Ibrutinib
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Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les nouveautés thérapeutiques Jean Vigneron Centre Hospitalier Universitaire de Nancy Vandoeuvre-lés-Nancy, France 15 novembre 2016 Les médicaments de la LLC • Cytotoxiques • Thérapeutiques ciblées – Anticorps monoclonaux – Inhibiteurs des tyrosines kinases • Idelalisib • Ibrutinib • A venir : Vénétoclax • Stratégie thérapeutique • Take home messages Médicaments alkylants Médicaments alkylants dans la LLC Bendamustine Chlorambucil Cyclophosphamide Structure de l'ADN 5 Médicaments alkylants Chlorambucil • Chloraminophène ® – – – – Gélules à 2 mg 0,5 mg/kg J1 et J15 Disponible en ville Association avec Obinutuzumab Cyclophosphamide • Endoxan® – Comprimés à 50 mg – Disponible en ville – Flacons injectables à 100 et 500 mg – Perf IV sur 30 minutes – 250 mg/m2 • Protocole R-FC Bendamustine • Levact® – Flacons injectables à 25 et 100mg – Perf IV sur 2 h – 70 mg/m2 – R-Benda Antimétabolite Adenosine Fludarabine • Fludara® – Gélules à 10 mg – Flacons injectables à 50 mg • Indication : Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes . • Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression. Fludarabine • • • • • Protocole R-FC Posologie: 25 mg/m2 en perf Iv sur 30 minutes Elimination rénale Contre-indication – Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min – Anémie hémolytique décompensée Les thérapies dites ciblées Anticorps monoclonaux Inhibiteurs des tyrosine kinases Les anticorps monoclonaux Rituximab Mabthera ® •Anti CD20 – Flacons injectables 500 mg – Posologies • Première cure : – 125 mg/m2 J1 – 375 mg/m2 J2 • Cures suivantes 500 mg/m2 – Perfusion intraveineuse •Prémédication – Paracétamol – Antihistaminique H1 – Corticoïde En association • R-FC : Rituximab-fludarabinecyclophosphamide • R-Benda : Rituximabbendamustine Obinutuzumab Gazyvaro® •Anti CD20 •Flacons injectable à 1000 mg •Perfusion intraveineuse sur 2 heures •Association au chlorambucil •Indiqué chez les patients non précédemment traités et ne pouvant recevoir la fludarabine à dose pleine Autre anticorps monoclonal • Ofatumumab (Arzerra®) – Anti CD 20 – Flacon à 1000 mg – Perfusion intraveineuse – En association avec chlorambucil ou bendamustine Idélalisib • • • • Inhibiteur de la PI3 kinase Zydélig ® Comprimés à 100 et 150 mg Posologie : 150 mg X 2 Idélalisib (Zydelig®) • Indications – en association au rituximab pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en tant que traitement de première intention en présence d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement – En association avec le rituximab pour les traitements des patients adultes atteints de LLC qui ont reçu au moins un traitement antérieur et en monothérapie dans le traitement des patients adultes ayant un lymphome folliculaire réfractaire à deux lignes de traitement antérieurs. Idélalisib (Zydelig®) • Ajustement posologique – Transaminases élevées • Si grade 3-4 arrêt et reprise à 2 x 100 mg – Diarrhée / colite (idem) – Pneumopathie (arrêt si suspicion) – Eruption (idem transaminases) – Neutropénie (arrêt si < 500/mm3) Idélalisib (Zydelig®) • Attention – Pneumopathies à Pneumocystis jyrovecii – Infections à cytomégalovirus • Prophylaxie tout au long du traitement Idélalisib (Zydelig®) • Interactions médicamenteuses – Inducteurs du CYP3A (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis) • > réduction des concentrations d’idélalisib – Inhibition du CYP3A4 (métabolite de l’idélalisib) • Augmentation concentration des médicaments associés (amiodarone, ergotamine,…) Idélalisib (Zydelig®) Idélalisib (Zydelig®) Idélalisib (Zydelig®) Ibrutinib • Premier inhibiteur de Bruton Kinase • Fixation sur la cystine 481 de la Bruton kinase Ibrutinib • Imbruvica® : Gélules à 140 mg • Posologie : 3 