Infection par le virus de l`hépatite C en hémodialyse

Infection par le virus de l’hépatite C en hémodialyse
N. Kamar1, J. Izopet 2 et L. Rostaing1
1Service de néphrologie, dialyse et transplantation, CHU Toulouse-Rangueil, Toulouse;
2Service de virologie, CHU Toulouse-Purpan, Toulouse
articles originaux
Néphrologie Vol. 24 n° 3 2003, pp. 133-141 133
Résumé • Summary
En France, la prévalence de l’infection chronique par le virus
de l’hépatite C (VHC) chez les hémodialysés chroniques varie de
15 à 42%. Bien que l’incidence et la prévalence de l’infection
chronique par le VHC diminuent, des infections de novo persis-
tent. Ces infections sont transmises dans la quasi-totalité des cas
par voie nosocomiale. Le strict respect des règles universelles
d’hygiène et l’isolement des patients hémodialysés chroniques
selon leur statut virologique permettraient de diminuer l’inci-
dence de cette infection. Chez les patients hémodialysés chro-
niques, l’hépatite chronique C se caractérise par un taux de trans-
aminases et une charge virale plus bas que ceux observés dans la
population générale. L’évolution de la maladie hépatique semble
également être plus modérée. En cas d’hépatite aiguë, et chez les
patients candidats à une greffe rénale, un traitement par l’interfé-
ron-αs’impose du fait d’un taux réponse virologique élevé et sou-
tenu. En cas de cirrhose ou de lésions hépatiques histologiques
sévères, une transplantation combinée foie-rein doit être envisa-
gée après traitement par de l’interféron-α. Chez les sujets non-
candidats à une greffe rénale, le traitement par interféron-αse
discute en fonction de l’âge et de l’état général du patient.
Mots-clés: Virus de l’hépatite C – Hémodialysés chroniques –
Transmission nosocomiale – Hépatite aiguë C – Interféron-α.
In France, the prevalence of hepatitis C virus (HCV) infection
in chronic hemodialysis patients is high, about 15 to 42%.
Although the incidence and the prevalence of HCV infection
decreased during the last decade, de novo cases of HCV infec-
tion still occur in hemodialysis units. To date the nosocomial
transmission is the principal cause of contamination. The strict
application of universal precautions and the separation of
chronic hemodialysis patients according to their virological status
may decrease the incidence of HCV infection in hemodialysis
units. The transaminase level and HCV viremia are lower in
chronic hemodialysis patients than that in the general popula-
tion. Liver disease seems also to be less agressive. Chronic
hemodialysis patients presenting acute hepatitis C infection and
those waiting for renal transplantation have to be treated by
interferon-α(IFN-α), since the virological response is elevated
and sustained. In case of cirrhosis or severe liver disease, a com-
bined liver-kidney transplantation can be proposed after IFN-α
therapy. Finally, in chronic hemodialysis who are not candidate
for renal transplantation IFN-αtherapy can be discussed accor-
ding the patients’ age and general health status.
Key words: Hepatitis C virus – Chronic hemodialysis patients –
Nosocomial transmission – Acute hepatitis C infection – Interferon-α.
■Généralités
De nombreux virus transmis par voie sanguine sont respon-
sables d’infections chroniques chez les patients hémodialysés
chroniques. Parmi ceux-ci, les virus des hépatites B et C (VHB et
VHC) et le virus transmis par transfusion (TTV).
Le VHC a été cloné et identifié en 1989.1,2 Il est le principal
agent responsable des hépatites chroniques antérieurement éti-
quetées, non-A, non-B.3Les insuffisants rénaux terminaux ont
été infectés par le VHC soit par transfusion sanguine, soit par
voie nosocomiale.4-8 Actuellement, l’infection par transfusion est
exceptionnelle grâce à la détection des anticorps dirigés contre le
VHC dans les produits dérivés du sang, et à l’utilisation de l’éry-
thropoïétine recombinante humaine pour traiter l’anémie secon-
daire à l’insuffisance rénale.
