PolyPharm`Nice

PolyPharm'Nice
Synthèse bibliographique réalisée par des élèves ingénieurs dans le cadre d'enseignements du département Génie Biologique
http://biologie.polytechnice.fr
Mars 2011 N°6
Résumé : Apparu à la fin des
années 60, le concept de
thérapie génique promet une
avancée majeure dans le
traitement de nombreuses
pathologies. Cependant, il a été
montré que l’intégration non
ciblée du gène-médicament dans
le génome peut provoquer de
sérieux effets secondaires. C’est
pourquoi la société Sangamo
Biosciences a mis au point la
technologie des nucléases à doigt
de zinc qui permet de cibler très
précisément la région génomique
dans laquelle le transgène doit
s’insérer.
La thérapie génique consiste en
l’introduction d’une copie
fonctionnelle d’un gène, chez un
patient dont ce gène est altéré et
cause une maladie génétique. En
1993, grâce à la thérapie génique,
des enfants atteints du déficit
immunitaire combiné sévère lié à l’X
(ou maladie des enfants-bulles) ont
pu être traités. Cependant, après
avoir annoncé le succès de ce
traitement, des cas de leucémie
due à une insertion du transgène au
sein d’éléments de régulation de
l’hématopoïèse ont entaché cette
prouesse thérapeutique.
Le phénomène aléatoire de
l’insertion du gène correcteur
limite donc le développement de la
thérapie génique.
Les nucléases à doigts de zinc ont
donné un nouvel espoir à la thérapie
génique. Développées par la société
américaine Sangamo Biosciences,
ces protéines synthétiques
permettent de reconnaître une
séquence nucléotidique précise et
de couper le double brin d’ADN
afin de favoriser la recombinaison
homologue au niveau de ce site et
ainsi intégrer la version
fonctionnelle du gène muté. La
production d’une grande variété de
nucléases à doigts de zinc permet à
Sangamo Biosciences de proposer
de nombreuses applications. Les
avancées opérées sur cette
technologie ont abouti à l’entrée en
phase clinique de traitements
exploitant ces protéines (Figure 1).
La technologie de Sangamo
Biosciences est concurrencée par
un autre outil: les méganucléases. Il
s’agit de protéines naturelles
permettant aussi de cibler la
coupure de l’ADN double brin.
Ainsi, la société française Cellectis
commercialise cette technologie
pour les mêmes applications que les
nucléases à doigts de zinc. De
nombreuses expériences in vitro et
in vivo ont démontré leur efficacité
et innocuité. Cependant, créée 5
ans après Sangamo Biosciences, le
recul de cette entreprise ne lui a
pas encore permis d’entrer en
phase clinique en thérapie génique.
Ces cinq prochaines années seront
cruciales pour savoir si ces deux
technologies sauront tenir leurs
promesses et permettront de
traiter des millions de patients .
Figure 1 : Représentation 3D d'un doigt
de zinc C2H2 liant un atome de zinc ionisé
La technologie des nucléases à doigt de zinc comme innovation dans le
domaine de la thérapie génique
EL MAI Mounir
,
RENARD Cyrielle, ROUANET Claire
.
Références
1. Cavazzana-Calvo, M and Fischer, A. Gene therapy
for severe combined immunodeficiency: are we
there yet? J Clin Invest. (2007). 117(6):1456-65
2. Urnov, F.D., Miller, J.C. and Lee, Y.L. Highly
efficient endogenous human gene correction using
designed zinc-finger nucleases. Nature (2005). vol.
435
3. Chapdelaine, P., Pichavant, C., Rousseau, J.,
Pâques, F. and Tremblay, J. P. Meganucleases can
restore the reading frame of a mutated
dystrophin. Gene therapy (2010). 17(7), 846-58.