File - L2 Bichat 2012-2013

Enseignants de pharmacologie
PCEM2
Evelyne Jacqz-Aigrain
Fabien Calvo
Jean-Jacques Kiladjian
Heriberto Bruzzoni
Florentia Kaguelidou
[email protected]
1
INTRODUCTION EN PHARMACOLOGIE:
Développement et évaluation des médicaments –
Mécanismes d’action
PCEM 2, 2011
Pr Evelyne Jazcqz-Aigrain, Dr May Fakhoury
Service de Pharmacologie Clinique, Hôpital Robert Debré
2
Plan
1. Définitions utiles
2. Développement et évaluation des médicaments
3. Données actuelles
4. Classement - Listes des médicaments
5. Mécanismes d’action des médicaments
Pharmacodynamie
3
1. Définitions utiles
4
Définitions (1)
• Pharmacologie: Etude / science des effets et du
devenir dans l’organisme des médicaments
– ≠ pharmacie: fabrica on et dispensa on des médicaments
• Pharmacodynamie: actions du médicament sur l’organisme
• Pharmacocinétique: actions de l’organisme sur le
médicament (ADME)
•
•
•
•
Pharmacologie expérimentale / clinique, Pharmacovigilance
Pharmacoépidémiologie
Pharmacoéconomie
Pharmacogénétique
5
Définitions (2)
• Médicament (L'Article L.511 du Code de la Santé Publique):
" On entend par médicament toute substance ou composition
présentée comme possédant des propriétés curatives ou
préventives à l'égard des maladies humaines ou animales,
ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou
à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de
restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ".
• Bio-médicament ou médicament biologique
– Issus des biotechnologies : ensemble des technologies qui utilisent
les ressources du vivant (tissus, cellules, protéines…) pour
concevoir ou produire des substances actives.
– Définition très réglementée
– p.e. Immunomodulateurs, anticorps monoclonaux, insulines
recombinantes, facteurs de coagulation, vaccins…
6
Composition du médicament
= substance active + excipient
• Substance active:
– élément ou composé chimique ou mélange/ solution
naturels
– Origine végétale ou animale
– Substances actives artificielles (synthèse chimique ou
biotechnologies ou génie génétique)+++
– 1 substance active= monopréparations / ≥ 2 =
association
• Excipient:
– Donnent au médicament : forme utilisable,
conservation, goût, couleur
– Amidon, sucre, gélatine, graisse, huile, eau, alcool
7
Formes du médicament
= Formes galéniques
• Solides: comprimés, dragées, capsules, poudres,
suppositoires, gélules
• Semi-solides: pommades, pâtes, crèmes, gels
• Liquides: teintures, perfusions, gouttes, solutions
en ampoules, sirops, sprays
• Gazeuses: inhalations
8
Dénominations des médicaments
• On distingue plusieurs noms pour un médicament:
– Nom chimique qui correspond à la formule chimique:
acide acetyl salicylique
– La dénomination commune internationale (DCI):
Aspirine
– Nom de spécialité (nom commercial): Aspegic ®,
Kardegic ®,…
• La présentation du médicament
– correspond à un dosage, une forme d’administration
et un conditionnement d’une spécialité
pharmaceutique:
Aspegic ® cp 500mg
9
Classes de médicaments
• Différentes classes
thérapeutiques:
– antalgiques, antiinflammatoires, médicaments
de cancérologie, cardiologie
et angiologie, dermatologie…
• A l’intérieur, plusieurs
classes pharmacologiques:
– ex. pour les anti-infectieux:
antibiotiques,
anti-parasitaires,
anti-viraux,
anti-fongiques,
antiseptiques
10
2. Développement et Évaluation
des médicaments
11
Développement du médicament
•
•
•
•
Dossier préclinique
Essais de phase I: tolérance (en termes de toxicité)
Essais de phase II: relation dose – effet
Essais de phase III: démonstration d’efficacité
AMM: autorisation de mise sur le marché
• Études de phase IV: évaluation post- AMM
12
Les approches et les processus de recherche d'un
médicament ont évolué pour devenir de plus en
plus rationnelles
• Les approches empiriques (basées sur l’expérience
médicale)
• Les approches fonctionnelles (démontrant l’effet
sur une fonction de l’organisme)
• Les approches moléculaires (démontrant un effet
au niveau moléculaire ..liaison à un récepteur par ex)