gélules par jour en une prise Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. • traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immunochimiothérapie est inadaptée. • traitement des patients adultes atteints d'une macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne de traitement chez les patients pour lesquels une immunochimiothérapie est inadaptée. Ibrutinib • Interactions médicamenteuses avec CYP3A (1) – Inhibiteur fort CYP3A4 (kétoconazole …) • ↑ conc ibrutinib X 20 à 30 • Interruption ibrutinib – Inhibiteur modéré CYP3A4 (diltiazem, érythromycine) • ↓ à 140 mg – Inducteurs forts CYP3A4 (rifampicine ) • ↓ x 10 conc ibrutinib – Inducteurs modérés CYP3A4 (efavirenz) • ↓ x 3 conc ibrutinib Ibrutinib Interactions médicamenteuses (2) •Modification de l’agrégation plaquettaire chez l’animal •Précaution en cas d’administration concomitante de warfarine ou d’antiagrégants plaquettaires (aspirine, clopidogrel, prasugrel) Ibrutinib • Autres interactions – Jus de pamplemousse – Orange amère – Millepertuis Ibrutinib • Efficacité phase II dans LM – Taux de réponse 68% • 21% RC • 47% RP • Efficacité Phase III versus ofatumumab (RESONATE) – Taux de réponse 43% ibrutinib vs 4% ofatumumab) – Survie à 12 mois (90% ibrutinib vs 81% ofatumumab) – FDA >> breakthrough therapy Ibrutinib • Relativement bien toléré • Effets indésirables les plus courants grade 1-2 (dans les EC) – Diarrhées (47 à 68%) – Nausées et vomissements (16 à 48%) – Fatigue (32 à 41%) – Infections respiratoires (pneumonies) – Toux – Neutropénie, thrombocytopénie Ibrutinib • Effets indésirables les plus courant grade 1-2 (dans les EC) suite – – – – – – – – Dyspepsie (21-34%) Œdème périphérique (21-29%) Spasme musculaire, myalgie (13-38%) Hypertension (18-29%) Dyspnée 27% Rash 13-27% Fièvre 18-27% Troubles visuels Ibrutinib • Effets indésirables grade 3-4 – Neutropénie (13-29%) – Thrombocytopénie (3-17%) – Infection (pneumonie 6-12%) – Prophylaxie par aciclovir ou valaciclovir Ibrutinib • Insuffisance rénale quelquefois fatale – >> hydratation Ibrutinib • Mécanismes de résistance – Mutation cystéine >> sérine sur la partie active de la BTK position 481 • Diminution de l’affinité pour ibrutinib – Mutations • • • • serine >> tyrosine - 707 arginine >> tryptophane – 665 leucine >> phenylalanine – 845 Résistance à l’ibrutinib Coût et observance • Coût ex de l’ibrutinib – Prix : 69,92 euros TTC la gélule à 140 mg – Soit 209,76 euros par jour – Soit 5873,28 euros par mois – « Un médicament bien utilisé ne coûte jamais cher » • Risques de diminution de l’observance – Efficacité – Effets indésirables Ibrutinib • Avis de l’HAS • SMR important – Traitement spécifique de la LLC à visée curative – Rapport efficacité / effets indésirables important – 1ère intention dans la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 – 2ème intention dans les autres cas • ASMR III Vénétoclax • ATU de cohorte • Indication – avec une délétion 17p ou une mutation TP53, en échec ou inéligibles à un traitement par au moins un inhibiteur du BCR, – sans délétion 17p ou mutation TP53, après un traitement de référence et en échec ou inéligibles à un traitement par un inhibiteur du BCR. A retenir LLC • Première intention – R-FC (Rituximab – Fludarabine – Endoxan®) – Obinituzumab– Chloraminophène® – si délétion 17p ou mutation TP53 • Ibrutinib (Imbruvica®) • Idélalisib (Zydelig®) • Formes en rechute ou réfractaires – – – – R-Benda (Rituximab – bendamustine) Ibrutinib (Imbruvica®) Idélalisib (Zydelig®) Ofatumumab (Arzerra) • Greffe de moelle allogénique – Potentiellement curative – Eligible si bon état général A retenir Inhibiteurs tyrosine kinase • • • • • Idelalisib (Zydelig®) Ibrutinib (Imbruvica®) Médicament de rupture SMR important Attention aux interactions médicamenteuses et alimentaires • Importance de l’observance
