Besoin d`essais cliniques chez l`Enfant et aspects éthiques

Besoin d’essais cliniques en Pédiatrie
et aspects éthiques
E. Autret-Leca
CHU TOURS
Besoin essais pédiatriques - SFP - Cassis - octobre 2003
Prescriptions hors AMM
Médicaments sans AMM: reconditionnement
en dehors de l’AMM vis à vis de
indication, dose, âge, voie d’administration
Prescriptions hors AMM
France : Soins intensifs90% Hôpital 67% Ambulatoire 35%
Ambulatoire
Allemagne
13%
Pays Bas
21%
Angleterre 10%
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Prescriptions hors AMM
Ambulatoire (Horen France 2003 )
1419 enfants < 16 ans
– 601 (42%) exposés hors AMM
601
– Motifs hors AMM
•
•
•
•
•
•
•
contre indication
indication
dose trop élevée
dose trop faible
âge
voie administration
interaction
52%
27%
6%
7%
3%
1.3%
2%
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Médicaments contre indiqués
Angleterre
0.3%
France (SS /EAL 2002)
Enfants
4% (0.7% < 1 mois - 8% 12-16 ans)
Médicaments
1.2%
Motif de contre indication (SS /EAL 2002)
7%
19% < 2 ans
 toxicité particulière
7%
 absence d’étude
6.5%
15% < 1 an
 galénique inadaptée
1%
 dosage inadapté
79%
 non précisé
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Manque de médicaments avec AMM pédiatrique
Variable selon la fréquence des pathologies :
Courantes : peu de manque (antibiotiques, vaccins)
Intermédiaires : manque relatif
- antalgiques palier 1 peu d’AINS (ibuprofène > 3 mois)
palier 2 codeïne > 1 an
palier 3 morphine > 6 mois
- anxiolytiques, antidépresseurs, hypnotiques
Rares : HTA : 1  - et aucun IEC, IC ou sartan
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Prescription hors AMM : pertinence mal évaluée
Médicaments prescrits en dépit d’une contre indication alors
qu ’existe une alternative avec AMM même PA et voie
administration!!
14%
Déconditionnement de médicaments alors que d’autres de la classe
ont AMM... (Pharmacie clinique)
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Conséquences
 Retard thérapeutique : perte de chance mais parfois……….
bénéfice !! si médicaments à ASMR modeste
 Risque accru si hors AMM: extrapolation osée sur posologie,
efficacité etc……
- différences PK/PD adulte/enfant et inter classes d’âge
- erreur d’administration (surdosage massif I.V.)
 Médico légal : prescripteur (essai non déclaré), autorités de santé
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Risque médicamenteux hors AMM
Devrait augmenter : EIM dose-dépendant dans 92%
Augmente
RR 4.42 (1.6 - 12.25) (Horen 2003)
Gill (1995)
909 enfants (4j - 16ans) UPSI
10 EI ayant motivé hospitalisation
76 EI chez 63 enfants (7%)
35 médicaments dont 25 hors AMM
936 enfants
4455 médicaments
48% 1 médicament hors AMM
EI chez 11% des admis
4% avec AMM 6% hors AMM
24/95 EI ont 1 médicament hors AMM
 Turner (1999)
 Clarkson (2001)
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Fréquence des Effets indésirables en pédiatrie
EI
Ville
Hôpital
USA
4.7%-11%
30% (réa)
2%
17%
8%
2.4%
1.5%
9%
2%
6%
Espagne
France
Yougoslavie
Italie
Angleterre
0.7- 2.4%
3%
1.5%
Hospitalisation pour EI
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22%
Les enfants sont ils moins à risque d ’EI que les
adultes ?
 Moins traités
 Moins malades
France
E :1.9% A : 3.45%
 Admissions pour EI
USA
E :2%
A : 3.8%
E :13% A : 20%
 EI à l’hôpital
 EI ambulatoire : similaire
 Décès associés à EIFrance E : 1.7% A : 3%
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Effets Indésirables chez l’enfant
 Evitabilité
– 90% dose dépendants
– 47% avec alternative non médicamenteuse
 Médicaments associés à EI
– antibiotiques et vaccins en ambulatoire
– antiépileptiques et anticancéreux à l’hôpital
 Organes atteints
– peau, digestif, SNC
63%
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Toxicité particulière en Pédiatrie
 Cinétique :
cisapride
 diphémanil
chloramphenicol
 Prescription pédiatrique
ROR
 PGE2
 Mal compris
DPK/hépatotoxicité
 Maturation
Corticoïdes
 Cyclines
 Quinolones
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Aspects réglementaires
 FDA
33 M
Pediatric exclusivity 1998 - 2002
dts 7 nouvelles posologies et informations tolérance
6 en même temps qu’adulte et 5 formes galéniques
 Europe
Recommandations : M non évalué ne doit pas être donné
Législation : autorise prescription
- en l’absence d’AMM («unlicensed») mais .........différencier
contre-indication pour tolérance ou absence de donnée
- en dehors de l’AMM pour indication, dose, âge, voie
administration Besoin essais pédiatriques - SFP - Cassis - octobre 2003
RCP France : interprétation
M : indication, posologie, forme galénique pédiatriques
tous âges ou âge variable (galénique > logique)
M : contre indiqué pour ???? problème de tolérance
M : réservé adulte pour absence de donnée
M : sans mention pédiatrique :
posologie unique = adulte : ne pas prescrire
posologie en mg.kg : prescription possible si indication
pédiatrique et forme galénique adaptée (liquide)
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Evaluation
 Indispensable pour certains médicaments
- pathologie HTA
- classe thérapeutique
 Dossier complet pas toujours nécessaire
- animal en développement
- cinétique adaptée selon métabolisme à classe d’âge visée
- efficacité pas toujours
- acceptabilité
- tolérance (long terme)
 Facilitation
- outils d’évaluation, analyse : PkPop, méthode Bayesienne....
- réseau, registre
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Classes d’Age: adaptation en
fonction du médicament
Prématuré
0 - 27 j
28 j - 23 mois
2 ans - 11 ans
12 ans - 16 ans Adolescent
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Difficultés plus ou moins réelles
 Invasivité : volume de sang, abord veineux
 Consentement des 2 parents
 Outils d’évaluation
 Recrutement difficile : pathologie, effet attendu
 Coût/rentabilité = finances publiques
 Difficultés galéniques
 Moindre sensibilisation
pharmacologique
des
pédiatres
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à
l’évaluation
Autorités d’enregistrement
 Peu d’incitations financières
 Exigence dossiers pédiatriques
 Dossier bibliographiques plus ou moins accepté (antalgiques,
AVK)
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Améliorations existent
 Autorités de santé
Comité d’orientation pédiatrique AFSSAPS
Plus de médicaments avec AMM pédiatriques : codeïne,
antidépresseurs, AVK
Plus d’études pédiatriques financées par les pouvoirs publics
Priorité européenne
 Pédiatres
Structuration d’un réseau d’investigateurs européens
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Conclusion: amélioration = Informations
Médecins
Aide à la prescription
Pharmaciens
Public
médicaments autorisés
éléments de choix du médicament
respect des règles de prescription
formation à l ’évaluation
Délivrance
Automédication, besoin essais
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