• Les approches actuelles (approches par criblages à
hauts débits, par chimie combinatoire, rationnelles)
13
QSAR :Quantitative Structure Activity Relationship - Relates structure to Activity
QSPR : Quantitative Structure Property Relationship
Goal of QSAR/QSPR : Find a quantitative relationship between structure,
property and activity
14
Pharmacologie préclinique:
Comment déterminer une cible (récepteur, enzymes)
15
Développement du médicament:
Pharmacologie préclinique
• Détermination d’une cible (récepteur, enzymes)
• Screening par binding
• Pharmacologie expérimentale sur cellules,
organes isolés (in vitro) et animaux
• Pharmacocinétique (3 espèces)
• Toxicologie:
–
–
–
–
Aigue, chronique
Mutagenèse (génotoxicité)
Cancérogenèse
Fonctions de reproduction
Brevet de composition ou d’utilisation
16
Développement du médicament:
Phase I
= premières administrations chez l’homme
• Objectifs:
– Déterminer l’ordre de grandeur des doses tolérées
– Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques
chez l’homme
• Sujets:
– Sujets volontaires sains (études sans bénéfice
individuel direct)
– Patients (dans les cas ou la substance testée ne peut
pas être administrée chez le sujet sain)
17
Développement du médicament:
Phase I
• Réalisées sur de petits effectifs (≈ 20-50)
• Administrations uniques (doses croissantes) et
répétées
• Études pharmacocinétiques
• Identification des métabolites
• Études des voies d’administration
18
Développement du médicament:
Phase II
= administration chez des patients
• Objectifs:
– Établir la relation dose - effet du produit sur un petit
nombre de patients (intérêt thérapeutique)
– Déterminer les paramètres pharmacocinétiques chez
les patients
• Méthodologie:
– Comparaisons de plusieurs doses (3 à 10 doses)
– Petits groupes de patients homogènes
– Critère d’efficacité dit de « substitution »
• Durée ≈ 2 ans, bien déterminer les doses actives
choisies
19
Développement du médicament:
Phase III
= « essais thérapeutiques »
• Démonstration de l’efficacité et de la tolérance du
produit dans les conditions d’utilisation les plus larges
• Effectifs grands, représentatifs des patients à traiter
• Administration prolongée
• Comparaison avec placebo ou traitements de référence
20
Durée du développement
21
Demande d’AMM
• Procédure européenne (EMEA) ou centralisée, nationale
(Afssaps)
• Qualité pharmaceutique, efficacité, tolérance
• Peut prendre plusieurs années
• L’AMM est obtenue pour une présentation pharmaceutique:
– Indications thérapeutiques
– Modalités d’administration (doses, rythme d’administration, durée
du traitement …)
– Précautions d’emploi
– Contre-indications
– Effets indésirables
Résumé des caractéristiques du produit (RCP)
Notice d’utilisation
22
Cas particuliers
• Autorisation temporaire d’utilisation (ATU)
– pathologies graves ou rares,
– en l’absence d’alternative thérapeutique (médicament ou
autre) appropriée et disponible en France,
– et lorsque le rapport bénéfice/risque du médicament est
présumé positif
– ATU nominative/ de cohorte
• Médicaments génériques
– spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative
en principes actifs et la même forme pharmaceutique que la
spécialité de référence
– Pas d’études pharmaco-toxico-cliniques (que bioéquivalence)
– Nom de la DCI avec la marque ou nom du fabriquant
23
Prix des médicaments
• Commission de transparence (HAS)
– Évaluation du bénéfice thérapeutique/ risque:
SMR (1 à 5)
– Évaluation de la position du produit par rapport aux
autres
– Évaluation de la justification des dépenses induites
Taux de remboursement par la sécurité sociale
(0%, 35%, 65%, 100%)
Détermination du prix du médicament par le Comité
Économique des Produits de la Santé (CEPS)
24
Développement du médicament:
Phase IV
= Surveillance post -AMM
• Évaluation du bénéfice thérapeutique
–
–
–
–
–
Qualité de vie, morbi-mortalité
Comparaisons avec d’autres substances
Associations à d’autres médicaments
Études chez certaines populations
Recherche d’autres indications
