l`hormonothérapie du cancer prostatique

L’HORMONOTHÉRAPIE DU CANCER PROSTATIQUE :
L’ANDROPAUSE POUR GUÉRIR…
A. STAINIER 1,
J. SALVADO-BESNIER 2,
B. TOMBAL 2
Mots-clefs : cancer prostatique, hormonothérapie, syndrome métabolique,
dysfonction érectile, ostéoporose
RÉSUMÉ
Correspondance :
Pr. Bertrand Tombal
Service d’Urologie
Cliniques universitaires Saint Luc
Av. Hippocrate, 10
1200 Bruxelles
Email : [email protected]
Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en Europe.
Il touche près de 10 % des hommes de plus de 50 ans. Les
traitements disponibles à l’heure actuelle permettent heureusement de prolonger l’espérance de vie et de guérir de nombreux
patients. Dans l’arsenal thérapeutique, le traitement hormonal
occupe une place de choix. En Belgique, près de 22 000 patients
reçoivent mensuellement ou trimestriellement un traitement par
agoniste de la LHRH.
Les traitements hormonaux prescrits pour traiter le cancer de la
prostate peuvent engendrer différents effets indésirables, relativement semblables à ceux qui sont observés durant la ménopause chez la femme : diminution de la libido, prise de poids,
bouffées de chaleur, dépression… Pourtant, ces symptômes ne
sont pas une fatalité : en incitant les patients à changer en profondeur leur style de vie, on peut les aider à combattre ces effets
secondaires. Nous avons revu ici les complications les plus fréquentes de l’hormonothérapie et les moyens, parfois simples à
mettre en œuvre pour les minimiser.
L’HORMONOTHÉRAPIE DU CANCER
DE LA PROSTATE
Chez l’homme, il n’existe pas d’équivalent physiologique à la
ménopause, telle qu’elle survient chez la femme, c’est-à-dire suite
à une diminution profonde de la production des oestrogènes. On
observe bien, l’âge augmentant, une baisse des valeurs moyennes
de testostérone mais seule une intervention chirurgicale ou un traitement médicamenteux peut déprimer profondément la fonction
testiculaire.
1
2
Service d’Urologie, Cliniques universitaires
de Mont Godinne, Université catholique de
Louvain, Yvoir, Belgique.
Service d’Urologie, Cliniques universitaires
Saint Luc, Université catholique de Louvain,
Bruxelles, Belgique.
2007 ; 126, 9 : S113-119
Depuis les travaux de Charles HUGGINS, lauréat du Prix Nobel
de Médecine en 1966, on sait que la suppression complète de la
production de testostérone induit rapidement la mort cellulaire des
cellules prostatiques normales et cancéreuses (1). Ce phénomène
d’apoptose cellulaire va se traduire par une fonte importante de la
S113
A. Stainier et al.
prostate normale, mais aussi des cancers prostatiques et de leurs métastases. Cette particularité
physiopathologique est utilisée pour traiter les
cancers localement avancés ou métastatiques de
la prostate. Les indications les plus fréquentes
d’hormonothérapie sont (2) :
• En association avec la radiothérapie pour une
durée de 6 mois à 3 ans en cas de cancer localisé
agressif ou de cancer localement avancé.
• Quand l’urologue constate pendant ou après
la prostatectomie radicale que les ganglions
lymphatiques sont envahis par le cancer alors
que rien ne le laissait présumer avant l’intervention.
• Lors d’une récidive biologique (augmentation du PSA) est décelée après un traitement
radical par radiothérapie ou chirurgie. Toutes
ces récidives ne doivent pas être traitées, mais
seulement celles qui sont caractérisées par une
progression rapide du PSA.
• Pour traiter les cancers localement avancés qui
ne peuvent bénéficier d’un traitement local ou
pour traiter un cancer métastatique.
Historiquement, et ce jusque dans les années
1980, la castration chirurgicale (orchiectomie bilatérale) était le traitement de choix du cancer de
la prostate. Aujourd’hui, on a le plus souvent
recours à une castration pharmacologique, obtenue en bloquant la production de LH par l’hypophyse par des agonistes de la LHRH, ce qui induit
dès lors une suppression de production de testostérone par les testicules. En Belgique, les molécules disponibles sont la goséreline (Zoladex®), le
leuprolide (Lucrin® - Eligard®) et la triptoreline
(Decapeptyl®), délivrées en injection mensuelle
ou trimestrielle. Ces molécules sont aussi efficaces
que la castration chirurgicale et les effets secondaires sont similaires.