L’hépatite chronique C est la principale cause de maladie
hépatique chez les patients traités par hémodialyse.7La mortalité
des patients hémodialysés chroniques VHC (+) est supérieure à
celle des patients hémodialysés chroniques VHC (-).9-11 Cepen-
dant, la mortalité cardiovasculaire demeure la principale cause
de décès quel que soit le statut vis-à-vis du VHC.12 Espinosa et
coll. ont rapporté que l’âge, la présence de diabète et la pré-
sence d’anticorps anti-VHC étaient associés à une mortalité
accrue chez les patients hémodialysés chroniques.11 Par ailleurs,
la survie des transplantés rénaux VHC (+) est supérieure à celle
des patients hémodialysés chroniques VHC (+).12
■Facteurs de risque d’infection à VHC
chez les hémodialysés chroniques
Plusieurs facteurs de risques ont été identifiés, parmi lesquels,
la durée 5-8,13-15 et le mode de dialyse. En effet, la prévalence de
l’infection à VHC est significativement moins importante en dia-
lyse péritonéale qu’en hémodialyse.15-17 Elle est également plus
basse en hémodialyse à domicile qu’en centre.8,14,18 Les autres fac-
teurs de risque sont le nombre de culots globulaires reçus,6,7,13-15
les antécédents de transplantation rénale,7,13-15 la présence d’une
toxicomanie7,15 et la présence d’une infection par le VHB.8,13,14

■Prévalence du VHC
Dans la population générale, la prévalence de l’infection à
VHC est de 1,5% en France19 et de 1 à 1,8% aux Etats-Unis.7,19,20
Chez les patients hémodialysés chroniques, la prévalence est
plus élevée: plus de 20% en Europe du sud,8,21 15 à 42% en
France,14,17,22-24 moins de 5% en Europe du nord8,25 et 10 à 50%
aux Etats-Unis.6,7,10,13 Cette prévalence varie d’un pays à l’autre,
et, à l’intérieur d’un pays, d’un centre à l’autre.15
Chez les patients hémodialysés chroniques, la prévalence de
l’infection à VHC a diminué au cours de cette dernière décennie.
Dans les pays collaborant au registre de l’ERA/EDTA, elle a baissé
de 21% en 1992 à 17,7% en 1993. 15 Aux Etats-Unis, Natov et
coll. ont retrouvé, en utilisant un test ELISA de 3egénération, une
diminution de la prévalence du VHC chez les patients hémodialy-
sés chroniques en attente de greffe rénale de 35% entre 1986 et
1987, à 13% entre 1987 et 1990.13 L’incidence du VHC a égale-
ment diminué dans cette étude. Aux Etats-Unis, l’incidence des
hépatites non-A non-B chez les patients hémodialysés chro-
niques a baissé également de 1,7% en 1982 à 0,5% en 1990, et
0,4% en 1994.13 Au Portugal, elle a baissé de 9,9% en 1991 à
5,7% en 1992, puis à 5,1% en 1993.26
La prévalence de l’infection à VHC est plus faible en dialyse
péritonéale (0 à 20%) qu’en hémodialyse (7 à 50%) selon les
séries.7,27 Chan et coll. ont trouvé des anticorps anti-VHC chez
cinq patients sur 278 (1,8%) en dialyse péritonéale, contre 10
sur 61 (16%) en hémodialyse chronique (p < 0,001).16 Cette dif-
férence est probablement due au nombre moins important de
culots globulaires transfusés, et au risque moindre de transmis-
sion nosocomiale.6
■Mise en évidence du VHC
●Tests virologiques sériques
• La recherche d’anticorps anti-VHC dans le sérum se fait
actuellement par des tests ELISA (enzyme-linked immunosorbent
assay) de troisième génération.
• La détection de l’ARN du VHC dans le sérum se fait par une
méthode standardisée de transcription inverse suivie d’une ampli-
fication par réaction en chaîne de l’ADN polymérase (RT-PCR).
• La mesure de la concentration sérique de l’ARN du VHC se fait
par une méthode standardisée de RT-PCR.
• Le typage du VHC peut être réalisé par analyse génomique
(typage génomique) ou par immuno-analyse (typage virologique).