• Évaluation du bon usage du médicament
• Évaluation des effets indésirables rares +++
25
3. Données actuelles
26
Investissement
• Coût de développement des médicaments
800 millions à 1 milliard d’euros pour 1 médicament
X 10 pour tenir compte des échecs à financer
27
Investissement
• France: 1er producteur de médicaments en Europe et 4ème
mondial avec 220 sites industriels
• Industrie pharmaceutique finance 99% de sa recherche
– 3,9 milliards d’euros en R & D en 2004
– Les brevets permettent d’amortir les dépenses
– Secteur industriel qui consacre le plus d’investissements R & D en
France
– Effectifs ont triplé en 20 ans
• Problèmes:
–
–
–
–
Développement des génériques
Difficultés et lenteur d’accès au marché
Prix fixés par l’administration
Fiscalité excessive (/ autres secteurs industriels)
28
Marché mondial du médicament
Le marché pharmaceutique mondial (total d’achat de
médicaments dans le monde) s’élève à 350 milliards de $
29
Consommation des médicaments
ATC: Classification Anatomique, Thérapeutique et Chimique
30
4. Classement - Listes des médicaments
31
A. Médicaments non listés
= ne contiennent pas de substances vénéneuses
• En vente libre, sans ordonnance
• Remboursables ou non
• Pas de cadre particulier sur le conditionnement
• 2 catégories:
– Médicaments « conseils »: pharmaciens
– Médicaments « grand public »: publicité
32
B. Médicaments listés
= contiennent des substances vénéneuses
Liste
Types de
médicaments
Mode de
dispensation
Durée de la
prescription
Quantité
délivrée
Liste I
Cadre rouge sur le
conditionnement
Ordonnance
simple non
renouvelable sauf
si mention
contraire
Renouvelée
jusqu’à 12 mois
Par fraction de
30 jours au max
Liste II
Cadre vert sur le
conditionnement
Ordonnance
simple
renouvelable sauf
mention contraire
Limitée à 12
mois
Par fraction de
30 jours au max
(contraceptifs: 3
mois)
Stupéfiants
Cadre rouge sur le
conditionnement
Ordonnance
sécurisée
De 7 à 28 jours
selon substance
et forme
De 7 à 28 jours
selon la
prescription
33
C. Médicaments à prescription
restreinte
• Réservés à l’usage hospitalier
– antirétroviraux, antibiotiques…
• À prescription initiale hospitalière
– Alzheimer…
• Nécessitant une surveillance particulière
– neuroleptiques…
• Nécessitant une compétence particulière
– « ordonnance de médicaments d’exception »
– Immunosuppresseurs…
34
5. Mécanismes d’action des
médicaments → Pharmacodynamie
35
Connaître les mécanismes d’action des
médicaments permet de :
• Améliorer les modalités d’administration
• Mieux connaître les mécanismes physiopathologiques
en cause dans les différentes maladies
• Mieux prévenir la survenue d’effets indésirables
• Ouvrir les voies du développement des nouveaux
médicaments
36
Mécanisme d’action des médicaments:
1. Type substitutif
• Défaut de synthèse
– Insuline chez un patient diabétique
– Dopamine chez une patient parkinsonien…
• Défaut d’apport
– Vitamine D: rachitisme
– Vitamine B12: anémie de Biermer…
• Défaut physiologique de synthèse
– Œstrogènes après la ménopause…
37
Mécanisme d’action des médicaments:
2. Interaction avec le métabolisme d’une substance
endogène
• Blocage ou stimulation de la synthèse ou de la
dégradation d’une substance endogène
– Inhibition de la synthèse d’angiotensine II à partir de
l’angiotensine I (= inhibiteurs de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine, IEC)
– Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de
l’HMG-CoA réductase (= statines)
– Blocage du cycle d’oxydo-réduction de la vitamine K par
inhibition de la Vit K réductase (= anticoagulants oraux)
38
Mécanisme d’action des médicaments:
3. Interaction avec les cibles des substances endogènes
• Substance endogène → récepteur membranaire
• Développement des médicaments agonistes et
antagonistes
– Antagonistes des récepteurs H1 (antihistaminiques) et H2
de l’histamine (anti-sécrétoires gastriques)
– Agonistes des récepteurs aux enképhalines (morphiniques)
– Blocage de la transmission neuromusculaire (curares)
39
Mécanisme d’action des médicaments:
4. Interaction avec les canaux membranaires ou des
systèmes de transport ionique transmembranaire
• Ces protéines permettent le transport des ions et des
petites molécules à travers les membranes cellulaires
(ions Na+, glucose…)
– Inhibition de la H+/K+ ATPase (dite pompe à protons)
(inhibiteurs de la pompe à protons ex. omeprazole)
– Inhibition de la Na+/K+ ATPase (digoxine)
40
Mécanisme d’action des médicaments:
5. Interaction avec des agents pathogènes
• bactéries, virus, parasites, champignons
• Les médicaments inhibent la synthèse d’un constituant
indispensable à leur développement et survie
• En agissant sur des cibles spécifiques de ces agents
(récepteurs, enzymes)
– Inhibition de la synthèse de la membrane
bactérienne (beta-lactamines)
– Inhibition du cycle de maturation du plasmodium
falciparum (quinine)
– Inhibition de la transcriptase inverse du virus HIV
41
Mécanismes d’action des médicaments (résumé)
1 Type substitutif= remplacement d’une substance
nécessaire à l’organisme
2 Interaction avec le métabolisme d’une substance
endogène
3 Interaction avec les cibles des substances
endogènes
4 Interaction avec les canaux membranaires ou des
systèmes de transport ionique transmembranaire
5 Interaction avec bactéries, virus, parasites,
champignons
42
Effet pharmacologique ≠ effet thérapeu que
• L’interaction d’un médicament avec son site d’action va
entraîner, via des mécanismes de signalisation
intracellulaire (système de transduction):
– effet pharmacologique
(cellule, organe isolé,
organisme entier)
– effet thérapeutique
ex. antiagrégants plaquettaires
• inhibition in vitro de l’agrégation
plaquettaire (effet pharmacologique)
• diminution du risque de thrombose
et d’embolie artérielle (effet thérapeutique)
43
Caractérisation pharmacodynamique d’un
nouveau médicament
A. Étude de l’affinité de cette substance pour son
site d’action (analyse de la liaison ligand –
récepteur)
B. Étude qualitative et quantitative de l’effet
pharmacologique (courbe dose – réponse)
C. Étude de la sélectivité de la molécule
préclinique
D. Étude de l’effet clinique
E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique
clinique
44
A. Étude de l’affinité de cette substance pour son
site d’action (analyse de la liaison ligand –
récepteur)
B. Étude qualitative et quantitative de l’effet
pharmacologique (courbe dose – réponse)
C. Étude de la sélectivité de la molécule
préclinique
D. Étude de l’effet clinique
E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique
clinique
A. ÉTUDE DE L’AFFINITÉ DE CETTE SUBSTANCE POUR SON
SITE D’ACTION
(ANALYSE DE LA LIAISON LIGAND – RÉCEPTEUR)
45
Données théoriques de la liaison au récepteur
• Liaison:
– Spécifique = déclenche ou bloque un effet biologique
– Saturable
• ≠ sites non spécifiques (ex. albumine plasma que)
• Réaction réversible selon modèle de la loi de masse:
46
Courbe dose – fixation au récepteur
• Courbe hyperbolique (→ sigmoïde)
• A l’équilibre: V1=V2 → [L]x[R]xk1=[LR]xk2
alors
• KD = constante de dissociation à
l’équilibre
– Caractérise la liaison L – R
– = Concentration de ligand nécessaire
pour obtenir la moitié de l’occupation
des récepteurs
• En pratique:
– Effet pharmacologique n’est pas
proportionnel au nombre des récepteurs
occupés: récepteurs de réserve
47
Objectif des études de relation ligand-récepteur
(Binding)
• Déterminer la capacité de fixation, appelée affinité, du ligand
pour son récepteur, caractérisée par la concentration du ligand
occupant 50 % des récepteurs (constante de dissociation : KD)
sur une préparation de membranes. Affinité: 1/KD
• Ces études permettent alors:
– de définir le profil pharmacologique par la comparaison des affinités
du même L pour différents R
– De choisir le ligand selon objectif fixe par comparaison des affinités
pour un même R des différents L
C'est la base de la sélection des substances nouvellement
synthétisées et du screening pharmacologique
• Détermination de KD par méthodes de saturation et de
déplacement
• Ne permettent pas de définir l’activité du ligand!!!
