IBRUTINIB

IBRUTINIB
Une innovation de rupture dans le lymphome à cellules du
manteau (LCM) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Dossier de presse
7 novembre 2014
Angélique Leroy-Seydoux
01 55 00 42 48
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Véronique Simon/ Lauriane Nicol
01 45 03 60 14 - 01 45 03 50 35 [email protected] - [email protected]
INTRODUCTION
Ibrutinib une innovation de rupture dans
le lymphome à cellules du manteau (LCM)
et la leucémie lymphoïde chronique (LLC)
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome à cellules du manteau1 (LCM), sont deux hémopathies
malignes rares2 et graves pour lesquelles les médecins étaient démunis en cas d’échec des traitements.
Ibrutinib est une thérapie avec un nouveau mode d’action, indiquée dans le traitement des patients adultes
atteints de :
 LCM réfractaire ou en rechute (posologie recommandée : 560 mg/jour) ;
 LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de
mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée (posologie
recommandée : 420 mg/jour).
Une nouvelle approche pour traiter les cancers du sang
IMBRUVICA® (ibrutinib) est le premier inhibiteur de tyrosine kinase de Bruton (BTK), une protéine qui favorise la
survie et la croissance de certaines cellules cancéreuses. Ce traitement se présente sous forme de gélules et est
administré par voie orale.
 Les résultats de survie sans progression, critère principal de l’étude de phase III RESONATETM PCYCIII2
conduite dans la LLC en rechute/réfractaire, indiquent une réduction de 78% du risque de décès ou de
progression de la maladie chez les patients ayant reçu ibrutinib, comparativement aux patients ayant
reçu ofatumumab dans le bras contrôle.
 Par ailleurs, l’analyse de la survie globale a montré une réduction statistiquement significative de 57%
du risque de décès chez les patients recevant ibrutinib comparativement aux patients ayant reçu ofatumumab dans le bras contrôle.
L’efficacité a été observée de façon comparable parmi tous les sous-groupes étudiés, y compris chez les
patients présentant une délétion du bras court du chromosome 17, qui est une altération génétique de
mauvais pronostic3.
 Les résultats du critère principal de l’étude de phase II PCYC-1104 conduite dans le LCM en rechute/réfractaire
indiquent un taux de réponse globale de 68%, dont un taux de réponse complète de 21% et un taux
de réponse partielle de 47%. Avec un suivi médian de 15,3 mois, la durée médiane de réponse a été de
17,5 mois ; la durée médiane de survie sans progression a été de 13,9 mois.
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Une innovation de rupture pour répondre à des besoins majeurs non satisfaits
Les besoins majeurs non satisfaits résident notamment dans la gestion de la maladie qui, soit ne répond pas à un
traitement de première ligne, soit rechute après le traitement initial. Bien qu’un certain nombre de traitements
de chimio-immunothérapie sont actuellement utilisés dans la pratique clinique, il n’existe pas de standard de traitement accepté4 pour la maladie en rechute/ réfractaire et les réponses tendent à être modestes, ne produisant
que de courtes durées de rémission.
Un développement accéléré pour faciliter l’accès au traitement
Aux Etats-Unis, où le médicament est commercialisé depuis novembre 20135, ibrutinib a été reconnu par la FDA
comme une « breakthrough therapy » ; en France, Dominique Maraninchi, alors Directeur de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) soulignait, le 19 février 20146 « l’innovation de
rupture » apportée par l’arrivée de ce médicament, tandis qu’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) de
cohorte était accordée à ibrutinib pour répondre au plus vite aux besoins non satisfaits dans le traitement du LCM
et de la LLC7.
Ainsi, depuis février 2014, plus de 500 patients ont pu, grâce à l’ATU, bénéficier en France de cette thérapie innovante. Aujourd’hui, l’Autorisation de Mise sur le Marché accordée par l’Agence européenne du médicament
(EMA), le 17 octobre 2014, facilite l’accès des malades à cette nouvelle option thérapeutique très attendue dont
les résultats tendent à montrer des bénéfices tant en termes de survie sans progression qu’en termes de survie
globale et de confort de vie dans ces deux maladies, alors que des essais cliniques de phase 3 évaluent le bénéfice
d’ibrutinib dans d’autres hémopathies malignes, ouvrant le champ à un changement de paradigme dans leur
prise en charge.
IMBRUVICA® est co-développé par Cilag GmbH International (une filiale de Janssen) et Pharmacyclics. Les filiales
de Janssen commercialisent IMBRUVICA® dans la région EMEA (Europe, Moyen-Orient et Afrique) ainsi que dans
le reste du monde, sauf aux États-Unis où ces deux entreprises commercialisent IMBRUVICA® conjointement. En
Europe, une filiale de Janssen est titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de ce médicament.
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1
LA LEUCÉMIE LYMPHOÏDE
CHRONIQUE (LLC) ET LE
LYMPHOME A CELLULES
DU MANTEAU (LCM) :
une place particulière au sein des hémopathies
malignes
Les hémopathies malignes appelées aussi cancers du sang ou tumeurs hématologiques, sont dues à la transformation et à la prolifération anormales de certains globules blancs, ou lymphocytes présents dans le sang ou le
système lymphatique. Cette prolifération entraîne un envahissement:
 du sang - les lymphocytes y prolifèrent aux dépens d’autres cellules sanguines ;
 des ganglions lymphatiques (formant parfois une masse tumorale) ;
 de la moelle osseuse.
On distingue globalement deux tableaux :
 des maladies indolentes, qui progressent lentement et se chronicisent, pouvant évoluer vers une maladie
plus agressive ;
 des maladies agressives au pronostic sombre, souvent résistantes aux traitements.
