lemp - conséquence des traitements contre la sep

SEP-MEDIC
CONSEIL SCIENTIFIQUE de la Société suisse de la sclérose en plaques www.sclerose-en-plaques.ch
LEMP - CONSÉQUENCE
DES TRAITEMENTS CONTRE
LA SEP
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
est une infection du cerveau par le virus JC. Souvent
grave, elle peut entraîner un handicap définitif ou la
mort. Jusqu’à présent, les cas de LEMP enregistrés lors
de la prise d’un traitement contre la SEP étaient principalement liés à Tysabri®. Très peu de cas de LEMP ont
été rapportés sous Tecfidera® ou des médicaments plus
anciens à base d’acide fumarique. Jusqu’à aujourd’hui, les
cas de LEMP liés à un traitement par Gilenya® résultaient le plus souvent d’un prétraitement par Tysabri®. Le
présent document a pour objectif de décrire les caractéristiques de la LEMP ainsi que l’influence de certains
produits thé-rapeutiques contre la SEP sur le risque de
développer une LEMP.
Virus JC
L’infection par le virus JC est très fréquente. On suppose
que 60% de la population a été en contact avec le virus au
cours de sa vie. La primo-infection est asymptomatique,
c’est-à dire que la personne atteinte ne présente aucun
symptôme. Après l’infection, le virus n’est pas complètement éliminé par le système immunitaire comme c’est le
cas dans les infections habituelles, mais une infection
persistante et asympotomatique s’installe. Le virus se retire dans certains tissus. On suppose qu’il se trouve, à ce
stade, dans les reins et la moelle osseuse. Dans cet état
latent, le virus peut se réactiver de temps en temps chez
une partie des patients et est excrété avec l’urine. Cette
activation du virus ne s’accompagne d’aucune gêne.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
L’infection dangereuse du cerveau par le virus JC, appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive ou
LEMP, n’apparaît généralement qu’en présence d’un affaiblissement du système immunitaire. Ceci est possible,
d’une part, en raison d’un affaiblissement médicamenteux, p. ex. suite à une transplantation d’organe ou dans
le cadre d’une chimiothérapie; d’autre part, ces infections
cérébrales par le virus JC ont également été constatées
chez des patients atteints du SIDA.
Dans tous ces cas, le système immunitaire n’est plus capable de se défendre suffisamment contre le virus. On
suppose que le virus modifie sa structure génétique et
peut ainsi se propager davantage dans le cerveau. En cas
de protection immunitaire réduite, l’infection peut se
propager de manière pratiquement illimitée dans les tissus du cerveau. Le résultat d’une telle infection est souvent un handicap sévère.
LEMP et produits thérapeutiques contre la SEP
Traitement par Tysabri®
Généralement, tous les traitements immunosuppresseurs
augmentent le risque d’une LEMP. Cependant, le mécanisme de l’immunomodulation inhérent à un traitement
par Tysabri® comporte un risque de LEMP particulièrement élevé par rapport à d’autres traitements. Si l’on n’en
connaît pas encore la raison, certains facteurs ont été
identifiés et permettent de mieux évaluer le risque de
LEMP avec un traitement par Tysabri®. Ces facteurs sont
énumérés dans le paragraphe « Evaluation des risques»
ci-dessous.
Les deux autres cas de LEMP sous Gilenya® sont apparus
alors que le patient n’avait pas suivi de traitement par
Tysabri® auparavant.
Traitement par Tecfidera®
Quatre cas de LEMP ont également été rapportés avec
un traitement à base de mélanges d’acide fuma-rique
destiné à soigner le psoriasis, de même qu’un cas avec un
traitement par Tecfidera® (acide fuma-rique) chez une
personne atteinte de SEP. En raison du faible nombre de
cas de LEMP avec un traitement à base de fumarate,
nous ne disposons actuellement que de peu de données
en matière d’évaluation des risques et de pronostic. Le
cas de LEMP sous traitement par Tecfidera® chez une
personne atteinte de SEP a montré une évolution grave
qui s’est terminée par le décès du patient. Outre un
traitement immunosuppresseur concomitant, tel qu’il a
parfois été administré à des patients atteints de psoriasis
en complément à des mélanges à base d’acide fumarique,
une réduction durable du nombre de lymphocytes (sousgroupe des globules blancs) dans le sang semble être un
autre facteur de risque pour le développement d’une
LEMP en cas de prise d’acide fumarique. Pour réduire le
risque de LEMP en cas de traitement par Tecfidera®, il est
donc recommandé de contrôler régulièrement
l’hémogramme et d’interrompre le traitement lorsque le
taux de lymphocytes passe en dessous de 500/µl. Au vu
du nombre élevé de patients traités jusqu’à présent avec
des préparations à base d’acide fumarique et du très
faible nombre de cas de LEMP, le risque avec Tecfidera®
est considéré comme étant très faible. Au début d’un
traitement par Tecfidera®, il ne semble dès lors pas
nécessaire de procéder à une détermination des anticorps
anti-VJC telle qu’elle est désormais pratiquée
systématiquement pour un traitement par Tysabri®.
Le premier cas concerne une neuromyélite optique atypique à évolution grave (maladie inflammatoire autoimmune rare du système nerveux central qui touche
principalement le nerf optique et la moelle épinière). La
maladie n’ayant pas pu être stabilisée par l’administration
de cortisone et l’immunosuppression au moyen
d’azathioprine, un trai-tement par Gilenya® a été débuté.
La LEMP a été diagnostiquée après quelques mois de
traitement par Gilenya®.