48
Méthode de saturation
• On dispose du marquage radioactif du ligand à étudier
• On ajoute à une préparation de membrane une concentration
croissante du ligand radioactif
• Seules [L] et [RL] peuvent être déterminés expérimentalement
• On déduit KD et R total (R total = [RL] + [R])
49
Méthode de déplacement
• On n’a pas de marquage pour le ligand à étudier
• Quantité fixe de membrane, Ligand L* fixe et on ajoute des
concentrations croissantes du ligand à étudier L
• Permettent de déterminer :
– IC50: concentration du ligand non radioactif nécessaire
pour déplacer 50% de la fixation totale du ligand radioactif
– Ki=constante d’inhibition
• Plus IC50 et Ki sont faibles,
plus l’affinité du ligand non
radioactif est élevée
50
A. Étude de l’affinité de cette substance pour son
site d’action (analyse de la liaison ligand –
récepteur)
B. Étude qualitative et quantitative de l’effet
pharmacologique (courbe dose – réponse)
C. Étude de la sélectivité de la molécule
préclinique
D. Étude de l’effet clinique
E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique
clinique
B. Étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique
(courbe dose – réponse)
51
Courbe dose (concentration)- réponse (effet)
= effet pharmacologique mesuré (in vivo ou ex vivo)
pour des doses croissantes de la substance à étudier
52
53
Agoniste (1)
= médicament qui, après sa liaison à un récepteur
spécifique, provoque un effet comparable à celui du
médiateur naturel (effet mimétique)
• Activité intrinsèque (a)
capacité à entraîner le couplage
du récepteur à son effecteur
– Agoniste «complet» ou «entier»:
a=1
– Agoniste «partiel» : 0 < a < 1
54
Agoniste (2)
• Efficacité:
effet maximal= Emax
dépend de l’activité intrinsèque
de l’agoniste (aA >aB)
DE50 : dose d’agoniste qui
permet
d’obtenir 50% de son Emax
(DE50 ↓ = puissance ↑)
puissance
La notion de puissance s’appuie
sur l’affinité pour son R: plus elle
est grande, plus sa puissance est
élevée
55
Agoniste (3): QUIZ
• Comparer A et B
– A plus efficace que B
– B plus puissant que A
• Comparer A et C
– Même efficacité
– A plus puissant que C
• Comparer A, C, D
– Même efficacité
– Puissance: A>C>D
56
Antagoniste
= molécule / substance qui se lie à un récepteur
spécifique sans provoquer d’effet mais qui peut ainsi
bloquer ou diminuer l’action d'une autre molécule
en s’opposant à sa liaison au récepteur
• A: Antagoniste compétitif: se lie sur le même site que la
molécule ou le médiateur endogène
• B: Antagoniste non compétitif: se lie sur un autre site du
récepteur
• Pas d’effet propre : alors pour étudier l’effet de
l’antagoniste il faut faire des courbes dose-réponse de
l’agoniste avec des concentrations croissantes d’antagoniste
57
A. Antagoniste compétitif
• Compétition agoniste- antagoniste vis-à-vis du site d’action
• En présence de l’antagoniste, il faut augmenter les doses de
l’agoniste pour obtenir la même réponse qu’en son absence
– L’effet maximal obtenu mais avec concentration d’agoniste
plus élevées= antagonisme réversible
58
A. Antagoniste compétitif
• Pour comparer la puissance des antagonistes entre
eux, on utilise la détermination de la CI 50 (ou DI 50)
• CI50 (ou DI50)= concentration qui va inhiber de 50%
l’amplitude de l’effet d’un agoniste administré à
une dose donnée (non maximale)
• Plus la puissance de l’antagoniste, plus l’affinité
de l’antagoniste pour le récepteur est grande
59
B. Antagoniste non compétitif
• Se lie sur un site différent du récepteur
• Cette association est pratiquement irréversible
→ diminu on de l’efficacité de l’agoniste
60
C. 2 autres types d’antagonistes
• Antagoniste chimique
– Interaction chimique de l’agoniste avec l’antagoniste
indépendamment de toute interaction avec le
récepteur
• Protamine se fixe sur l’héparine
• Antagoniste fonctionnel ou physiologique
– 2 agonistes se fixent sur des récepteurs distincts et
exercent des effets opposés
• hormones glucocor coïdes : ↑de la glycémie
• insuline : ↓de la glycémie
61
Agoniste partiel
= effet maximal inférieur à celui d’un agoniste complet