Les tumeurs hématologiques dans leur ensemble se présentent en 5ème position parmi les cancers, en termes d’incidence, avec près de 35 000 nouveaux cas chaque année8, cependant, chacune des tumeurs hématologiques a
une incidence bien moindre, ce qui les apparente à des maladies rares.
Les hémopathies malignes se situent en quatrième position parmi les cancers, en termes de mortalité, avec près
de 11 200 décès9 par an en France.
L’enjeu de la prise en charge est donc de parvenir à trouver des traitements adaptés aux spécificités de maladies sévères affectant un petit nombre de patients.
Ces deux maladies sont difficiles à traiter et de nombreux patients rechutent à la suite d’un traitement : l’arrivée
d’ibrutinib, qui inaugure la nouvelle classe des inhibiteurs de la Tyrosine Kinase de Bruton, répond à un besoin
médical non satisfait dans le lymphome à cellules du manteau et dans la leucémie lymphoïde chronique.
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La Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : la leucémie la plus fréquente chez les adultes
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un cancer du sang à prolifération lente qui résulte d’un dysfonctionnement des lymphocytes B. Les lymphocytes B malins mis en cause dans la LLC se caractérisent par le
dysfonctionnement de leur voie de signalisation cellulaire qui contrôle leur prolifération, leur adhésion, leur
migration et leur survie.
Comme toutes les cellules, les lymphocytes B ont normalement une durée de vie limitée ; lorsqu’ils meurent, ils
sont remplacés par de nouvelles cellules, la production des lymphocytes étant continue. Mais les lymphocytes
B malins survivent, prolifèrent anormalement vite dans le sang et migrent vers l’environnement protecteur du
système lymphatique, par exemple la moelle osseuse, les ganglions, la rate, où ils ne cesseront plus de proliférer.
Prévalence et pronostic10 11
Dans les pays occidentaux, on dénombre environ quatre cas par an et pour 100.000 personnes, ce qui assimile de fait la LLC à une maladie rare, même si c’est la plus fréquente des leucémies de l’adulte. En France, on
dénombre environ 4 500 nouveaux cas chaque année12. Les patients sont en moyenne âgés de 70 ans au moment
du diagnostic. Elle peut toutefois toucher des sujets jeunes, dans une moindre mesure. La leucémie lymphoïde
chronique est plus fréquente chez les hommes (2/3 des cas13) que chez les femmes.
Pour 78% des patients souffrant d’une LLC, la survie post-diagnostic est d’environ 5 ans14.
LES PRÉCISIONS DU Pr VÉRONIQUE LEBLOND,
chef du service hématologie de l’hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris.

Par rapport à d’autres cancers, la LLC a des allures de maladie rare,
pourtant, elle est la leucémie de l’adulte la plus fréquente. Si elle touche
en particulier les hommes de 70 ans et plus, elle peut aussi toucher des
hommes et des femmes bien plus jeunes : on traite des trentenaires. 
Signes/symptômes d’une LLC et diagnostic15 16
Maladie indolente ne présentant pas de symptôme, ou bien tumeur plus agressive aux manifestations gênantes, la
LLC est une maladie à deux visages : si le pronostic est plutôt favorable lorsque la maladie est détectée à un stade
précoce, le diagnostic s’assombrit lorsque l’envahissement des ganglions progresse, voire atteint la rate.
Il est à noter que pour certains sujets, la LLC est asymptomatique et que la maladie peut n’être détectée qu’à un
stade avancé de son évolution.
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Certains signes peuvent alerter le médecin :
Mais il arrive aussi qu’en l’absence de symptômes, la maladie soit détectée de manière fortuite à l’occasion de la
réalisation d’une numération de la formule sanguine révélant une anomalie du nombre de lymphocytes.
SYMPTÔMES ET QUALITÉ DE VIE,
L’AVIS DU Pr VÉRONIQUE LEBLOND

Lorsque la LLC est symptomatique, la qualité de vie des patients est
durement altérée : le déficit immunitaire entraîne une plus grande
sensibilité aux infections, qui sont en conséquence plus fréquentes
et difficiles à soigner, et un état de faiblesse et de fatigue générale
intense. Les hospitalisations pour transfusions en globules rouges et
plaquettes sont fréquentes pour les patients traités par chimiothérapie,
les consultations de surveillance régulières, les effets secondaires des
traitements sont souvent difficiles à supporter. 
Le diagnostic17
Le diagnostic est établi à partir :
 de l’examen clinique (interrogatoire du patient, palpation des ganglions, de l’abdomen pour évaluer le
volume de la rate, voire du foie, etc.) ;
 d’un prélèvement sanguin (hémogramme, immunophénotypage des lymphocytes).
D’autres examens permettent de réaliser un bilan complet :
 Examens sanguins : évaluation du temps de doublement du nombre de lymphocytes, taux de la bêta-2
microglobuline sérique ; électrophorèse des protéines, à la recherche d’une hypogammaglobulinémie (à
l’origine de possibles complications infectieuses), bilan d’hémolyse ;
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 Recherche d’anomalies génétiques au niveau de la tumeur (délétion 17p, signant une faible sensibilité à la
chimiothérapie, ou délétion 11q corrélée à un pronostic moins favorable).
La gravité de la maladie dépend du stade auquel elle est détectée. En Europe, c’est la classification de Binet – du
nom du Pr Jacques-Louis Binet, grand hématologue et ancien secrétaire perpétuel de l’Académie de Médecine –
qui fait référence. Elle distingue 3 stades (A, B ou C) en fonction de l’évolution et de la gravité de la maladie.
La prise en charge de la LLC :
La prise en charge de la LLC est définie en accord avec le patient, en lien avec le médecin traitant sur la base de
l’avis rendu par la réunion de concertation multidisciplinaire.
Le choix de la prise en charge dépend du stade de la maladie (classification Binet) de la présence ou non de symptôme et de l’agressivité de la maladie (rapidité de sa progression).