●Détection du VHC dans le dialysat
Certains auteurs ont rapporté une baisse de la concentration
sérique de l’ARN du VHC au décours des séances d’hémodia-
lyse,28,29 alors que d’autres auteurs n’ont pas trouvé de modifica-
tion de la virémie au décours d’une séance d’hémodialyse.30 Tou-
tefois, plusieurs hypothèses ont été évoquées pour expliquer
cette baisse. Tout d’abord, l’effet inhibiteur exercé par l’héparine
sur l’ADN polymérase utilisée lors de la RT-PCR.31 Cependant,
Noiri et coll. ont rapporté une baisse de la virémie au décours de
séances d’hémodialyse sans utilisation d’héparine.29 Ensuite, la
fixation du virus à la surface de la membrane de dialyse, suivie de
sa destruction sous l’effet de la pression exercée sur le dialysat.28
Toutefois, Manzini et coll. n’ont pas détecté l’ARN du VHC à la
surface des membranes de dialyse de patients hémodialysés
chroniques VHC (+) / ARN (+).32 Enfin le passage du virus dans le
dialysat et dans l’ultrafiltrat est controversé.29,32-37 Les particules
virales du VHC mesurent entre 30 et 60 nm, ce qui est largement
plus important que la taille des pores, rendant le passage du
virus à travers le filtre invraisemblable. Toutefois, des microrup-
tures du filtre sous l’effet d’une pression transmembranaire éle-
vée, surtout avec des membranes à haute perméabilité, peuvent
expliquer le passage de particules virales dans le dialysat. Noiri et
coll. recommandent l’application d’une pression transmembra-
naire modérée chez les patients hémodialysés VHC (+).29 Enfin, le
défaut de détection de particules virales dans le dialysat peut
être due à la faible sensibilité de la technique utilisée.
■Transmission du VHC par voie
nosocomiale
A partir de janvier 1994, une étude virologique prospective a
été menée dans l’unité d’hémodialyse du CHU de Toulouse-Ran-
gueil. Au début de l’étude, 26 des 70 patients (37,1%) hémodia-
lysés chroniques étaient porteurs d’anticorps anti-VHC. L’ARN du
VHC était détecté chez 22 d’entre eux (87,5%). En cours
d’étude, onze cas d’infection de novo à VHC ont été mis en évi-
dence. L’analyse du génotype et le séquençage direct de la
région hypervariable-1 (HVR-1) du génome viral ont permis de
confirmer dix cas de transmission nosocomiale. Le dernier
patient a été probablement contaminé suite à l’utilisation de
drogues par voie intra-veineuse.38
Les analyses épidémiologique et phylogénétique (du géno-
type ou des séquences nucléotidiques virales), ont permis la mise
en évidence d’une transmission nosocomiale à l’intérieur de
centres d’hémodialyse 4,5,39-45 ou de centres d’auto-dialyse.46
●Les mécanismes possibles de transmission
nosocomiale
La principale cause de transmission nosocomiale du VHC est
la présence de brèches dans l’application des règles universelles
d’hygiène,15 notamment le partage du matériel médical (tensio-
mètre, lecteur de glycémie capillaire, flacon d’héparine multi-
dose, etc.), une désinfection insuffisante des surfaces et des ins-
truments ayant été infectés par des gouttelettes de sang, surtout
en période d’excès de travail ou lors de la survenue d’une
urgence,38 l’absence de changement de gants. L’ARN du VHC a
été plus souvent mis en évidence sur les mains du personnel soi-
gnant s’occupant des patients hémodialysés chroniques VHC (+)
que sur celles de ceux s’occupant de sujets hémodialysés chro-
niques VHC (-).47
L’organisation du centre d’hémodialyse joue également un
rôle important. La proximité physique d’un malade infecté par le
VHC constitue un facteur de risque important.4,44 En effet, le taux
de séroconversion est moins important dans les centres où les
patients sont séparés selon leur statut VHC.4,26,48 L’analyse molé-
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culaire a permis de trouver une homogénéité de variants chez des
patients hémodialysés chroniques VHC (+) d’une même unité,
comparés à l’hétérogénéité des variants de patients VHC (+) de la
population générale.40 Le manque de personnels soignants asso-
cié à un nombre élevé de patients VHC (+) dans l’unité de dialyse
constituent également un risque de transmission accrue.21
