IBRUTINIB

IBRUTINIB
Une innovation de rupture dans le lymphome à cellules du
manteau (LCM) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Dossier de presse
7 novembre 2014
Véronique Simon/ Lauriane Nicol
01 45 03 60 14 - 01 45 03 50 35
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Angélique Leroy-Seydoux
01 55 00 42 48
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La leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome à cellules du manteau1 (LCM), sont deux hémopathies
malignes rares2 et graves pour lesquelles les médecins étaient démunis en cas d’échec des traitements.
Ibrutinib est une thérapie avec un nouveau mode d’action, indiquée dans le traitement des patients adultes
atteints de:
 LCM réfractaire ou en rechute(posologie recommandée: 560mg/jour) ;
 LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de
mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée (posologie
recommandée: 420mg/jour).
Une nouvelle approche pour traiter les cancers du sang
IMBRUVICA® (ibrutinib) est le premier inhibiteur de tyrosine kinase de Bruton (BTK), une protéine qui favorise la
survie et la croissance de certaines cellules cancéreuses. Ce traitement se présente sous forme de gélules et est
administré par voie orale.
 Les résultats de survie sans progression, critère principal de l’étude de phase III RESONATETM PCYCIII2
conduite dans la LLC en rechute/réfractaire, indiquent une réduction de 78% du risque de décès ou de
progression de la maladie chez les patients ayant reçu ibrutinib, comparativement aux patients ayant
reçu ofatumumab dans le bras contrôle.
 Par ailleurs, l’analyse de la survie globale a montré une réduction statistiquement signicative de 57%
du risque de décès chez les patients recevant ibrutinib comparativement aux patients ayant reçu ofatu-
mumab dans le bras contrôle.
L’ecacité a été observée de façon comparable parmi tous les sous-groupes étudiés, y compris chez les
patients présentant une délétion du bras court du chromosome 17, qui est une altération génétique de
mauvais pronostic3.
 Les résultats du critère principal de l’étude de phase II PCYC-1104 conduite dans le LCM en rechute/réfractaire
indiquent un taux de réponse globale de 68%, dont un taux de réponse complète de 21% et un taux
de réponse partielle de 47%. Avec un suivi médian de 15,3 mois, la durée médiane de réponse a été de
17,5mois ; la durée médiane de survie sans progression a été de 13,9 mois.
INTRODUCTION
Ibrutinib une innovation de rupture dans
le lymphome à cellules du manteau (LCM)
et la leucémie lymphoïde chronique (LLC)

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Une innovation de rupture pour répondre à des besoins majeurs non satisfaits
Les besoins majeurs non satisfaits résident notamment dans la gestion de la maladie qui, soit ne répond pas à un
traitement de première ligne, soit rechute après le traitement initial. Bien qu’un certain nombre de traitements
de chimio-immunothérapie sont actuellement utilisés dans la pratique clinique, il n’existe pas de standard de trai-
tement accepté4 pour la maladie en rechute/ réfractaire et les réponses tendent à être modestes, ne produisant
que de courtes durées de rémission.
Un développement accéléré pour faciliter l’accès au traitement
Aux Etats-Unis, où le médicament est commercialisé depuis novembre 20135, ibrutinib a été reconnu par la FDA
comme une «breakthrough therapy»; en France, Dominique Maraninchi, alors Directeur de l’Agence Natio-
nale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) soulignait, le 19 février 20146 «l’innovation de
rupture» apportée par l’arrivée de ce médicament, tandis qu’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) de
cohorte était accordée à ibrutinib pour répondre au plus vite aux besoins non satisfaits dans le traitement du LCM
et de la LLC7.
Ainsi, depuis février 2014, plus de 500 patients ont pu, grâce à l’ATU, bénécier en France de cette thérapie inno-
vante. Aujourd’hui, l’Autorisation de Mise sur le Marché accordée par l’Agence européenne du médicament
(EMA), le 17 octobre 2014, facilite l’accès des malades à cette nouvelle option thérapeutique très attendue dont
les résultats tendent à montrer des bénéces tant en termes de survie sans progression qu’en termes de survie
globale et de confort de vie dans ces deux maladies, alors que des essais cliniques de phase 3 évaluent le bénéce
d’ibrutinib dans d’autres hémopathies malignes, ouvrant le champ à un changement de paradigme dans leur
prise en charge.
IMBRUVICA® est co-développé par Cilag GmbH International (une liale de Janssen) et Pharmacyclics. Les liales
de Janssen commercialisent IMBRUVICA® dans la région EMEA (Europe, Moyen-Orient et Afrique) ainsi que dans
le reste du monde, sauf aux États-Unis où ces deux entreprises commercialisent IMBRUVICA® conjointement. En
Europe, une liale de Janssen est titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de ce médicament.