LES EFFETS INDÉSIRABLES
DE LA CASTRATION
Les effets indésirables de la suppression androgénique sont connus sous le terme de « syndrome
de castration ». Les symptômes surviennent dans
les quelques semaines qui suivent la mise en route
de l’hormonothérapie (Table 1) (2-4). Les symptômes métaboliques et l’ostéoporose peuvent apparaître plus tardivement.
Ces effets indésirables sont très proches
des signes et symptômes observés chez la
S114
femme après la ménopause. Chez l’homme,
néanmoins, pas question de substitution hormonale puisque la dépression androgénique
est la base même du traitement anticancéreux.
Mais alors que foisonnent les brochures d’information et les sites Internet dédiés au bien-être
de la femme ménopausée et à la prévention des
effets secondaires de la ménopause, aucune
information n’est prodiguée aux hommes traités pour un cancer de la prostate. Une enquête
récente réalisée par la firme Medistrat auprès
de 40 urologues et 20 radiothérapeutes a révélé
que moins de 10% des médecins interrogés
aident préventivement leurs patients à combattre les désagréments du traitement hormonal.
Ces effets secondaires ne sont pourtant pas une
fatalité. Il est important d’informer le patient
de ces symptômes, de l’encourager à adopter
un style de vie pour les minimiser, et surtout
de surveiller leur survenue.
FATIGUE, AMAUROSE, DÉPRESSION
Le patient peut développer une lassitude
importante et série de modifications psychologiques caractérisées par de la fatigue, un manque
d’activité, un désintérêt par rapport à des activités qui l’attiraient avant. Il décrira souvent une
perte de vitalité (5). Dans des cas plus rares, cela
peut aller jusqu’à de la mélancolie, de la tristesse,
voire des symptômes de dépression. Les fonctions
intellectuelles, la capacité de se concentrer ou la
patience peuvent être altérées de manière sévère.
C’est parfois pour l’entourage le problème le plus
gênant.
Il convient de sensibiliser le patient et son
entourage aux premiers symptômes de la
dépression. Il est important de conseiller au
patient de se confier à son entourage, de parler
avec ses amis et sa famille. Le médecin doit
chercher ces symptômes car ils sont souvent
présents et erronément attribué uniquement
au stress de la maladie. Il ne faut pas hésiter
à conseiller un support psychologique professionnel voire prescrire une aide médicamenteuse. En cas de troubles de l’humeur plus légers,
le médecin pourra conseiller au patient des
techniques de relaxation et de détente comme
le thermalisme, le yoga ou le shiatsu. C’est une
occasion pour lui et sa compagne de s’initier
à de nouveaux loisirs et à de nouvelles disciplines. L’aromathérapie, par exemple, est une
activité que l’on peut pratiquer en couple et qui
a démontré être efficace (6).
L’HORMONOTHÉRAPHIE DU CANCER PROSTATIQUE : L’ANDROPAUSE POUR GUÉRIR...
DIMINUTION DE LA LIBIDO, PERTE D’INTÉRÊT
POUR LA SEXUALITÉ, DYSFONCTION ÉRECTILE
La sexualité de la femme ménopausée n’est
plus un tabou depuis des lustres. Celle de l’homme traité par hormonothérapie pour un cancer de
la prostate l’est encore par contre. Les médecins
informent traditionnellement le patient que toute
vie sexuelle sera désormais impossible. C’est
d’ailleurs, avec les bouffées de chaleur, le seul
effet secondaire régulièrement communiqué au
patient par les urologues et les radiothérapeutes,
selon l’enquête de Medistrat.
Pourtant, cela n’est que partiellement vrai. Si le
patient avait une fonction sexuelle normale avant
de débuter le traitement, il lui sera probablement
encore possible d’obtenir des érections. En l’absence de contre-indications, il est utile de l’aider
avec un inhibiteur de la phospodiesterase (sildenafil (Viagra®), vardenafil (Levitra®) ou tadalafil
(Cialis®), voire des injections intra-caverneuses de
prostaglandines (Alprostadil (Caverject®). Il est
important de noter que ces agents ont été très peu,
voire pas, étudiés chez les patients sous hormonothérapie, témoignant de l’importance de l’a priori.
Le problème principal du patient traité par
hormones est l’installation d’un désintérêt croissant pour la sexualité et une diminution importante de la libido. Ce problème est plus souvent
rapporté par la partenaire que par le patient luimême. Il est important de comprendre que ces
perturbations sont chimiques et non pas liées à la
progression de la maladie. Si le patient possède
un « mental » fort et est bien entouré, il peut arriver à maintenir une libido et à se maintenir dans
des conditions favorables à la poursuite d’une
sexualité épanouissante et d’une vie sexuelle
satisfaisante. La baisse de la libido est souvent
aggravée par l’angoisse liée à la maladie et la fatigue liée à la fonte musculaire et la prise de poids.
Le patient doit apprendre à dépasser cet état en
communiquant avec sa partenaire, en privilégiant
les activités agréables en duo et en recréant une
ambiance complice et intime au sein de son couple. L’activité physique, en couple de préférence,
ne peut que s’avérer bénéfique à cet égard.
Les bouffées de chaleur se définissent comme
des sensations de chaleur qui commencent souvent au niveau de la face et du torse, peuvent
ensuite descendre sur tout le corps et s’accompagner de sudations profuses contraignant parfois
le patient à changer plusieurs fois de vêtements
7,8
. Les bouffées de chaleur durent généralement
30 secondes à 5 minutes et peuvent se répéter
jusque 10x par jour. Bien que strictement béni-
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gnes, les bouffées de chaleur sont souvent citées
comme le symptôme le plus gênant. En général
elles ne disparaissent pas en cours de traitement.
Elles peuvent être aggravées par une température
ambiante chaude, la prise d’alcool, d’aliments très
épicés ou par le stress.
Si les bouffées de chaleurs sont très fréquentes
au point de gêner considérablement la vie sociale du patient, les traitements suivants peuvent
s’avérer utiles
• La clonidine (Dixarit®) peut s’avérer utile pour
les bouffées de chaleur. Son effet est le plus
souvent transitoire.
• L’acétate de cyprotérone (Androcur ®,
Cyproplex®) est un antiandrogène stéroïdien.
Sa prescription en permanence avec un agoniste de la LHRH ou une castration chirurgicale
n’est pas recommandée.
• La progestérone ou certains antidépresseurs
comme la venlafaxine (Efexor®) ou la fluoxetine
(Prozac® et génériques) peuvent s’avérer utiles
• Les effets bénéfiques de suppléments alimentaires à base d’isoflavone de soja, de thé vert, de
sauge ou d’actée à grappe noire sont généralement dérivés d’études réalisées chez la femme
ménopausée. Il existe aujourd’hui des préparations spécifiques pour l’homme sous traitement
hormonal (Androfyt®)
LA FONTE MUSCULAIRE
ET FAIBLESSE MUSCULAIRE
La diminution des androgènes, naturellement
anabolisants chez les sujets masculins, peut entraîner une sarcopénie importante. Cette diminution
de masse maigre est souvent ressentie comme une
sensation de fatigue survenant plus rapidement
et par une difficulté d’exécution d’exercices qui
auparavant étaient faciles (9,10). Cette fatigue
peut aggraver le sentiment de lassitude morale
qui habite déjà souvent ces patients.
TROUBLES MÉTABOLIQUES
L’hormonothérapie par castration chirurgicale
ou par administration d’un agoniste de la LHRH
est associée à un risque accru de survenue de diabète, d’un syndrome métabolique et de maladie
cardiovasculaire athérosclérotique (11-13).
Bien que les mécanismes physiopathologiques
ne soient pas parfaitement élucidés, on sait que
la castration induit rapidement un phénotype de
syndrome métabolique et une augmentation de
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A. Stainier et al.
la résistance périphérique à l’insuline. La prise
de poids qui est associée peut être importante au
point de contribuer à limiter l’activité physique et
augmenter la fatigue.
Les androgènes ont un effet physiologique
anti-lipolytique au niveau du tissu graisseux et
un effet anabolisant au niveau des cellules musculaires. Les muscles squelettiques représentent
le principal organe de captation du glucose. D’un
point de vue clinique, l’apparition d’un syndrome
métabolique lié à la suppression androgénique se
manifestera par une augmentation de la masse
graisseuse avec une apposition de graisse de
type féminisante, en particulier au niveau de la
poitrine (on observera ainsi fréquemment une
gynécomastie). Ces modifications de l’apparence
peuvent aggraver la frustration liée à la castration
et conforter le patient dans l’idée « qu’il n’est plus
un homme ». La mesure du périmètre abdominal
est un moyen simple de surveiller l’apparition
d’une prise pondérale tronculaire et viscérale.
