EMPLOI DES AMINES VASOACTIVES EN RÉANIMATION

ÉCOLE NATIONALE VÉTÉRINAIRE D’ALFORT
Année 2012
EMPLOI DES AMINES VASOACTIVES EN
RÉANIMATION : DONNÉES ACTUELLES EN
MÉDECINE HUMAINE ET VÉTÉRINAIRE
THÈSE
Pour le
DOCTORAT VÉTÉRINAIRE
Présentée et soutenue publiquement devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL
Le
par
Laure, Marie, Bathilde JOVER
Née le 4 novembre 1985 à Metz (Moselle)
JURY
Président : Pr.
Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL
Membres
Directeur : Dr. Françoise ROUX
Maître de conférences, Urgences-Soins intensifs
Assesseur : Dr. Luca ZILBERSTEIN
Maître de conférences, Anesthésie-Réanimation
LISTE DES MEMBRES DU CORPS ENSEIGNANT
Directeur : M. le Professeur MIALOT Jean-Paul
Directeurs honoraires : MM. les Professeurs MORAILLON Robert, PARODI André-Laurent, PILET Charles, TOMA Bernard
Professeurs honoraires: Mme et MM. : BRUGERE Henri, BRUGERE-PICOUX Jeanne, BUSSIERAS Jean, CERF Olivier, CLERC Bernard,
CRESPEAU François, DEPUTTE Bertrand, MOUTHON Gilbert, MILHAUD Guy, POUCHELON Jean-Louis, ROZIER Jacques
DEPARTEMENT D’ELEVAGE ET DE PATHOLOGIE DES EQUIDES ET DES CARNIVORES (DEPEC)
Chef du département : M. POLACK Bruno, Maître de conférences - Adjoint : M. BLOT Stéphane, Professeur
- UNITE DE CARDIOLOGIE
- UNITE DE PARASITOLOGIE ET MALADIES PARASITAIRES
Mme CHETBOUL Valérie, Professeur *
M. BLAGA Radu Gheorghe, Maître de conférences (rattaché au DPASP)
Mme GKOUNI Vassiliki, Praticien hospitalier
M. CHERMETTE René, Professeur *
- UNITE DE CLINIQUE EQUINE
M. GUILLOT Jacques, Professeur
M. AUDIGIE Fabrice, Professeur
M. HUBERT Blaise, Praticien hospitalier
M. DENOIX Jean-Marie, Professeur
Mme MARIGNAC Geneviève, Maître de conférences
Mme DUPAYS Anne-Gaëlle, Assistant d’enseignement et de recherche
M. POLACK Bruno, Maître de conférences
contractuel
- UNITE DE PATHOLOGIE CHIRURGICALE
Mme GIRAUDET Aude, Praticien hospitalier *
M. FAYOLLE Pascal, Professeur
Mme MESPOULHES-RIVIERE Céline, Maître de conférences
M. MAILHAC Jean-Marie, Maître de conférences
contractuel
M. MOISSONNIER Pierre, Professeur*
Mme PRADIER Sophie, Maître de conférences
M. NIEBAUER Gert, Professeur contractuel
- UNITE D’IMAGERIE MEDICALE
Mme RAVARY-PLUMIOEN Bérangère, Maître de conférences (rattachée au
Mme BEDU-LEPERLIER Anne-Sophie, Maître de conférences
DPASP)
contractuel
Mme VIATEAU-DUVAL Véronique, Maître de conférences
Mme STAMBOULI Fouzia, Praticien hospitalier
M. ZILBERSTEIN Luca, Maître de conférences
- UNITE DE MEDECINE
- UNITE DE REPRODUCTION ANIMALE
Mme BENCHEKROUN Ghita, Maître de conférences contractuel
Mme CONSTANT Fabienne, Maître de conférences (rattachée au DPASP)
M. BLOT Stéphane, Professeur*
M. DESBOIS Christophe, Maître de conférences
Mme MAUREY-GUENEC Christelle, Maître de conférences
M. FONTBONNE Alain, Maître de conférences
M. ROSENBERG Charles, Maître de conférences
Mme MASSE-MOREL Gaëlle, Maître de conférences contractuel (rattachée
- UNITE DE MEDECINE DE L’ELEVAGE ET DU SPORT
au DPASP)
M. GRANDJEAN Dominique, Professeur *
M. NUDELMANN Nicolas, Maître de conférences
Mme YAGUIYAN-COLLIARD Laurence, Maître de conférences
M. REMY Dominique, Maître de conférences (rattaché au DPASP)*
contractuel
M. MAUFFRE Vincent, Assistant d’enseignement et de recherche contractuel,
- DISCIPLINE : NUTRITION-ALIMENTATION