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Les hémopathies malignes appelées aussi cancers du sang ou tumeurs hématologiques, sont dues à la transfor-
mation et à la prolifération anormales de certains globules blancs, ou lymphocytes présents dans le sang ou le
système lymphatique. Cette prolifération entraîneun envahissement:
 du sang - les lymphocytes y prolifèrent aux dépens d’autres cellules sanguines;
 des ganglions lymphatiques (formant parfois une masse tumorale);
 de la moelle osseuse.
On distingue globalement deux tableaux:
 des maladies indolentes, qui progressent lentement et se chronicisent, pouvant évoluer vers une maladie
plus agressive;
 des maladies agressives au pronostic sombre, souvent résistantes aux traitements.
Les tumeurs hématologiques dans leur ensemble se présentent en 5ème position parmi les cancers, en termes d’in-
cidence, avec près de 35 000 nouveaux cas chaque année8, cependant, chacune des tumeurs hématologiques a
une incidence bien moindre, ce qui les apparente à des maladies rares.
Les hémopathies malignes se situent en quatrième position parmi les cancers, en termes de mortalité, avec près
de 11 200 décès9 par an en France.
L’enjeu de la prise en charge est donc de parvenir à trouver des traitements adaptés aux spécicités de mala-
dies sévères affectant un petit nombre de patients.
Ces deux maladies sont diciles à traiter et de nombreux patients rechutent à la suite d’un traitement : l’arrivée
d’ibrutinib, qui inaugure la nouvelle classe des inhibiteurs de la Tyrosine Kinase de Bruton, répond à un besoin
médical non satisfait dans le lymphome à cellules du manteau et dans la leucémie lymphoïde chronique.
LA LEUCÉMIE LYMPHOÏDE
CHRONIQUE (LLC) ET LE
LYMPHOME A CELLULES
DU MANTEAU (LCM):
une place particulière au sein des hémopathies
malignes
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La Leucémie lymphoïde chronique (LLC): la leucémie la plus fréquente chez les adultes
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un cancer du sang à prolifération lente qui résulte d’un dysfonc-
tionnement des lymphocytes B. Les lymphocytes B malins mis en cause dans la LLC se caractérisent par le
dysfonctionnement de leur voie de signalisation cellulaire qui contrôle leur prolifération, leur adhésion, leur
migration et leur survie.
Comme toutes les cellules, les lymphocytes B ont normalement une durée de vie limitée; lorsqu’ils meurent, ils
sont remplacés par de nouvelles cellules, la production des lymphocytes étant continue. Mais les lymphocytes
B malins survivent, prolifèrent anormalement vite dans le sang et migrent vers l’environnement protecteur du
système lymphatique, par exemple la moelle osseuse, les ganglions, la rate,où ils ne cesseront plus de proliférer.
Prévalence et pronostic10 11
Dans les pays occidentaux, on dénombre environ quatre cas par an et pour 100.000 personnes, ce qui assi-
mile de fait la LLC à une maladie rare, même si c’est la plus fréquente des leucémies de l’adulte. En France, on
dénombre environ 4 500 nouveaux cas chaque année12. Les patients sont en moyenne âgés de 70 ans au moment
du diagnostic. Elle peut toutefois toucher des sujets jeunes, dans une moindre mesure. La leucémie lymphoïde
chronique est plus fréquente chez les hommes (2/3 des cas13) que chez les femmes.
Pour 78% des patients souffrant d’une LLC, la survie post-diagnostic est d’environ 5 ans14.
Signes/symptômes d’une LLC et diagnostic15 16
Maladie indolente ne présentant pas de symptôme, ou bien tumeur plus agressive aux manifestations gênantes, la
LLC est une maladie à deux visages: si le pronostic est plutôt favorable lorsque la maladie est détectée à un stade
précoce, le diagnostic s’assombrit lorsque l’envahissement des ganglions progresse, voire atteint la rate.
Il est à noter que pour certains sujets, la LLC est asymptomatique et que la maladie peut n’être détectée qu’à un
stade avancé de son évolution.
Par rapport à d’autres cancers, la LLC a des allures de maladie rare,
pourtant, elle est la leucémie de l’adulte la plus fréquente. Si elle touche
en particulier les hommes de 70 ans et plus, elle peut aussi toucher des
hommes et des femmes bien plus jeunes: on traite des trentenaires.
LES PRÉCISIONS DU Pr VÉRONIQUE LEBLOND,
chef du service hématologie de l’hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris.