillaume Vogt
Claire Soudais
Laurent Abel
Herpes simplex
virus
Céline Eidenschenk
Shenying Zhang
Manu Jouanguy
Kun Yang
Armanda Casrouge
Jean-Laurent Casanova
Cliniciens, patients et familles
Les pistes vers le diagnostic du DI
PRIMITIF
•Antécédents
•Arbre généalogique
•Précoce
•Diagnostic d’exclusion
SECONDAIRE
•Pas d’antécédent
•Début brutal
•Maladies hématologiques
Déficit immunitaire de l’adulte
• Primitif
• Secondaire
• de l’adulte (DIH)
• sd lymphoprolifératif
• de l’enfant
• myélome
• Associé aux infections
• Associé aux hémopathies
• HIV
• Hodgkin
• HTLV1
• myélodysplasie