Traitement par Gilenya®
Entretemps, quelques cas de LEMP ont également été
signalés lors d’un traitement par Gilenya®. Ces cas de
LEMP, à l’exception de deux, sont apparus au moment
du passage du traitement par Tysabri® au traitement par
Gilenya®. Des images tomographiques révélant déjà
l’existence d’une LEMP subclinique lors d’un traitement
par Tysabri® et la durée fréquemment très brève du
traitement par Gilenya® laissent à penser que la LEMP
résulterait du traitement par Tysabri® et non par Gilenya®.
Le second cas de LEMP sous Gilenya® est survenu chez
un patient atteint de SEP rémittente. Ce patient a été
soumis à un changement de traitement, passant d’une
préparation d’interféron à Gilenya®. Après quatre ans de
traitement, une IRM a été réalisée lors d’un contrôle de
routine. Son résultat laissait supposer l’existence d’une
LEMP, qui a par la suite été confirmée lors d’une ponction lombaire. Aucune pathologie connexe ni aucun antécédent thérapeutique susceptibles d’augmenter le
risque de survenue d’une LEMP n’étaient connus chez ce
patient. Ainsi, on ne peut pas exclure de lien entre le traitement par Gilenya® et l’origine de la LEMP dans ce cas
présent. Vu le nombre important de patients suivant un
traitement par Gilenya® et le nombre très faible de cas de
LEMP, le risque de contracter une LEMP lors d’un traitement par Gilenya® reste très faible. Il n’est pas nécessaire de réaliser un test visant à déterminer la présence
d’anticorps anti-virus JC avant de commencer un traitement par Gilenya®.
Evaluation des risques en cas de traitement par
Tysabri®
L’infection cérébrale par le virus JC étant actuellement
très difficile à traiter, les recherches des dernières années
ont principalement porté sur l’identification des facteurs
de risque permettant de prédire si un patient développera une LEMP en cas de traitement par Tysabri®. Jusqu’à
présent, trois facteurs ayant un impact sur ce risque ont
pu être identifiés:
1. la durée du traitement par Tysabri®
2. un prétraitement immunosuppresseur
3. une réponse d’anticorps contre le virus JC dans le sang
Une observation attentive des patients traités par Tysabri®
– partiellement documentée dans des registres spéciaux
– a montré que le risque de LEMP augmente en fonction
du statut d’anticorps JC et de l’augmentation de la durée
du traitement.
Ces anticorps contre le virus JC indiquent si un patient a
été en contact avec le virus. Il est actuellement supposé
que seuls les patients qui sont porteurs du virus et présentent donc une réponse immunitaire contre le virus
peuvent développer une LEMP, puisque la LEMP est
considérée comme la conséquence d’une réactivation, et
non comme la conséquence d’une nouvelle infection.
Etant donné que le statut infectieux peut changer au fil
du temps (le taux de nouvelle contagion est d’environ 1%
par an), il est recommandé de refaire le test tous les six
mois. Le test est effectué de manière centralisée pour
toute l’Europe par un laboratoire indépendant et financé
par l’entreprise Biogen, qui commercialise Tysabri®.
tement aux interférons ou par Copaxone® ne modifie pas
le risque de contracter une LEMP. Dans le groupe des
«patients à haut risque», le risque de LEMP se situe dès
les deux premières années de traitement à 1:556 et après
plus de deux années de traitement à 1:89.
En raison du trop petit nombre de patients, il est impossible d’évaluer avec certitude si le risque continue
d’augmenter après plus de quatre années de traitement.
De récentes découvertes indiquent également que l’index
d’anticorps devrait également être intégré dans
l’évaluation des risques, en plus de la détection des anticorps anti-VJC.
Classement des risques
En l’absence de prétraitement immunosuppresseur, les
patients ayant un test d’anticorps anti-VJC né-gatif semblent présenter un risque constant plus faible de 1:10 000
de développer une LEMP, indépen-damment de la durée
du traitement par Tysabri®.
Un risque plus élevé de développer une LEMP liée à
Tysabri® est constaté chez les patients ayant un statut
d’anticorps anti-VJC positif, et qui ont déjà reçu un traitement par immunosuppresseurs (p. ex. Mitoxantron®,
Imurek®, Rituximab®) avant Tysabri®. La durée du traitement immunosuppresseur ainsi que l’intervalle entre le
traitement immunosuppresseur et le début de la prise de
Tysabri® n’ont, selon l’état actuel des connaissances, aucune autre influence sur le risque. De même, un prétrai-
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03.2015
Cependant, les patients sans prétraitement immunosuppresseur, mais avec une détection d’anticorps anti-VJC,
présentent un risque d’environ 1:1427 dès les 24 premiers
mois et de 1:189 après plus de deux ans de traitement.
Après plus de quatre ans de traitement, le risque de
LEMP liée à Tysabri® chez les patients n’ayant pas reçu de
prétraitement immunosuppresseur semble augmenter
seulement légèrement à 1:164.
Conséquence des connaissances actuelles
Les conséquences éventuelles que l’on peut tirer de ces
évaluations des risques sont variées et doivent être discutées individuellement avec le neurologue traitant. En
fonction de la progression antérieure de la maladie, du
profil de risque individuel et des options thérapeutiques
restantes, le traitement par Tysabri® peut être poursuivi
ou un changement de traitement doit être considéré.
Actuellement, on ne dispose d’aucune réponse généralisée à une certaine constellation de risques. Il faut continuer à évaluer les risques potentiels face aux avantages
de la thérapie.
Novembre 2014 / Dr méd. Bernhard Décard, Université de
Bâle et membre du Conseil scientifique de la Société suisse
SEP, Prof. Dr méd. Tobias Derfuss, Université de Bâle, PD
Dr Myriam Schluep, Université de Lausanne, Dr Claudio
Gobbi, hôpital cantonal de Lugano, PD Dr Patrice Lalive,
Université de Genève.
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