Chez certains patients de stade A, asymptomatiques, une surveillance sans traitement suffit.
Chez les autres patients, les traitements de référence sont :
 la chimiothérapie (fludarabine, chlorambucil, cyclophosphamide), utilisée depuis les années 70 ;
 les anticorps monoclonaux (rituximab, alemtuzumab, ofatutumab), utilisés depuis une quinzaine d’années.
Ces traitements peuvent être complétés par une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, en cas de
rechute précoce après une réponse à la chimiothérapie ou en cas de LLC évolutive.
L’arrivée des anticorps monoclonaux dans le traitement de la LLC, en particulier en association avec la chimiothérapie (immuno-chimiothérapie), a considérablement amélioré les traitements et le pronostic de la maladie.
Cependant, chez certains patients présentant une maladie évolutive à un stade avancé, avec de nombreux symptômes, les médecins étaient démunis.
L’arrivée d’agents avec un nouveau mode d’action qui cible la protéine BTK, comme ibrutinib, apporte une
nouvelle alternative dans l’arsenal thérapeutique et offre un espoir de prolonger la survie de certains malades.
SYMPTÔMES ET QUALITÉ DE VIE,
L’AVIS DU Pr VÉRONIQUE LEBLOND

La LLC est une maladie plutôt indolente : seuls 20% des patients sont
mis sous traitement immédiatement après le diagnostic. Pour 80% des
patients, au moment du diagnostic, la maladie est en effet asymptomatique et seule la moitié d’entre eux recevra un traitement un jour, en
fonction de l’évolution de leur LLC.
Par ailleurs, la LLC est une maladie chronique, une maladie que l’on ne
guérit pas pour le moment. Les patients répondent aux traitements
initiaux, mais ils finissent toujours par rechuter, à plus ou moins long
terme. Une fois la rechute constatée, que les limites de nos traitements
ont été atteintes, nous sommes de moins en moins efficaces, avec des
complications de la chimiothérapie, en particulier infectieuses, qui
peuvent être sévères et fatales. La médiane de survie après l’apparition
des symptômes d’une LLC est aujourd’hui d’environ 7 à 10 ans. 
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2
LE LYMPHOME À CELLULES
DU MANTEAU (LCM) :
un cancer des lymphocytes B rare et agressif Le lymphome à cellules du manteau est un cancer du sang rare et agressif qui affecte le système lymphatique. Il résulte de la transformation maligne d’un lymphocyte B sur le bord externe du follicule d’un ganglion
lymphatique, une zone dite du « manteau ».
Si, observées au microscope, les cellules du LCM ressemblent souvent à celles d’un lymphome à évolution lente
(indolent), la maladie se comporte comme un lymphome agressif et a tendance à se développer rapidement.
Le plus souvent, les lymphocytes B malins apparaissent d’abord dans les ganglions lymphatiques puis ils se
propagent vers d’autres parties du système lymphatique où ils s’accumulent en grand nombre : on les retrouve
ainsi dans la moelle osseuse, le foie, la rate ou les intestins.
Prévalence et pronostic
La prévalence du LCM est estimée à environ 1/25 00018. Les patients sont âgés, en moyenne, de 65 ans au moment
du diagnostic, avec des âges extrêmes pouvant aller de 35 à 85 ans, et une nette prédominance masculine
(4 hommes pour une femme).
Le diagnostic intervient, pour la majorité des patients, à un stade avancé de la maladie alors que la maladie est
disséminée, en raison de ses capacités de prolifération agressive et de propagation rapide. Ainsi le lymphome à
cellules du manteau est souvent associé à :
 des adénopathies généralisées (90% des cas) ;
 des atteintes digestives (60% des cas) ;
 des atteintes de la moelle osseuse (55-80% des cas) 13.
Les sujets touchés décèdent, en moyenne 3 ou 4 ans après le diagnostic.
LES PRÉCISIONS DU Pr CATHERINE THIEBLEMONT
chef du service Hématologie à l’hôpital Saint-Louis, Paris

Le lymphome est un cancer du système lymphatique du sang qui
prend naissance dans les ganglions. Il y a deux grandes catégories de
lymphomes : les lymphomes indolents, qui ne s’accompagnent pas ou
peu de symptômes et sont à évolution lente, et les lymphomes agressifs
qui eux, se présentent avec des symptômes et sont à évolution rapide.
Le LCM est un lymphome à présentation indolente, mais qui évolue
rapidement vers une forme agressive, résistante aux traitements. Il
représente 6% de l’ensemble des lymphomes et touche les personnes
de plus de 50 ans, plus souvent les hommes que les femmes. 
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Signes/symptômes du lymphome à cellules du manteau
Diagnostic et détermination des stades du lymphome à cellules du manteau
Le diagnostic d’un LCM qui peut être posé à partir :
 d’un examen clinique interrogatoire du patient, palpation des ganglions, de l’abdomen pour évaluer les
atteintes digestives, etc. ;
 d’une biopsie ganglionnaire afin d’identifier des cellules anormales et de les caractériser avec notamment
la recherche d’anomalies génétiques (translocation t(11 ;14)) à l’origine d’anomalies de l’expression de la
cycline D, (jouant un rôle fondamental dans l’initiation de la division cellulaire en réponse aux stimuli de
l’environnement).
 des tests sanguins en laboratoire (hémogramme, immunophénotypage des lymphocytes) Le bilan d’extension comporte :
 des examens d’imagerie (échographie, scanner, IRM) ;
 un examen de la moelle osseuse (biopsie ostéomédullaire) ;
 il peut être complété par des examens endoscopiques pour évaluer d’éventuelles atteintes digestives.
On détermine son degré d’avancement selon 4 stades (1-2-3-4) en fonction de la gravité de la maladie.
Les traitements :
Le traitement des lymphomes à cellules du manteau comprend :
 une polychimiothérapie intensive associée à un anticorps monoclonal (R-DHAP / R-CHOP).
 éventuellement de la radiothérapie en traitement palliatif, en cas de compressions importantes.
Un retentissement important sur la vie des patients
Comme pour la LLC, la pénibilité des symptômes altère la qualité de vie des patients. Les effets secondaires des
traitements (chimiothérapie, radiothérapie, agents ciblés thérapeutiques, transplantation de cellules souches…)
ont également un impact non négligeable sur le quotidien de ces patients. Et les résistances à ces traitements
lourds exposent à la récidive (seulement 30% des patients présentent une réponse complète à ces traitements19).
En l’absence de réponse ou en cas de rechute, l’espérance de vie est très limitée. Et en progressant, la maladie
retentit beaucoup sur la qualité de vie des patients.
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L’ÉCLAIRAGE DU Pr CATHERINE THIEBLEMONT

Les patients se sentent généralement assez bien au début de la maladie
et si l’on soupçonne la présence d’un LCM, c’est souvent parce que l’on
constate une hypertrophie des ganglions, qu’une prise de sang a mis en
évidence une infiltration sanguine de lymphocytes ou que des diarrhées ont alerté sur une possible infiltration au niveau digestif. Assez
rapidement, cette présentation indolente, cède la place à une maladie
agressive qui progresse rapidement et résiste aux traitements : la rechute est inévitable.
Les patients souffrent d’une altération générale de leur état de santé et
sont très fatigués, affaiblis. Le déficit en globules rouges et en plaquettes provoque des vertiges, un essoufflement à l’effort, des maux
de tête, une accélération du rythme cardiaque, des saignements, et
impose des transfusions fréquentes avec des visites et hospitalisations
régulières. Par ailleurs, les effets secondaires des traitements, dont les
problèmes infectieux et la perte des cheveux, ne sont pas anodins et
ont un retentissement sur la santé émotionnelle d’un patient qui doit
déjà vivre avec une maladie aussi rare que mortelle. 
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3
IBRUTINIB
« une innovation de rupture »
Premier médicament de la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), ibrutinib représente une
nouvelle approche thérapeutique qui combine une efficacité permettant de prolonger la vie des patients et une
tolérance favorable avec la commodité d’administration par voie orale en une seule prise par jour.
Ibrutinib a reçu le 17 octobre 2014 une AMM européenne pour le traitement des patients adultes atteints :
 d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire ou,
 d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première
ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.
Ibrutinib permet, pour ces deux pathologies, d’obtenir des rémissions prolongées, même sur des formes
réfractaires aux traitements habituels ou des formes récidivantes face auxquelles les médecins étaient
démunis.
Le mode d’action d’ibrutinib
La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est une protéine qui favorise la survie et la croissance de certaines cellules
cancéreuses. Ibrutinib appartient à une nouvelle classe de médicaments conçue spécifiquement pour cibler et
inhiber efficacement la BTK au sein en particulier des cellules B malignes. Il est administré par voie orale en une
seule prise par jour.
Ibrutinib forme un lien covalent robuste
avec la BTK et bloque ainsi les voies de
survie et de multiplication des cellules. Il
empêche les cellules cancéreuses d’adhérer aux ganglions lymphatiques qui
peuvent constituer un environnement
favorable à leur croissance et à leur multiplication. Les cellules se détachent alors
des ganglions lymphatiques et migrent
dans le sang, un environnement qui ne
leur est pas favorable et qui est susceptible d’entraîner la mort cellulaire.
Dossier de Presse IBRUTINIB | 7 novembre 2014 | 11
ALLER PLUS LOIN SUR LE FONCTIONNEMENT D’IBRUTINIB
AVEC LE Pr VÉRONIQUE LEBLOND

Pour qu’une cellule prolifère, il faut qu’elle « sache » qu’elle doit
proliférer. Cette information lui est transmise via un dialogue avec le
ganglion, un dialogue rigoureusement essentiel à sa survie. ibrutinib
empêche précisément que ce dialogue ait lieu en bloquant une voie de
signalisation, la tyrosine kinase de Bruton, impliquée dans les échanges
entre le ganglion et la cellule tumorale : il détache la cellule tumorale de
son micro-environnement et empêche les mécanismes d’activation du
déclencheur de la prolifération.
Détaché de son micro-environnement nourricier, empêché de communiquer, le lymphocyte ne peut plus proliférer et finit par mourir. C’est
toute la différence : il ne s’agit pas, avec ibrutinib, d’un mécanisme
d’induction de mort comme avec la chimiothérapie, mais d’un mécanisme de blocage de la prolifération. La chimiothérapie cible les cellules
malades… Mais tue tout aussi bien les cellules saines avec les effets
secondaires que cela implique.
Ibrutinib « momifie » le lymphocyte.
Et le traitement est efficace pour les cellules qui étaient devenues
résistantes à la chimiothérapie en raison d’une inactivation de P53.
Pour bien comprendre : sur le chromosome 17 se trouve une protéine
appelée P53. P53 est un gène suppresseur de tumeur, une protéine qui
fait que, quand une cellule tumorale est agressée par la chimiothérapie,
cette dernière ne parvient pas à s’en protéger. Si P53 est défaillante,
la cellule tumorale a les moyens de se réparer et survit à l’attaque de
la chimiothérapie, c’est ainsi que les résistances s’installent. Dans les
LLC, avant un traitement de première ligne, 10% des patients qui sont
porteurs d’anomalies P53 et sont donc résistants à la chimiothérapie. Au
fur et à mesure des rechutes, après deux ou trois lignes de traitements,
50% des patients vont devenir résistants via ce mécanisme que nous ne
pouvions contourner. 
Données d’efficacité et impact sur la survie globale
L’approbation d’ibrutinib s’est appuyée sur des données de l’étude de Phase 3 (RESONATE™ PCYC-1112) et de
l’étude de Phase 1b-2 (PCYC-1102) menées chez des patients atteints de LLC, et sur l’étude de Phase 2 (PCYC-1104)
conduite chez des patients atteints du LCM.
Données d’efficacité dans la LLC (étude RESONATE™) :
RESONATE™ (PCYC-1112) est une étude ouverte, internationale, randomisée et multicentrique de phase 3, qui
compare le traitement par ibrutinib en monothérapie (administré par voie orale) au traitement par ofatumumab,
administré par voie intraveineuse, chez des patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire.
Cette étude a recruté 391 patients qui avaient préalablement reçu au moins un traitement antérieur et pour
lesquels un traitement ou un traitement supplémentaire par un analogue de la purine n’était pas approprié.
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Les patients ont été randomisés dans l’étude selon un ratio 1 : 1 afin de recevoir soit : ibrutinib 420 mg une fois
par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit ofatumumab jusqu’à la prise de 12 doses
(300 mg / 2000 mg).
La survie sans progression était le critère d’évaluation principal et la survie globale, le taux de réponse globale et
la tolérance étaient les critères d’évaluation secondaires de cette étude.
Les résultats de cette étude concernant la survie sans progression indiquent une réduction de 78% du risque de
progression de la maladie ou de décès chez les patients ayant reçu ibrutinib, comparativement aux patients du
bras ofatumumab.
La survie sans progression médiane avec Ibrutinib n’a toujours pas été atteinte alors qu’elle est de 8,1 mois dans le
bras ofatumumab ; elle sera donc au moins supérieur à 8,1 mois avec ibrutibumib par rapport au bras ofatumumab.
Les résultats après un suivi médian de 9,4 mois indiquent une réduction de 57% du risque de décès chez les
patients recevant ibrutinib comparativement aux patients du bras ofatumumab. La survie globale médiane n’a
été atteinte dans aucun des bras.
L’efficacité a été observée de façon comparable à travers tous les sous-groupes de référence, y compris chez les
patients présentant une délétion du bras court du chromosome 17, qui est une altération génétique de mauvais
pronostic20.
Compte-tenu de la différence statistiquement significative du taux de survie sans progression et du taux de survie
globale en faveur du bras ibrutinib dans cette étude, un Comité Indépendant de Contrôle des Données (CICD) a
recommandé à l’unanimité, en janvier 2014, que l’étude de Phase 3 RESONATE™ soit interrompue prématurément
au moment de la première analyse intermédiaire planifiée19. Ce comité a également recommandé que les patients
traités par ofatumumab puissent recevoir ibrutinib sans attendre la progression de leur maladie.
Les résultats de l’étude RESONATE™ ont été présentés dans le programme de presse officiel de l’ASCO et ont été
publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine (NEJM) le samedi 31 mai 201418.
Données d’efficacité dans le LCM :
L’efficacité d’ibrutinib chez les patients atteints d’un LCM en rechute ou réfractaire a été évaluée dans une étude
ouverte, multicentrique, à bras unique, de Phase 2 (PCYC 1104) incluant 111 patients. Ibrutinib a été administré par
voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Le critère principal de l’étude était le taux de réponse globale évaluée par les investigateurs.
Un taux de réponse globale de 68% a été observé, dont un taux de réponse complète de 21% et un taux de
réponse partielle de 47%.
Avec un suivi d’une durée médiane de 15,3 mois, la durée médiane de réponse a été de 17,5 mois; la durée
médiane de survie sans progression a été de 13,9 mois.
Données de tolérance relatives à la LLC et au LCM (cf : le RCP pour la liste complète des EI)
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés dans les études ayant conduit à l’AMM (≥20%) ont été
la diarrhée, la douleur musculo-squelettique, l’infection des voies respiratoires supérieures, les ecchymoses, les
rashs, les nausées, la pyrexie (fièvre), la neutropénie (taux anormalement bas de globules blancs) et la constipation. Les effets secondaires de grade 3 et 4 les plus courants (≥5%) ont été l’anémie, la neurotropénie, la
pneumonie et la thrombopénie (faible taux de plaquettes).
Dossier de Presse IBRUTINIB | 7 novembre 2014 | 13
Pr CATHERINE THIEBLEMONT : UN TRAITEMENT PAR VOIE
ORALE, QUI PERMET D’ÉVITER VISITES ET SÉJOURS À L’HÔPITAL

Pour certains malades, l’apport d’ibrutinib est aussi considérable et qu’inattendu. Il ne leur permet pas seulement de vivre plus longtemps, mais aussi
de gagner en qualité de vie. Je prendrai l’exemple de deux patients.
La première est une de mes patientes âgée de 76 ans, présentant depuis
6 ans un LCM. Après son diagnostic, d’abord traitée par 8 cycles d’immuno-chimiothérapie, elle répond au traitement avant de rechuter au bout
de 18 mois.
Un deuxième traitement (une double association sans chimiothérapie)
reste sans effet. Il est suivi d’une chimiothérapie obtenant, au bout de
6 cures, une réponse partielle que l’on tente d’entretenir avec un autre
traitement en vain. La maladie progresse de nouveau moins de six mois
plus tard. Une radiothérapie est alors proposée sur la masse tumorale
sous-cutanée et le plus gros ganglion situé au niveau de l’aine, ce qui
impose à cette patiente de venir chaque jour en hôpital pendant quatre
semaines. Mais six mois plus tard, on constate une nouvelle progression,
avec une augmentation du volume des ganglions. C’est alors que nous
débutons le traitement par ibrutinib : la réponse est immédiate, avec une
réponse clinique complète en 8 jours. Grâce à ce traitement, la patiente
ne vient plus en consultation qu’une fois par mois et cela fait déjà six
mois. Six mois sans la moindre hospitalisation. Et au début du mois de
septembre, lors des derniers contrôles, l’ensemble de ses paramètres
cliniques et biologiques étaient normaux. Un vrai espoir.