OSTÉOPOROSE
Comme chez la femme ménopausée, la diminution des hormones peut entraîner une perte
osseuse qui peut aller jusqu’à l’ostéoporose. Cela
augmente le risque de fracture (14,15). Il convient
dès lors au minimum de s’assurer que le patient
est correctement supplémenté en calcium et en
vitamine D. Idéalement, les hommes recevant
une hormonothérapie ont besoin de 1000 à 1500
mg de calcium et 800 IU de vitamine D. (Exemple
CACIT/Vit D3 1000/880 1 co/j)
On conseille de réaliser une ostéodensitométrie dans le bilan de départ avant d’instaurer
un traitement hormonal de longue durée. Cet
examen n’est pas remboursé par l’INAMI, mais
certaines mutualités interviennent pour quelques
€. Le coût moyen de l’ostéodensitométrie (DXA)
tourne autour des 40€. Cet examen est particulièrement recommandé si d’autres facteurs de
risques coexistent au moment de la mise en route
de l’ostéoporose.
Une alimentation variée et équilibrée et un
maximum d’activité physique seront les meilleurs
facteurs de protection contre les maladies cardiovasculaires, l’ostéoporose, l’obésité et l’hypercholestérolémie qui peuvent être induites par le
traitement hormonal (8).
MIEUX MANGER
Adopter une meilleure alimentation commence par une meilleure connaissance des aliments,
de leurs qualités et de leurs défauts. En apprenant
à diversifier son alimentation, ce qui pourrait
paraître comme une contrainte au patient peut
devenir une nouvelle expérience. Conseillez-lui
d’adopter un rythme régulier et respecter l’adage
« Un petit-déjeuner de roi, un déjeuner de prince
et un souper d’un pauvre ».
En collaboration avec l’industrie pharmaceutique, un « Guide pratique de l’hormonothérapie »
a été développé à l’usage des patients et de leur
famille (16). Ce guide les familiarise à l’utilisation
d’une pyramide alimentaire typique, qui leur
représente un modèle de régime varié et équilibré, qui garantit un apport suffisant en énergie
et en substances nutritives indispensables à l’organisme.
Il est important en effet que les patients adoptent une alimentation riche en fibre, en fruits
et légumes (au moins 5 portions par jour) et
restreignent au maximum les graisses animales
et l’alcool. Il est important de veiller à ce qu’ils
aient un apport suffisant en calcium. Ce nouveau
régime est aussi l’occasion de leur faire connaître
et apprécier des aliments qui auraient un effet
« freinateur » sur le développement du cancer de
la prostate. Même si cet effet n’est pas définitivement démontré, leur valeur nutritive et antioxydante est telle que l’on peut les recommander. On
notera ainsi l’intérêt des produits à base de soja
(tofu, tempe,..), de crucifères (choux de Bruxelles),
de tomates, d’ail…
BOUGER PLUS
MIEUX MANGER ET BOUGER PLUS
POUR LUTTER CONTRE LES EFFETS
SECONDAIRES DE L’HORMONOTHÉRAPIE
Toutes les sociétés internationales s’accordent
sur l’importance d’une adaptation de la diète et
d’une augmentation de l’activité physique pour
limiter l’impact de l’hormonothérapie sur ces
deux effets indésirables.
S116
La pratique d’une activité physique régulière est importante pour minimiser la fonte
musculaire et la prise de poids induite par
l’hormonothérapie. C’est très important pour
limiter les altérations de l’apparence, réduire
l’induction d’un syndrome métabolique, lutter
contre la fatigue et protéger au mieux le patient
de l’ostéoporose (17,18). C’est surtout un bon
moyen pour donner un nouveau but au patient
et améliorer son bien être mental. Il n’est jamais
L’HORMONOTHÉRAPHIE DU CANCER PROSTATIQUE : L’ANDROPAUSE POUR GUÉRIR...
trop tard pour commencer. Dans ces nouveaux
projets, il faut impérativement impliquer la
famille et les amis. Si le patient a des petitsenfants, conseillez-lui de jouer avec eux et de
pratiquer ensemble leurs activités favorites :
vélo, randonnée, football, baignades.