La transmission du VHC par des membres du personnel soi-
gnant infecté par le VHC a été rapportée.49,50 Enfin, d’autres
causes ont été impliquées, notamment la contamination de la
machine de dialyse,7,51 la réutilisation des membranes de dialyse,
7,52 la contamination du dialysat et de l’ultrafiltrat, la contamina-
tion des capteurs de pression ainsi que le type de membrane de
dialyse.33,36,37
Il a été rapporté qu’en cas de reflux sanguin dans la tubulure
joignant le capteur de pression veineuse au circuit extracorporel,
le filtre de protection du capteur de pression pouvait être inondé
voire rompu, entraînant une contamination microbienne du cap-
teur veineux, voire du générateur d’hémodialyse. L’adjonction
d’un deuxième filtre en série diminue la probabilité de contami-
nation du capteur de pression. En cas d’inondation du dernier
filtre avant le capteur, l’Agence française de sécurité sanitaire des
produits de santé (lettre-circulaire du 19 mars 1999) préconise
de changer le filtre dès la constatation de l’incident et de termi-
ner la séance d’hémodialyse avec un nouveau filtre de protec-
tion. Après la séance, l’intérieur du générateur doit être désin-
fecté et si nécessaire le circuit interne et les filtres de protection
internes du capteur de pression doivent être changés.
●Mesures de précautions pour éviter
une transmission nosocomiale
Il faut une application stricte des règles universelles d’hy-
giènes: le non-partage d’objets entre patients, le nettoyage
rigoureux et la désinfection des machines, des instruments et des
surfaces environnantes entre les séances, le lavage fréquent des
mains, et l’utilisation systématique de gants7,38.
La conférence de consensus 2002 ne recommande pas la
séparation des patients et des machines de dialyse selon le statut
VHC. Toutefois Il faut considérer cette mesure, particulièrement
dans les unités où la prévalence du VHC est élevée.8,38,53 Ceci per-
met de protéger les patients hémodialysés chroniques VHC (-); en
revanche, le risque de surinfection des patients hémodialysés
chroniques VHC (+) par un autre génotype augmente.7Cepen-
dant, l’impact clinique d’une infection par plusieurs génotypes
demeure inconnu.
Enfin, le réservoir viral doit être réduit par traitement des
patients hémodialysés chroniques par de l’interféron-α(IFN-α).
Ceci sous-entend un dépistage rigoureux des infections à VHC
dans les centres de dialyse. En plus de la recherche des anticorps
anti-VHC lors de la mise en route d’un traitement par hémodia-
lyse périodique, certains auteurs recommandent la recherche
d’emblée de l’ARN du VHC par PCR.45
■L’hépatite aiguë C chez l’hémodialysé
chronique
Comme dans la population générale, l’infection aiguë à VHC
est très souvent asymptomatique.54 Chez les patients hémodialy-
sés chroniques, l’ARN du VHC est détecté dans le sang une à
trois semaines après l’exposition au virus. Puis survient une aug-
mentation du taux d’alanine aminotransférases (ALAT). Les anti-
corps anti-VHC apparaissent généralement quatre à douze
semaines plus tard. Ce délai peut être retardé jusqu’à un an.15,55
Les cas d’hépatites fulminantes n’existent pas. Récemment, Espi-
nosa et coll. ont rapporté dix-neuf cas d’infection aiguë à VHC
chez des patients hémodialysés chroniques.54 Cette infection
était asymptomatique dans 68,4% des cas. La séroconversion a
eu lieu chez douze patients (75%) à un mois, 15 (93%) à deux
mois et seize (100%) à trois mois. Lors de l’infection aiguë, tous
les patients étaient virémiques. Après une médiane de sur-
veillance de trois ans, quatre patients (21%) ont présenté une
clairance spontanée du VHC, alors que les quinze restants (79%)
ont gardé une virémie positive. Parmi ceux-ci, onze (57,8%) ont
présenté une maladie hépatique avec une élévation chronique
des ALAT. Cinq ont bénéficié d’une ponction biopsie hépatique:
quatre (21%) avaient des signes d’hépatite chronique active et
un seul (5,2%) a évolué vers la cirrhose. Dans cette étude, l’in-
fection aiguë à VHC n’était pas un facteur prédictif de mortalité
chez les patients hémodialysés chroniques VHC (+).
Le diagnostic d’une hépatite aiguë est généralement révélé
par une augmentation des taux de transaminases. A l’entrée
dans une unité d’hémodialyse, un dépistage systématique de
l’infection virale C se fait par la recherche des anticorps anti-VHC
par un test de troisième génération, avec ou sans recherche de
l’ARN viral par PCR. Les patients VHC (-)/ARN (-) ou VHC (+)/ARN
(-) doivent bénéficier d’une surveillance mensuelle des transami-
nases. Si le taux d’ALAT mensuel demeure normal, la recherche
d’anticorps anti-VHC s’effectue tous les ans. En revanche, en cas
d’élévation brutale des taux de transaminases, par rapport au
taux de base du patient, même si les taux ne dépassent pas les
valeurs normales, la recherche de l’ARN du VHC doit être effec-
tuée surtout si aucun nouveau médicament n’a été admi-
nistré.15,55 Cependant, Saab et coll. ont montré que le dépistage
des infections à VHC par sérologie utilisant les tests de 3egénéra-
tion était plus efficace et moins onéreux que le dépistage par
dosage des ALAT ou par recherche de l’ARN viral par PCR.56
En cas de suspicion de transmission nosocomiale, le génoty-
page du VHC et le séquençage direct de HVR-1 permettent de
confirmer le mode de transmission.38
■L’hépatite chronique C
chez l’hémodialysé chronique
Plus de 80% des hépatites C aiguës évoluent vers la chroni-
cité.57
●Caractéristiques des transaminases chez les
patients hémodialysés chroniques VHC (+)
Chez les patients hémodialysés chroniques le taux de trans-
aminases est inférieur à celui de la population générale.58-60 Par
conséquent, les enzymes hépatiques sont un mauvais marqueur
de l’infection à VHC chez les patients hémodialysés chro-
niques.6,7,14,15,61 Pol et coll. ont rapporté une augmentation des
transaminases chez seulement 31% des patients hémodialysés
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chroniques ayant une virémie VHC positive, et chez moins de
30% des patients hémodialysés chroniques ayant bénéficié
d’une ponction biopsie hépatique montrant une hépatite chro-
nique active.22 Plus récemment, Salama et coll. ont montré que
89% des patients hémodialysés chroniques VHC (+)/ARN (+)
avaient un taux d’ALAT normal ou inférieur à la normale.14 Tou-
tefois, le taux d’ALAT était significativement plus important chez
les patients hémodialysés chroniques VHC (+)/ARN (+) que chez
ceux VHC (+)/ARN (-).14,60
●Caractéristiques de la charge virale chez les
patients hémodialysés chroniques VHC (+)
L’ARN viral est détecté chez 58 à 92% des patients hémodia-
lysés chroniques porteurs d’anticorps anti-VHC.6,10,11,13,14,22,54,61
Toutefois la charge virale est plus faible chez les patients hémo-
dialysés chroniques que chez des patients immunocompétents à
la phase aiguë ou chronique de l’infection, et que chez des trans-
plantés rénaux ou hépatiques.30,62 Ceci peut être dû à l’effet
immunosuppresseur de l’urémie chronique, au passage du VHC
dans le dialysat,33,36,37 ou à la destruction du virus lors du passage
à travers la membrane de dialyse.28
La présence d’anticorps anti-VHC en l’absence de détection de
l’ARN viral dans le sérum peut être due à la persistance des anti-
corps après clairance spontanée ou après traitement par IFN-α
de l’ARN viral, à un taux d’ARN en dessous de la limite de détec-
tion,63 à la séquestration du virus dans d’autres sites que le
sang,3,64,65 ou enfin à une virémie intermittente.60,66
●Caractéristiques de génotype du VHC chez les
patients hémodialysés chroniques
En France, dans la population générale, le génotype 1b est le
plus fréquent (44%), puis on retrouve les génotypes 3 (22%), 1a
(16%), 2 (11%) et le 4 (4%).67 Chez les patients hémodialysés
chroniques, Pol et coll. ont rapporté une prédominance du géno-
type 1b dans les années 70, suivie dans les années 80 d’une dimi-
nution de ce génotype, associée à l’émergence du génotype 2a
qui est devenu majoritaire.68 Aux Etats-Unis, Natov et coll. n’ont
pas trouvé de modification de la répartition des génotypes à tra-
vers le temps. Le génotype prédominant était le génotype 1a
(53%), suivi des génotypes 1b (23%), 2b (10%), 2a (8%), 3a
(4%) et 4 (2%). La grande majorité des patients était infectée par
un seul génotype (92%), contre 7% infectés par deux génotypes,
et 1% infectés par trois génotypes différents. Il n’existait pas de
différences démographiques, cliniques ou biologiques entre les
patients infectés par un ou plusieurs génotypes hormis une albu-
minémie significativement plus basse chez les patients hémodia-
lysés chroniques ayant une surinfection par plusieurs génotypes.13
Le taux d’albumine sérique était également significativement plus
bas chez les patients hémodialysés chroniques VHC (+) comparés
à ceux hémodialysés chroniques VHC (-). Cette baisse peut être
attribuée à une diminution de synthèse d’albumine par le foie, ou
peut également refléter une malnutrition secondaire à une durée
d’hémodialyse significativement plus longue chez les patients
hémodialysés chroniques VHC (+).13
●Caractéristiques de l’histologie hépatique
chez les patients hémodialysés chroniques VHC (+)
L’évolution de la maladie hépatique induite par le VHC chez
les patients hémodialysés chroniques semble être plus modérée
que chez les sujets à fonction rénale normale.30 L’augmentation
régulière et prolongée de production de facteur de croissance
hépatocytaire (HGF, Hepatocyte Growth Factor) induite par les
séances d’épuration extra-rénale, pourrait jouer un rôle protec-
teur sur la maladie hépatique causée par le VHC.30 Le HGF sti-
mule la prolifération des hépatocytes, et par conséquent
entraîne une accélération de leur réparation. Espinosa et coll. ont
rapporté la survenue de cirrhose hépatique chez 17,5% des
patients hémodialysés chroniques VHC (+) après dix ans de
suivi.11 Il ne semble pas y avoir d’influence de la virémie30 ou du
génotype du VHC61 sur l’évolution de la maladie hépatique chez
les patients hémodialysés chroniques. Après transplantation
rénale, l’évolution de l’histologie hépatique est controversée.
Toutefois, Gicklich et coll. n’ont pas trouvé de différence signifi-
cative concernant l’histologie hépatique entre des patients
hémodialysés chroniques et des transplantés rénaux VHC (+).69
●VHC et immunité
Plusieurs auteurs ont rapporté une modification du profil
cytokinique chez les patients hémodialysés chroniques, notam-
ment une augmentation de la production d’interleukine (IL)-1,
de tumor necrosis factor (TNF)-αet d’IL-6. Toutefois, il n’existait
pas de variations cytokiniques en fonction du statut VHC.70-72
Nous avons démontré, par dosage des cytokines intra-cytoplas-
miques en cytométrie de flux, des pourcentages similaires d’IL-
2,-4,-5,-6,-10, de TNF-α, et d’IFN-γchez des patients hémodialy-
sés chroniques VHC (+) et VHC (-). Le nombre total de
lymphocytes, ainsi que le nombre de cellules exprimant à leur
surfaces CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD38, et le nombre de
cellules NK, étaient similaires dans les deux groupes de patients.
Cependant, le nombre total de lymphocytes et le nombre des
lymphocytes exprimant à leur surfaces CD2, CD3, CD4, CD8 et
CD19, étaient significativement plus bas que ceux d’un groupe
contrôle composé de volontaires sains.70
●Traitement de l’infection chronique C
Chez les patients hémodialysés chroniques, le traitement de
l’infection chronique à VHC recommandé par la conférence de
consensus 2002 repose sur l’injection sous-cutanée de 3 millions
d’unités d’IFN-αtrois fois par semaine pendant six à douze mois.
L’efficacité virologique de l’IFN-αvarie entre 10 et 100% selon les
séries en fonction de la dose et de la durée du traitement.73,74-84
Au moins six mois après la fin du traitement, une réponse virolo-
gique soutenue a été observée dans 20 à 92% des cas. Plusieurs
auteurs ont rapporté des observations de transplantés rénaux
VHC (+) ayant éradiqué l’ARN viral après un traitement par IFN-α
en cours de dialyse, et n’ayant pas rechuté malgré la mise en
route du traitement immunosuppresseur.73,80,81
La tolérance de l’IFN-αest moindre par rapport aux patients
non dialysés avec 15 à 60% d’interruptions thérapeutiques. Les
principaux effets secondaires observés sont: des symptômes géné-
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raux (flu-like syndrome, asthénie, perte de poids, malaise, myal-
gies, etc.), des manifestations cardio-vasculaires, des troubles
hématologiques (anémie, leucopénie, thrombopénie), des mani-
festations neurologiques (confusion, épilepsie, démence, troubles
visuels, leucoencéphalopathies postérieures, etc.) et des manifes-
tations digestives (anorexie, diarrhée).73,75-85
Les différences de pharmacocinétique de l’IFN-αchez l’hémo-
dialysé chronique sont à l’origine de l’efficacité au moins égale,
voire supérieure, chez les patients hémodialysés chroniques par
rapport à la population générale, ainsi que de la diminution de la
tolérance à ce traitement. Nous avons montré qu’après la pre-
mière injection sous-cutanée de 3 millions d’unités d’IFN-α,
la concentration maximale (Cmax), le temps nécessaire pour
atteindre Cmax, l’aire sous la courbe de la concentration d’IFN-α
(AUC) et la demi-vie de l’IFN-α, étaient significativement plus éle-
vés chez dix patients hémodialysés chroniques VHC (+) comparés
à dix autres patients VHC (+) mais ayant une fonction rénale
normale.86
L’utilisation de l’interféron pégylé est contre-indiquée chez
les insuffisants rénaux chroniques et chez les hémodialysés chro-
niques. En effet, la pégylation de l’interféron diminue sa clai-
rance rénale, augmente sa demi-vie et augmente sa concentra-
tion plasmatique. De ce fait, le risque d’effets indésirables est
majeur dans les populations sus-citées.
L’utilisation de la ribavirine est contre-indiquée chez les hémo-
dialysés chroniques à cause du risque élevé d’anémie hémoly-
tique. Certains auteurs ont utilisé l’association IFN-α-ribavi-
rine.87,88 La réponse virologique obtenue était identique à celle de
l’IFN-αseul, mais avec en plus une anémie majeure.
A ce jour, il n’existe pas dans la littérature de données
concernant l’utilisation de l’amantadine chez les patients hémo-
dialysés chroniques VHC (+).
■A qui faut-il proposer un traitement?
●Les patients hémodialysés chroniques présentant
une hépatite aiguë
En cas d’hépatite aiguë, un traitement par IFN-
α s’impose
puisqu’il engendre un taux important d’éradication virale. Entre
1994 et 1997, quatorze cas d’infections aiguës à VHC ont été
diagnostiqués dans des centres d’hémodialyse de Midi-Pyrénées.
Une clairance virale spontanée est survenue chez deux patients.