Autre exemple, dans la LLC cette fois-ci : celui d’un de mes patients traité
depuis 15 ans. L’évolution de sa maladie le contraignait à se rendre à l’hôpital pour une transfusion tous les 10 jours. Dans les derniers temps avant
de débuter ibrutinib, il était particulièrement affaibli au moment où je lui
ai proposé, avant l’été, ibrutinib, mais il insistait pour partir se reposer
à la campagne avec sa femme. Je sentais qu’il en avait vraiment besoin,
mais je lui ai dit de revenir à l’hôpital à la moindre alerte. Lorsque je l’ai
retrouvé en consultation à la fin de l’été, il avait bonne mine et se sentait
beaucoup mieux. Il avait passé trois mois sous son poirier, dans son
jardin, sans transfusion et sans visite à l’hôpital. Il se disait « en forme »,
et son ressenti a été confirmé à l’examen : rate diminuée, globules blancs
normaux, absence de ganglions… Un excellent bilan. Dans une pathologie comme celle-là, rester trois mois loin de l’hôpital, c’est un gain franc
pour la qualité de vie. 
Dossier de Presse IBRUTINIB | 7 novembre 2014 | 14
LES APPORTS D’IBRUTINIB :
L’AVIS DU Pr VÉRONIQUE LEBLOND

Ibrutinib permet de traiter des personnes qui présentaient un besoin
médical non satisfait, on peut donc parler d’innovation de rupture. La
leucémie lymphoïde chronique et le lymphome à cellules du manteau
sont des pathologies dans lesquelles les résistances au traitement par
chimiothérapie s’installent toujours et qui ont un taux de rechute très
élevé. Les premiers résultats des études montrent que les patients
réfractaires aux traitements voient leur chance de combattre la maladie
augmenter et des tests sont en cours pour déterminer quels bénéfices
nous pourrons à terme tirer de ce traitement. Pour l’heure, les patients
en rechute, réfractaires à la chimiothérapie, porteurs de l’anomalie P53,
sont les bénéficiaires clairement identifiés : pour eux, ce médicament
va remplacer les chimiothérapies que l’on mettait en place face aux
rechutes et résistances. Les protocoles vont changer. Peut-être même
y avait-il une toute petite proportion de patients pour lesquels l’allogreffe était la seule alternative, avec les risques qu’elle comporte, que
nous choisirons de ne plus greffer. Nous sommes à un moment clé de la
prise en charge de ces pathologies. 
Dossier de Presse IBRUTINIB | 7 novembre 2014 | 15
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LE LABORATOIRE JANSSEN
engagement et valeurs
Marquant sa volonté de capitaliser sur les valeurs attachées au nom du Dr Paul Janssen – innovation thérapeutique, recherche et responsabilité des collaborateurs –, Johnson & Johnson a récemment regroupé ses activités
pharmaceutiques sous l’enseigne Janssen.
Première filiale européenne, Janssen France axe son développement dans des domaines thérapeutiques hautement spécialisés répondant à des enjeux majeurs de santé : l’infectiologie (VIH et hépatite C, tuberculose), la
cancérologie (myélome multiple, cancer de la prostate, cancer des ovaires et du sein), les neurosciences (psychiatrie et maladie d’Alzheimer), l’immunologie et enfin les maladies métaboliques comme le diabète.
Dans chacun de ces domaines, Janssen privilégie, en interne, les synergies entre plusieurs activités complémentaires, la division pharmaceutique et la division ‘dispositif médical’ notamment, et suscite, à l’extérieur, des
collaborations dans la recherche avec d’autres sociétés et des organismes publics. Davantage focalisé sur la
qualité de son portefeuille que sur sa taille, le Groupe investit dans des acquisitions pour augmenter scientifiquement son potentiel d’innovation.
L’oncologie : un enjeu médical du présent et du futur
Le nombre de cancers dans le monde augmente chaque année. Cette augmentation est en grande partie liée au
vieillissement de la population. La population âgée de plus de 65 ans représente aujourd’hui 15% de la population
totale occidentale et, de plus, 60% des cancers sont diagnostiqués à cette période de la vie. Le risque de développer un cancer après 65 ans est 10 fois supérieur à celui de la population de moins de 65 ans. On peut estimer
qu’en 2030, 70% des cancers et 67% des décès par cancer seront observés dans cette tranche d’âge21.
En France, le cancer est la 2ème cause de mortalité après les maladies cardio-vasculaires. 80 à 90% des thérapeutiques anti-néoplasiques proviennent de l’industrie pharmaceutique qui représente donc un partenaire majeur
et moteur de la recherche. Dans cette optique, Janssen à la volonté d’être un des acteurs majeurs reconnus en
oncologie.
En effet, après avoir participé à la prise en charge globale de la maladie grâce aux traitements de l’anémie et de la
douleur concomitante, Janssen s’est investi dans le développement et la commercialisation de molécules innovantes dans le traitement de la pathologie cancéreuse. C’est un engagement pérenne des équipes de Janssen
auprès des professionnels de santé et de leurs patients depuis plus de 25 ans.
Dossier de Presse IBRUTINIB | 7 novembre 2014 | 16
Innover pour changer la donne et améliorer la qualité de vie des patients
Patrick Laroche, Directeur des Affaires Médicales de Janssen
« Notre Groupe a fait le choix délibéré de l’innovation. Nous axons notre recherche là où les besoins médicaux ne
sont pas satisfaits.