(rattaché au DPASP)
M. PARAGON Bernard, Professeur
- DISCIPLINE : URGENCE SOINS INTENSIFS
Mme ROUX Françoise, Maître de conférences
- DISCIPLINE : OPHTALMOLOGIE
Mme CHAHORY Sabine, Maître de conférences *
DEPARTEMENT DES PRODUCTIONS ANIMALES ET DE LA SANTE PUBLIQUE (DPASP)
Chef du département : M. MILLEMANN Yves, Maître de conférences - Adjoint : Mme DUFOUR Barbara, Professeur
- DISCIPLINE : BIOSTATISTIQUES
- UNITE DE PATHOLOGIE MEDICALE DU BETAIL ET DES ANIMAUX
M. DESQUILBET Loïc, Maître de conférences
DE BASSE-COUR
- UNITE D’HYGIENE ET INDUSTRIE DES ALIMENTS D’ORIGINE
M. ADJOU Karim, Maître de conférences *
ANIMALE
M. BELBIS Guillaume, Assistant d’enseignement et de recherche contractuel,
M. AUGUSTIN Jean-Christophe, Maître de conférences
M. HESKIA Bernard, Professeur contractuel
M. BOLNOT François, Maître de conférences *
M. MILLEMANN Yves, Maître de conférences
M. CARLIER Vincent, Professeur
- UNITE DE ZOOTECHNIE, ECONOMIE RURALE
Mme COLMIN Catherine, Maître de conférences
M. ARNE Pascal, Maître de conférences*
- UNITE DES MALADIES CONTAGIEUSES
M. BOSSE Philippe, Professeur
M. BENET Jean-Jacques, Professeur
M. COURREAU Jean-François, Professeur
Mme DUFOUR Barbara, Professeur*
Mme GRIMARD-BALLIF Bénédicte, Professeur
Mme HADDAD/HOANG-XUAN Nadia, Professeur
Mme LEROY-BARASSIN Isabelle, Maître de conférences
Mme PRAUD Anne, Assistant d’enseignement et de recherche
M. PONTER Andrew, Professeur
contractuel
DEPARTEMENT DES SCIENCES BIOLOGIQUES ET PHARMACEUTIQUES (DSBP)
Chef du département : Mme COMBRISSON Hélène, Professeur - Adjoint : Mme LE PODER Sophie, Maître de conférences
- UNITE D’ANATOMIE DES ANIMAUX DOMESTIQUES
- UNITE DE PATHOLOGIE GENERALE MICROBIOLOGIE,
M. CHATEAU Henry, Maître de conférences*
IMMUNOLOGIE
Mme CREVIER-DENOIX Nathalie, Professeur
M. BOULOUIS Henri-Jean, Professeur
M. DEGUEURCE Christophe, Professeur
Mme QUINTIN-COLONNA Françoise, Professeur*
Mme ROBERT Céline, Maître de conférences
M. MAGNE Laurent, Maître de conférences contractuel
- DISCIPLINE : ANGLAIS
- UNITE DE PHARMACIE ET TOXICOLOGIE
Mme CONAN Muriel, Professeur certifié
Mme ENRIQUEZ Brigitte, Professeur
- UNITE DE BIOCHIMIE
M. PERROT Sébastien, Maître de conférences
M. BELLIER Sylvain, Maître de conférences*
M. TISSIER Renaud, Maître de conférences*
M. MICHAUX Jean-Michel, Maître de conférences
- UNITE DE PHYSIOLOGIE ET THERAPEUTIQUE
- DISCIPLINE : EDUCATION PHYSIQUE ET SPORTIVE
Mme COMBRISSON Hélène, Professeur
M. PHILIPS, Professeur certifié
Mme PILOT-STORCK Fanny, Maître de conférences
- UNITE DE GENETIQUE MEDICALE ET MOLECULAIRE
M. TIRET Laurent, Maître de conférences*
Mme ABITBOL Marie, Maître de conférences
- UNITE DE VIROLOGIE
M. PANTHIER Jean-Jacques, Professeur*
M. ELOIT Marc, Professeur
-UNITE D’HISTOLOGIE, ANATOMIE PATHOLOGIQUE
Mme LE PODER Sophie, Maître de conférences *
Mme CORDONNIER-LEFORT Nathalie, Maître de conférences*
- DISCIPLINE : ETHOLOGIE
M. FONTAINE Jean-Jacques, Professeur
Mme GILBERT Caroline, Maître de conférences
Mme LALOY Eve, Maître de conférences contractuel
M. REYES GOMEZ Edouard, Assistant d’enseignement et de recherche
contractuel
* responsable d’unité
REMERCIEMENTS
Au Professeur de la faculté de médecine de Créteil,
pour m’avoir fait l’honneur d’accepter la présidence du jury.
