Le diéthylstilbestrol - Université de Rennes 1

2014/2015
Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie
Le diéthylstilbestrol
ETAT DES LIEUX ET CONSEQUENCES CHEZ LA FEMME
Mathilde Fontaine
Master Biologie-Gestion
Université de Rennes 1 – UFR SVE
Tutrice : Mme Colette Vaillant-Capitaine
Maître de conférences à l’université de Rennes 1 (UFR SVE)
Equipe NEED, IRSET

Le diéthylstilbestrol : état des lieux et conséquences chez la femme ©
MATHILDE FONTAINE - M2 BIOLOGIE-GESTION - SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE 2014/2015 1
Remerciements
Je tiens à adresser mes remerciements les plus sincères à Mme Colette Vaillant-Capitaine, maître de
conférences à l’Université de Rennes 1 et membre de l’équipe NEED, IRSET, pour m’avoir accordé sa
confiance et son temps et pour m’avoir conseillée tout au long de cette synthèse.
Note des responsables du diplôme : « Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller l'étudiant, l'orienter
dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les articles, en faire une synthèse de manière logique
et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et interprétations de l'étudiant. Il ne peut donc s'engager vis
à vis d'éventuelles erreurs ».

Le diéthylstilbestrol : état des lieux et conséquences chez la femme ©
MATHILDE FONTAINE - M2 BIOLOGIE-GESTION - SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE 2014/2015 2
Le diéthylstilbestrol : état des lieux et conséquences chez la femme
M. Fontaine
Master Biologie-Gestion, UFR SVE Sciences de la vie et de l’environnement, Université de Rennes 1, Campus de Beaulieu,
Bâtiment 13, 263 avenue Général Leclerc, 35042 Rennes cedex, France.
Résumé
Le diéthylstilbestrol est un perturbateur endocrinien prescrit, à l’origine, pour les femmes ayant
des difficultés à mener des grossesses à terme. Cette molécule, remise en cause peu de temps après
sa commercialisation, fut utilisée pendant plus de 20 ans avant d’être interdite pour cause d’inefficacité
et à cause de ses effets secondaires. Chez les descendantes, il a entrainé des malformations génitales
et des difficultés à procréer. Mais le DES est aussi la cause de cancers de l’utérus et du vagin survenant
chez les jeunes femmes : l’adénocarcinome à cellules claires. Chez les descendants, il a également
entraîné des malformations génitales : cryptorchidies et hypospadias. Le diéthylstilbestrol est un
problème de santé publique mondial et majeur puisqu’il est désormais prouvé que c’est un perturbateur
endocrinien transgénérationnel avec des effets carcinogènes et tératogènes. Ainsi, les descendants de
la deuxième génération subissent les conséquences de la prise de la molécule mais également les
descendants de la troisième génération, aussi appelés les petits-enfants DES. Pour cette génération, les
incidences des malformations et des cancers sont moindres mais de nouveaux effets secondaires
surviennent : atrésie de l’œsophage et enfants Infirmes Moteurs Cérébraux. Un suivi des descendants
est donc essentiel afin de prévenir de nouvelles pathologies et de traiter au mieux celles dont nous
avons connaissance.
Sommaire
Introduction ................................................................................................................................................................... 3
I. Le diéthylstilbestrol : historique................................................................................................................ 4
a. Synthèse et prescription ....................................................................................................................................... 4
b. Remise en cause et interdiction de la molécule ................................................................................................ 6
c. Conséquences chez l’homme .............................................................................................................................. 9
II. Le diéthylstilbestrol : femmes et générations .................................................................................. 11
a. Mécanisme d’action et épigénétique ................................................................................................................ 11
b. Conséquences anatomiques chez la femme ................................................................................................... 13
c. Conséquences à long terme............................................................................................................................... 15
III. L’adénocarcinome à cellules claires ...................................................................................................... 17
a. Cancer de l’endocol ............................................................................................................................................ 17
b. Herbst et l’adénocarcinome à cellules claires.................................................................................................. 19
c. Cancers et générations ....................................................................................................................................... 21
Conclusion ..................................................................................................................................................................... 23
Bibliographie ................................................................................................................................................................ 24