Même si la science progresse, les besoins médicaux sont encore très grands. La recherche des mécanismes biologiques impliqués dans une maladie rare peut apporter des connaissances scientifiques dans des maladies plus
répandues. De même, une molécule développée et commercialisée dans une maladie rare peut trouver ensuite
de nouvelles indications.
Comme dans chacune des aires thérapeutiques où nous sommes entrés, Janssen a abordé la cancérologie avec
un principe fondamental : innover. En cancérologie, de cette longue tradition d’innovation, l’ambition de Janssen
englobe non seulement la destruction de la tumeur, mais aussi l’amélioration de la survie globale des patients,
sont alors nés des réponses thérapeutiques qui ont changé la donne pour des millions de patients :
 1988 : approbation d’un médicament appelé EPREX® contre l’anémie, effet secondaire fréquent et éprouvant des chimiothérapies ; c’est la première érythropoïétine (EPO) mise sur le marché.
 1996 : AMM de la doxorubicine liposomale péglyée dans le traitement du cancer des ovaires à un stade
avancé et dans le cancer du sein métastasique (d’autres indications dans le myélome multiple et le sarcome
de Kaposi chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA))
 2002 : mise au point de la forme transdermique d’un analgésique cent fois plus puissant que la morphine,
le fentanyl Durogésic®
 2004 : obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe du bortézomib, un nouvel
anticancéreux dans le domaine du myélome multiple dont l’action est fondée sur les recherches de trois
scientifiques, Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rose, couronnés par le prix Nobel de chimie
l’année suivante pour leurs travaux sur le décryptage de l’un des mécanismes cellulaires impliqués dans la
cancérisation.
 2011 : mise à disposition de l’abiratérone qui représente une avancée majeure dans le traitement des
hommes atteints du cancer de la prostate résistant à la castration.
L’arrivée d’ibrutinib marque une nouvelle étape, avec la mise à disposition d’une molécule qui apporte un bénéfice démontré et salué par les Agences de Santé dans le cadre de deux pathologies rares : la LLC et le LCM.
La conviction que la qualité de vie du patient, au même titre que les traitements, est essentielle dans la prise en charge du
cancer a par ailleurs conduit Janssen à soutenir les associations de patients pour rechercher avec eux toutes les solutions
pouvant contribuer à l’amélioration de leur état, à travers des partenariats durables. Ainsi, le Groupe a soutenu, dès sa
création, l’association « À chacun son Everest ». Imaginée par l’alpiniste Christine Janin, première femme à avoir vaincu
le mythique sommet himalayen, l’association s’est donnée pour but de permettre à des enfants en voie de guérison de
leur cancer d’atteindre à leur tour leur « toit du monde », mais désormais l’association propose également aux femmes
touchées par le cancer de pouvoir bénéficier des stages. « A chacun son Everest » fêtera d’ailleurs bientôt ses 20 ans
et c’est aussi une grande fierté pour les équipes de Janssen de soutenir depuis l’origine cette formidable association.
Nos équipes, portées par les valeurs fortes de responsabilités envers la société, soutiennent régulièrement des
initiatives en s’engageant à travers des actions solidaires dont une partie des fonds ou la totalité sont reversés à
la recherche contre différents types de cancers. C’est le cas de la Parisienne, une course exclusivement féminine
à Paris puisque, depuis quatre ans, une équipe d’une centaine de femmes courent un peu plus de 6 km pour la
recherche pour le cancer du sein. Les hommes de Janssen participent à Movember, cette initiative dont l’objectif
est de récolter des fonds pour la recherche contre le cancer de la prostate en se laissant pousser la moustache
pendant un mois. Beaucoup d’autres initiatives sont développées au-delà des médicaments mis à la disposition
des professionnels de santé et de leurs patients.
Pour en savoir plus, suivez nous sur Facebook « Ensemble face au cancer », sur Twitter « @ JanssenFRA » ou
consultez notre site internet « www.janssen-france.fr »
Dossier de Presse IBRUTINIB | 7 novembre 2014 | 17
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GLOSSAIRE & NOTES
Adénopathie
On appelle adénopathie le gonflement d’un ou plusieurs ganglions.
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Les cellules souches hématopoïétiques sont les cellules souches à l’origine des cellules sanguines. En cas de
tumeur hématologique, les cellules sanguines sont anormales : c’est pourquoi, dans certains cas, le traitement
de la tumeur peut comporter une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. On parle d’allogreffe (du
grec « allos » = autre) parce que l’on va utiliser des cellules souches hématopoïétiques provenant d’une autre
personne que le receveur, un donneur compatible – contrairement à l’autogreffe qui consiste à greffer au malade
ses propres cellules souches. La greffe de cellule souche est réalisée par injection.
Anémie
L’anémie se définit par une baisse des globules rouges ou de l’hémoglobine dans le sang. Ces derniers étant
impliqués dans le transport de l’oxygène, l’anémie a pour conséquence un défaut d’oxygénation qui peut se
manifester par un accroissement de la fatigue.
Anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux sont des molécules thérapeutiques qui en ciblant les cellules grâce leur antigène
(sorte de marque de fabrique) permettent de les attaquer de l’intérieur, de manière ciblée.
Bêta2-microglobuline
La bêta 2-microglobuline (ß2-M) est un polypeptide qui joue un rôle important dans les défenses immunitaires
ainsi que dans la prévention contre l’apparition des cellules cancéreuses. C’est un marqueur des cancers du sang.
Biopsie ostéomédullaire
Il s’agit d’un prélèvement d’un fragment de tissu osseux en l’état qui renseigne sur l’état de la moelle osseuse, où
se constituent les cellules sanguines.
Cellules souches hématopoïétiques
Cellules souches sont fabriquées par la moelle osseuse et sont à l’origine de toutes les cellules sanguines.