A Madame Françoise Roux,
pour m'avoir proposé ce sujet, pour le temps consacré à la correction de mon travail et sa réactivité.
A Monsieur Luca Zilberstein,
pour avoir accepté d'être assesseur de ma thèse, pour sa proximité et sa capacité d'écoute.
Au personnel de la Scolarité,
pour son aide précieuse.
A ma mère, Mam,
pour avoir contribué à faire naître ma passion, au travers des nombreuses opérations de sauvetage
et son profond respect des animaux.
Pour ses petits mais non moins costauds bras de déménageuse, tapissière, peintre, cuisinière,
qui m'ont grandement aidée à en arriver là.
Pour son optimisme contagieux.
A mon père, Bud,
parce que rien n'est jamais trop beau pour sa fille.
A eux deux, pour leur amour, leur soutien inconditionnel
et le sacrifice de leur bonheur pour le nôtre.
A mon chum, Jean-Philippe,
pour me supporter dans tous les sens du terme et me soutenir dans mes choix.
Pour sa capacité à rendre la vie simple, son humanisme, sa joie de vivre
et son mouvement d'épaule.
Et pour ses différents sauvetages Wordesques durant cette thèse !!
C'est le premier jour du reste de notre vie !
A mon frère, Pero,
pour ses précieux conseils de grand frère et ses encouragements.
Pour tous les précieux moments vécus ensemble.
A BSP,
A eux deux pour le p’tit paquet.
Au p’tit paquet, pour sa joie débordante et son intelligence pétillante,
qui redonnent toujours le sourire.
A pépère et mémère,
pour avoir été et continuer à être des grands-parents parfaits :
pour leur tendresse, leurs portes grandes ouvertes et leur soutien.
Mémère, sache que tu es l’invitée d’honneur de ma soutenance.
A Ra,
parce qu'elle a toujours été là et qu'elle me comprend si bien.
A ma cousine Emilie, pour nos discussions et son soutien lors de mes dernières années d’études.
A mes cousines et mes cousins, pour les liens indéfectibles créés lors de nos jeunes années.
A mon oncle Jean-Paul, pour les moments complices à éviter les escargots et guetter les hérissons.
A la famille qu’est rare, pour son accueil toujours chaleureux.
A Javi, pour son hospitalité et nos grandes (et moins grandes...) discussions.
A Demio, le grand pharmacien, pour son amitié et nos collaborations futures ;)
A Marie, pour nos discussions sur la bouffe et la vie.
A Julien, le futur grand médecin.
A Jon, courage : bientôt Docteur !
Au Dr Memoriz, parce qu'elle a rendu ma vie alforienne plus supportable.
A Luis, Fred, Clémentine et Nicolas, pour leur aide.
Last but not least… à Clémentine et Tekila, et à tous les autres compagnons à pattes, ailes ou nageoires.
A eux tous, pour avoir cru et continuer à croire en moi à ma place !
J'ai eu du mal avec ces remerciements, on ne peut pas tout dire par écrit,
mais c'est grâce à vous tous que j'en suis arrivée là (même si je ne suis pas encore arrivée bien loin !)