Le diéthylstilbestrol : état des lieux et conséquences chez la femme ©
MATHILDE FONTAINE - M2 BIOLOGIE-GESTION - SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE 2014/2015 3
Introduction
Les perturbateurs endocriniens sont des molécules controversées ayant des propriétés
hormono-mimétiques qui vont agir sur le système endocrinien et induire des effets nocifs sur
l’organisme et sur sa descendance. Le diéthylstilbestrol ou DES est un œstrogène de synthèse non
stéroïdien utilisé à partir des années 50. Il fait partie des premiers perturbateurs endocriniens à avoir
été découvert. A l’origine, il a été prescrit pour les femmes ayant des difficultés à mener des grossesses
à terme : accouchements prématurés et avortements tardifs à répétition. Basé sur la théorie
endocrinienne émise par Smith (Smith, 1948), l’intérêt du DES résidait dans le fait qu’il était supposé
maintenir la sécrétion de progestérone et ainsi l’utilisation de l’hormone chorionique gonadotrope
(hCG). L’hormone chorionique gonadotrope va permettre un maintien du corps jaune et de la
sécrétion de progestérone. La progestérone est une hormone qui, en début de grossesse, va permettre
un maintien de l’endomètre, phénomène favorable à l’implantation de l’embryon dans l’utérus.
En 1953, Dieckmann remet en cause la publication de Smith. L’étude de Dieckmann montre
qu’au contraire de sa prescription initiale, le DES n’a pas les effets évoqués par Smith et qu’il n’améliore
pas les conditions de la grossesse : pas de réduction des accouchements prématurés ou après terme,
pas de bébés plus grands, pas de diminution de la mortalité post-natale. Malgré des résultats éloquents,
la publication de Dieckmann n’était pas prise en compte et la molécule fut prescrite jusqu’en 1971 aux
Etats-Unis.
Le diéthylstilbestrol est définitivement proscrit lorsqu’il est suspecté, puis accusé d’être à
l’origine d’une forme de cancer de l’utérus et du vagin : l’adénocarcinome à cellules claires (Herbst et
Scully, 1970). Cette forme de cancer du vagin et du col de l’utérus n’est habituellement pas retrouvée
chez des femmes de moins de 50 ans. Herbst découvre 7 cas d’adénocarcinome chez des jeunes
femmes de 19 ans. Il relie l’apparition du cancer avec les antécédents médicaux des mères de ces jeunes
femmes et fait le lien direct entre la prise de diéthylstilbestrol lors de la grossesse et la survenue
d’adénocarcinome à cellules claires (Herbst et al., 1971).
Cette synthèse bibliographique est un état des lieux sur le diéthylstilbestrol, de sa synthèse à
ses conséquences transgénérationnelles et plus particulièrement les cancers chez la femme. Ce rapport,
dans un premier temps, présentera l’historique du diéthylstilbestrol : de sa synthèse à sa remise en
cause. Dans un second temps, nous aborderons les conséquences sur les femmes et les effets sur les
générations. Nous terminerons avec l’étude du cancer anormalement développé chez les filles dont les
mères ont pris du diéthylstilbestrol lors de la grossesse : l’adénocarcinome à cellules claires du vagin
et du col de l’utérus.

Le diéthylstilbestrol : état des lieux et conséquences chez la femme ©
MATHILDE FONTAINE - M2 BIOLOGIE-GESTION - SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE 2014/2015 4
I. Le diéthylstilbestrol : historique
Les perturbateurs endocriniens sont des substances exogènes à l’organisme qui vont altérer les
fonctions du système endocrinien et induire des effets nocifs sur la santé de cet organisme intact, de
ses descendants ou sous population. Ils peuvent interférer avec les hormones naturelles au niveau de
leur synthèse, stockage, sécrétion ou encore sur leur mode d’action au sein de l’organisme (Comité
de la Prévention, 2003). Le diéthylstilbestrol ou DES fait partie de ces perturbateurs endocriniens. Il
est le premier œstrogène de synthèse à avoir été élaboré, dont l’activité était similaire à celle des
œstrogènes naturels (Dodds et al., 1938). Cet œstrogène de synthèse a entraîné de lourdes
conséquences sur la descendance des femmes pour qui il a été prescrit.
a. Synthèse et prescription
1) Découverte de la molécule
Le diéthylstilbestrol a été synthétisé pour la première fois par Charles Dodds, biochimiste
britannique, en 1938. C’est le premier œstrogène de synthèse non stéroïdien à avoir été découvert et
dont l’activité était proche de l’hormone naturelle, l’œstradiol (Dodds et al., 1938). Le diéthylstilbestrol,
de par sa structure non stéroïdienne et avec l’ajout de 3 cycles phényls, est 5 fois plus puissant que
l’œstradiol alors que ses caractéristiques physiologiques et pharmacologiques semblaient être similaires
à l’œstrogène naturel (Marselos et Tomatis., 1992). Le diéthylstilbestrol était, pour l’époque, une
révolution : il pouvait être synthétisé en grandes quantités à moindre coût et sa galénique permettait
une prise orale du médicament moins contraignante.
Le diéthylstilbestrol était utilisé en prévention des accouchements prématurés et des
avortements tardifs et à répétition. Il n’est pas aisé de déterminer le nombre de grossesses ayant été
exposées au diéthylstilbestrol. En effet, les formes galéniques de la molécule étaient variées et près de
50 % des femmes n’étaient pas au courant qu’elles prenaient la molécule. Ainsi, on estime entre 5 et
10 millions de grossesses menées avec le diéthylstilbestrol aux Etats-Unis, avec une utilisation plus
intense entre 1940 et 1951 (Martino et al., 2002) ; mais la molécule a aussi été utilisée en France pour
environ 160 000 grossesses (Spira et al., 1983), aux Pays-Bas sur 180 000 à 300 000 grossesses (Van
Erp et al., 1989) et au Royaume-Uni sur 7300 grossesses (Tournaire et al., 1997)).
L’utilisation du diéthylstilbestrol se basait sur une théorie : la théorie endocrinienne émise par
Smith en 1948.