Cycline D
La cycline D est impliquée dans le cycle cellulaire et peut jouer un rôle dans la genèse des cancers.
Délétion
Une délétion est la perte d’un fragment d’ADN sur un chromosome.
Électrophorèse
Technique de laboratoire permettant la séparation des protéines.
Dossier de Presse IBRUTINIB | 7 novembre 2014 | 18
Hémogramme
L’hémogramme, aussi appelé numération de la formule sanguine (NFS), consiste à dénombrer sur un prélèvement sanguins toutes les cellules sanguines.
Hémolyse
L’hémolyse est la destruction des globules rouges.
Hémopathie
Une hémopathie est une maladie du sang, ou, par extension, du système lymphatique. Parmi les hémopathies, les
hémopathies malignes sont les cancers du sang.
hypogammaglobulinémie
L’ hypogammaglobulinémie, diminution du taux de gammaglobulines (des protéines intervenant dans les réactions immunitaires).
Immunophénotypage
L’immunophénotypage est une méthode d’analyse et de mesure des cellules qui permet de caractériser les
anomalies des lymphocytes afin de préciser le diagnostic d’une hémopathie.
Lymphocytes
Les lymphocytes font partie de la famille des leucocytes ou globules blancs. Ce sont des cellules du système
immunitaire produites par la moelle osseuse, la rate et les ganglions lymphatiques. On les trouve dans le sang et
dans le système lymphatique.
Manteau
On appelle « zone du manteau » le bord externe d’un ganglion lymphatique. Le LCM est une maladie qui se développe dans la zone du manteau, d’où son nom.
Neutropénie
La neutropénie est le terme qui désigne le déficit en globules blancs de la classe des polynucléaires neutrophiles.
Protéine P53
La protéine P53 est une sorte de Cerbère dont le rôle est d’identifier les cellules anormales (pouvant notamment évoluer vers un cancer) afin de permettre leur destruction par l’organisme. Mais lorsque cette protéine
est mutée, le Cerbère ne joue plus sont rôle et les cellules anormales demeurent voire prolifèrent, favorisant le
développement de tumeurs.
Thrombocytopénie
La thrombopénie est une baisse du nombre de plaquettes dans le sang au-dessous de la normale, comprise entre
150 000 et 450 000 par mm3
Translocation
La translocation est une mutation génétique caractérisée par l’échange réciproque de matériel chromosomique
entre des chromosomes non homologues, c’est-à-dire n’appartenant pas à la même paire.
Tyrosine kinase de Bruton
Une tyrosine kinase est une enzyme qui fonctionne comme un interrupteur « ON/OFF » dans de nombreuses
fonctions cellulaires. Dans les voies de signalisation cellulaires, la tyrosine kinase de Bruton joue un rôle central
sur la croissance et la survie de la cellule. Elle est une cible intéressante pour inhiber les processus de signalisation
impliqués dans les tumeurs malignes à lymphocytes B.
Dossier de Presse IBRUTINIB | 7 novembre 2014 | 19
1 | Les mots en couleur sont expliqués à la fin du dossier de presse, dans le glossaire.
2 | Une maladie rare est une maladie dont la prévalence est inférieure à 1/2 000, selon la définition européenne.
3 | Etude RESONATE™
4 | Source : McKay et al., 2012, Wang 2013.
5 | Novembre 2013 : commercialisation de l’ibrutinib dans l’indication du LCM en rechute ou réfractaire. Février 2014 : dans
l’indication dans la LLC qui ont reçu au moins un traitement antérieur.
6 | Selon un entretien accordé au Figaro et repris dans un article du Figaro le 19/02/2014, disponible en ligne :
http://sante.lefigaro.fr/actualite/2014/02/19/22012-avancee-therapeutique-contre-leucemie
7 | http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/L-ANSM-notifie-l-ATU-de-cohorte-pourl-Ibrutinib-dans-deux-indications-Point-d-information
8 | http://www.invs.sante.fr/Espace-presse/Communiques-de-presse/2013/Estimation-de-l-incidence-des-hemopathiesmalignes-en-France-entre-1980-et-2012-par-sous-type-histologique-selon-la-classification-la-plus-recente
9 | 11 192 en 2010 (InVS)
10 | Cancer Treatment and Survivorship Statistics, Siegel R, et al., in CA Cancer J Clin. 2012 ;62 :220-241.
11 | Chronic Lymphocytic leukemia : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Eichhorst B,
Dreyling M, Robak T, in Annals of Oncology. 2011 ;22 :vi50-vi54.
12 | 4 464 nouveaux cas en 2012 (Source InVS)
13 | Source HAS
14 | Cancer Research UK.Statistics and outlook for chronic lymphocytic leukemia, disponible à: www.cancerresearchchuk.
org/cancer-help/type/cll/treatment/statistic-and-autlook-for-chronic-lymphocytic-leukamia Last accessed July
10,2014.
15 | Chronic myeloid leukemia and chronic lymphocytic leukemia, Gore JM. , in JAAPA.2014 ;27(2).
16 | American Cancer Society. Detailed guide : CLL diagnosis. Disponible sur : http://www.cancer.org/cancer/leukemia-chroniclymphcyticcll/detailedguide/leukemia-chronic-lymphocytic-diagnosis Dernier accès le 3 juillet 2014.
17 | La source pour le diagnostic et les traitements est le guide Affection de Longue Durée, HAS 2011 disponible sur
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-09/ald_30__gm_llc_web_2vf.pdf
18 | Source : Orphanet www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=52416
19 | http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=52416
20 | RESONATE™
21 | Aging and cancer: the geriatrician’s point of view, Gianni W, Cacciafesta M, Pietropaolo M, et al. in Crit Rev Oncol
Hematol 2001 ; 39 : 307-311.
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