Parmi les autres, sept ont bénéficié d’un traitement par IFN-α
(3 MU x 3/semaine) pendant six à douze mois. Une éradication
virale est survenue chez six patients parmi sept, cinq ayant un
génotype 1 et un ayant un génotype 2. Au cours d’une étude
prospective, Gürsoy et coll. ont comparé chez des patients hémo-
dialysés chroniques ayant une infection aiguë à VHC, l’efficacité
d’un traitement par IFN-αà dose habituelle (groupe I, seize
patients, 3 MU x 3/semaine pendant trois mois) et à forte dose
(groupe II, vingt patients, 6 à 10 MU x 3/semaine pendant trois
mois).89 A la fin du traitement, la réponse virologique était signi-
ficativement plus importante dans les groupes traités, comparés
à un groupe contrôle (56,5% pour le groupe I vs 65,4% pour le
groupe II vs 5,6% pour le groupe contrôle). Après dix-huit mois
de suivi, une réponse virologique soutenue était également
significativement plus importante dans le groupe de patients
traités (26,1% pour le groupe I vs 50% pour le groupe II vs 5,6%
pour le groupe contrôle). La réponse virologique soutenue
n’était pas statistiquement différente (p = 0,11) selon les doses
d’IFN-αadministrées. L’hétérogénéité des quasi-espèces était le
seul facteur prédictif de réponse à l’IFN-α. Le traitement a été
arrêté chez six patients (trois dans chaque groupe). Dans le
groupe II, les doses d’IFN-αont été diminuées de 10 à 6 MU par
injection chez neuf patients sur vingt.
Espinosa et coll. ont rapporté une éradication virale chez trois
patients sur quatre ayant présenté une infection aiguë à VHC
après un traitement par interféron-α.54
●Les candidats à une greffe rénale
Tous les patients hémodialysés chroniques VHC (+) inscrits
sur liste d’attente de greffe rénale, doivent bénéficier d’un traite-
ment par IFN-αindépendamment du score METAVIR. En effet,
après transplantation, il existe une augmentation significative de
la virémie du VHC, secondaire à la perte du contrôle immun sur
le virus sous l’effet du traitement immunosuppresseur, et à l’éta-
blissement d’un nouvel équilibre entre la production de virions et
leur clairance.7,90-92 La survie des patients transplantés rénaux
VHC (+) est inférieure à celle des patients transplantés rénaux
VHC (-).93-99 Cette surmortalité semble être due à la survenue de
maladies hépatiques et de sepsis.95,96,99 La survie des greffons
rénaux des patients transplantés rénaux VHC (+) est également
inférieure à celle des patients transplantés rénaux VHC (-).95-97,99
Ceci est attribué à la survenue de glomérulopathies de novo
imputables au VHC.100,101 Par ailleurs, le traitement des patients
transplantés rénaux VHC (+) par IFN-αa été associé à un nombre
élevé de rejets aigus.102-105 Le traitement des patients transplan-
tés rénaux VHC (+) par ribavirine seule entraîne une diminution
des transaminases,106,107 mais ne semble pas avoir d’effet béné-
fique sur l’histologie hépatique.107 De plus, plusieurs auteurs ont
rapporté des observations de transplantés rénaux VHC (+) ayant
éradiqué l’ARN viral après traitement par IFN-αen cours de dia-
lyse et n’ayant pas rechuté malgré la mise en route du traitement
immunosuppresseur.73,80,81 Par conséquent, il semble indispen-
sable de proposer un traitement anti-VHC à tous les patients
hémodialysés chroniques en attente de greffe rénale. En France,
la durée de traitement recommandée par la conférence de
consensus de 2002 est de six à douze mois selon le génotype.
Plusieurs auteurs ont proposé un traitement d’un an car la
réponse virologique est plus élevée.8,73,84
Tous les patients hémodialysés chroniques VHC (+) inscrits sur
liste d’attente de greffe rénale doivent également bénéficier
d’une ponction biopsie hépatique par voie transjugulaire
comme le suggère la conférence de consensus 2002.7,8,22,61,73
L’examen anatomo-pathologique hépatique permettra d’évaluer
la sévérité de la maladie hépatique et déterminera la prise en
charge ultérieure. En effet, la cirrhose hépatique contre-indique la
transplantation rénale seule. Une transplantation combinée foie-
rein doit être proposée aux patients ayant une atteinte hépatique
sévère, non régressive malgré un traitement anti-viral, et à ceux
étant au stade de la cirrhose (fig.1).
articles originaux
Néphrologie Vol. 24 n° 3 2003 137