• Double potentialité agoniste et antagoniste
Si médiateur endogène est en quantités élevées ou si agoniste complet est présent:
compétition = effet antagoniste
Si médiateur endogène est absent ou en quantités faibles = effet agoniste partiel
62
Agoniste inverse (antagoniste
négatif)
= il s’oppose aux effets de l’agoniste et en plus il provoque
une réponse cellulaire propre
– Ac vité intrinsèque → Agoniste inverse : a = -1
Agoniste inverse « partiel »: -1< a < 0
– Concept récent
– ≠ antagoniste
63
A. Étude de l’affinité de cette substance pour son
site d’action (analyse de la liaison ligand –
récepteur)
B. Étude qualitative et quantitative de l’effet
pharmacologique (courbe dose – réponse)
C. Étude de la sélectivité de la molécule
préclinique
D. Étude de l’effet clinique
E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique
clinique
C. ÉTUDE DE LA SÉLECTIVITÉ DE LA MOLÉCULE
64
Sélectivité
• Effet spécifique: action ciblée et limitée à un
mécanisme biologique précis
• mais souvent pas de spécificité absolue: molécule
sélective pour tel ou tel récepteur
• Sélectivité de liaison
– L est sélectif pour R1 vis-à-vis de R2 si KD2/KD1 > 100
• Sélectivité d’effet
– Médicament est sélectif pour E1 vis-à-vis de E2 si DE50
(E2) /DE50 (E1) > 100
– Effets bénéfiques peuvent s’observer dans un
intervalle donné de doses alors que d’autres effets
qui pourront être indésirables s’observeront à des
doses ou concentrations différentes
65
Exemple sélectivité
• CE50(2)/CE50 (1) = 5
– cette molécule
n’est pas sélective
pour l’effet 1 par
rapport à l’effet 2
• CE50(3)/CE50 (1) = 159
– cette molécule est
sélective pour
l’effet 1 par rapport
à l’effet 3
66
A. Étude de l’affinité de cette substance pour son
site d’action (analyse de la liaison ligand –
récepteur)
B. Étude qualitative et quantitative de l’effet
pharmacologique (courbe dose – réponse)
C. Étude de la sélectivité de la molécule
préclinique
D. Étude de l’effet clinique
E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique
clinique
D. ÉTUDE DE L’EFFET CLINIQUE
67
Courbes dose – effet clinique quantitatif
• pentes trop raides (courbe D): petite augmentation
de dose résulte à une grande augmentation de
l’effet!
68
Courbes dose – effet clinique qualitatif
• Événement binaire: ex. mort oui/non, soulagement
d’une céphalée…
Index thérapeutique
• Chez l’animal:
DT50/ DE50
• Chez l’homme:
Dose EI /Dose ET
69
A. Étude de l’affinité de cette substance pour son
site d’action (analyse de la liaison ligand –
récepteur)
B. Étude qualitative et quantitative de l’effet
pharmacologique (courbe dose – réponse)
C. Étude de la sélectivité de la molécule
préclinique
D. Étude de l’effet clinique
E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique
clinique
E. VARIABILITÉ DE LA RÉPONSE PHARMACODYNAMIQUE
70
Variabilité
• Effets pharmacologiques varient
– d’un individu à l’autre
– chez le même individu avec la dose mais aussi
indépendamment de la dose
• Patients « peu répondeurs » ou « très répondeurs»
• Variabilité liée:
– État physiologique (age, grossesse,…) ou pathologique (IH,
IR…)
– Interactions médicamenteuses
– Pharmacogénétique
– Aux effets propres des médicaments: tolérance,
hypersensibilisation, dépendance
71
Tolérance
= diminution de l’effet pharmacologique d’une dose
de médicament lors de l’administration répétée de
cette même dose d’agoniste
• Pour retrouver l’effet initial: augmenter les doses
• Tachyphylaxie, Tolérance croisée, Tolérance partielle
• Mécanisme: désensibilisation des récepteurs
– «down regulation»: internalisation ou diminution de synthèse
– Découplage fonctionnel avec le système effecteur
• ≠ Hypersensibilisa on induite par traitement chronique par
antagoniste
– «up regulation»: augmentation du nombre des récepteurs
– Rebond à l’arrêt du traitement
72
Pharmacodépendance
= l’usage répété, compulsif d’un médicament ou d’un
produit non médicamenteux pour le plaisir chimique
qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables
de sa suppression (= syndrome de sevrage)
• Dépendance physique
• Dépendance psychique
73