Le niveau d’activité physique préalable varie
très fort d’un patient à l’autre. Pour lutter
contre les effets de l’hormonothérapie, l’activité physique minimale recommandée est de
30 minutes de marche tous les jours et de 30
minutes d’exercices spécifiques trois à quatre
fois par semaine. La marche est en effet un
sport facilement accessible à tous et ne nécessite
aucun équipement spécifique.
De plus des exercices spécifiques ont été développés pour les patients afin de minimiser l’ostéoporose (8). Ces exercices sont à réaliser trois fois
par semaine (figure 1) avec des poids très légers.
LES ANTIANDROGÈNES
NON STÉROÏDIENS, UNE
ALTERNATIVE MÉDICAMENTEUSE
À LA CASTRATION
Les antiandrogènes non stéroïdiens sont des
molécules qui inhibent directement l’effet de la
testostérone au niveau du récepteur intracellulaire dans la cellule prostatique sans induire de
diminution de la testostérone dans le sang. Par
un effet de rétroaction, la testostérone est même
augmentée. Ces molécules ont été initialement
développées pour bloquer la sécrétion résiduelle
de testostérone par les glandes surrénales, en
les associant en continu avec les agonistes de la
LHRH. Actuellement, ils sont le plus souvent
utilisés en début de traitement pour bloquer le
pic initial de testostérone induit par les agonistes de la LHRH. Les antiandrogènes non stéroïdiens (AANS) en Belgique sont bicalutamide
(Casodex®) et le flutamide (Eulexin®, Flutamide
Figure 1 – Programme d’exercice développé pour prévenir l’ostéoporose chez les patients traités par hormonothérapie pour un
cancer prostatique. (Adapté du Guide Pratique du Patient (16))
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A. Stainier et al.
Tableau I
recommandation de l’Association européenne d’urologie relative au traitement des effets indésirables
de l’hormonothérapie (EAU Guidelines 2007 (2))
Side-effects of castration
Treatment/prophylaxis
Loss of libido
None
Erectile dysfunction
Phosphodiesterase-5 (PDE5)-inhibitors, intracavernosal
injection (ICI), vacuum device
“Hot flashes” (55-80% of patients during androgen deprivation therapy)
Diethylstilboestrol (DES), cyproterone acetate (CPA), venlafaxine, clonidine
Gynaecomastia and breast pain (50% complete androgen
blockade (CAB, 10-20% castration)
Prophylactic radiotherapy, mammectomy, tamoxifene, aromatase inhibitors
Increase in body fat
Exercise
Muscle wasting
Exercise
Anaemia (severe in 13% CAB)
Erythropoietin (EPO)
Decrease in bone mineral density (not DES)
Exercise, calcium+ vitamin D, bisphosphonates
Cognitive decline (not DES)
None
EG®, Flutaplex®, Merckx-Flutamide®). Le nilutamide n’est pas distribué en Belgique.
Le bicalutamide (Casodex®) peut aussi être
prescrit seul, à la dose de 150 mg par jour, à des
patients atteints d’un cancer prostatique localement avancé sans métastases osseuses, comme
seul traitement ou en association avec la radiothérapie (19-21). Plusieurs études ont démontré
que dans ces indications, le bicalutamide est
aussi efficace que les agonistes de la LHRH et
permet de minimiser les effets indésirables de la
castration, en particulier les bouffées de chaleur,
la diminution de libido, la fatigue et les troubles
émotionnels. À long terme, le bicalutamide 150
mg est tout aussi intéressant car il induit beaucoup moins de perturbation métabolique et pas
d’ostéoporose (12,22,23). C’est donc la molécule
idéale pour le patient qui souhaite éviter les affres
de la castration et préserver sa qualité de vie, en
particulier sa sexualité.
Le bicalutamide présente néanmoins ses désagréments propres, en particulier il induit chez
plus de 50% des patients un gonflement parfois
douloureux des seins. Cette gynécomastie peut
être prévenue par une radiothérapie externe prophylactique des glandes mammaires ou par l’administration de tamoxifène.
CONCLUSION
L’hormonothérapie du cancer de la prostate
reste un des traitements de référence du cancer
prostatique avancé. Aujourd’hui on appréhende
S118
beaucoup mieux ses effets secondaires et on
surtout, on peut conseiller les patients quand
aux attitudes pratiques pour diminuer les effets
secondaires.
REMERCIEMENTS :
Nous tenons à remercier le Professeur JP De
Vogelaer, Service de Rhumatologie, et le Pr. M.
Hermans, Service d’Endocrinologie, pour leurs
conseils précieux.
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