TABLE DES MATIERES
TABLE DES MATIERES ............................................................................. 1
LISTE DES FIGURES ................................................................................. 10
LISTE DES TABLEAUX ............................................................................ 11
LISTE DES ABREVIATIONS.................................................................... 12
INTRODUCTION ........................................................................................ 15
PREMIERE PARTIE :
PHARMACOLOGIE DES VASOPRESSEURS............................................ 17
I)
Le système nerveux sympathique : rappels de physiologie ............................... 17
A) Le système nerveux autonome : définition et organisation ................................. 17
B) Le système sympathique au sein du système nerveux autonome ....................... 18
1) Organisation ........................................................................................................ 18
2) Localisation ......................................................................................................... 18
3) Médiateurs .......................................................................................................... 19
II)
Localisation et métabolisme des amines vasoactives endogènes .................... 19
A) Localisation des amines vasoactives endogènes .................................................. 19
1) Adrénaline ........................................................................................................... 19
2) Noradrénaline ..................................................................................................... 20
3) Dopamine ............................................................................................................ 20
B) Biosynthèse et stockage des amines vasoactives endogènes .............................. 20
1) Lieu de synthèse .................................................................................................. 20
2) Voie métabolique commune ............................................................................... 20
2.1) Première étape (cytoplasmique) ....................................................................................... 20
2.2) Deuxième étape (cytoplasmique) ..................................................................................... 20
2.3) Troisième étape (à l’intérieur des vésicules de sécrétion) ................................................. 21
2.4) Dernière étape (cytoplasmique)........................................................................................ 21
3) Contrôle de la synthèse des catécholamines ...................................................... 22
C) Libération des amines vasoactives endogènes ..................................................... 22
1
1) Exocytose vésiculaire sous la dépendance du calcium ........................................ 22
2) Régulation de l’exocytose par les autorécepteurs .............................................. 22
D) Inactivation des amines vasoactives endogènes .................................................. 23
E) Spécialités utilisées en réanimation ...................................................................... 24
1) Adrénaline ........................................................................................................... 24
2) Noradrénaline ..................................................................................................... 24
3) Dopamine ............................................................................................................ 24
4) Conservation des spécialités ............................................................................... 24
III)
Physiologie des récepteurs adrénergiques et dopaminergiques ..................... 24
A) Les récepteurs adrénergiques et dopaminergiques : des récepteurs couplés aux
protéines G ....................................................................................................................... 24
1) Description .......................................................................................................... 24
2) Mécanisme d’activation ...................................................................................... 25
3) Transduction du signal par le biais de l’effecteur et des seconds messagers .... 25
3.1) La voie de l’AMPc .............................................................................................................. 26
3.2) La voie de l’IP3/DAG .......................................................................................................... 26
B) Diversité des récepteurs adrénergiques et leurs rôles ......................................... 27
1) Récepteurs alpha-adrénergiques ........................................................................ 27
1.1) Récepteurs alpha 1 adrénergiques .................................................................................... 28
1.2) Récepteurs alpha 2 adrénergiques .................................................................................... 29
1.3) Autorégulation des récepteurs alpha-adrénergiques ........................................................ 30
2) Récepteurs béta-adrénergiques .......................................................................... 30
2.1) Récepteurs béta 1 ............................................................................................................. 30
2.2) Récepteurs béta 2 ............................................................................................................. 31
2.3) Récepteurs béta 3 ............................................................................................................. 32
2.4) Autorégulation des récepteurs béta-adrénergiques .......................................................... 32
C) Diversité des récepteurs dopaminergiques et leurs rôles .................................... 33
1) Récepteurs D1-like............................................................................................... 33
1.1) Localisation centrale ......................................................................................................... 33
1.2) Localisation périphérique.................................................................................................. 33
2) Récepteurs D2-like............................................................................................... 33
2.1) Localisation centrale ......................................................................................................... 34
2.2) Localisation périphérique.................................................................................................. 34
IV) Activation des récepteurs adrénergiques et dopaminergiques par les amines
vasoactives endogènes ................................................................................................ 34
2
A) Rappels de physiologie cardiaque ......................................................................... 35
B) Activation des récepteurs adrénergiques par l’adrénaline ................................... 35
1) Effets vasculaires systémiques ............................................................................ 35
2) Effets sur la fonction cardiaque .......................................................................... 36
3) Autres effets ........................................................................................................ 36
C) Activation des récepteurs adrénergiques par la noradrénaline ........................... 36
1) Effets vasculaires systémiques ............................................................................ 36
2) Effets sur la fonction cardiaque .......................................................................... 37
3) Autres effets ........................................................................................................ 37
D) Activation des récepteurs adrénergiques et dopaminergiques par la dopamine 37
1) Effets à dose faible (1 à 3 ou 4 microg/kg/mn) .................................................. 37
2) Effets à dose moyenne (4 ou 5 à 10 microg/kg/mn) ........................................... 37
3) Effets à dose élevée (de 10 à 20 microg/kg/mn) ................................................ 38
V)
Amines vasoactives de synthèse .................................................................... 38
A) Dobutamine ........................................................................................................... 38
1) Structure .............................................................................................................. 38
2) Effets ................................................................................................................... 38
2.1) Effet sur la fonction cardiaque .......................................................................................... 39
2.2) Effet vasculaire systémique............................................................................................... 39
3) Inactivation ......................................................................................................... 39
4) Spécialité, modalités d’emploi et doses employées ............................................ 39
B) Isoprénaline (isoprotérénol).................................................................................. 40
1) Structure .............................................................................................................. 40
2) Effets ................................................................................................................... 40
2.1) Effets sur la fonction cardiaque ......................................................................................... 40
2.2) Effets sur la fonction respiratoire ...................................................................................... 40
2.3) Effets vasculaires systémiques .......................................................................................... 40
2.4) Autres effets ..................................................................................................................... 41
3) Inactivation ......................................................................................................... 41
4) Spécialité, modalités d’emploi et doses employées ............................................ 41
C) Dopexamine........................................................................................................... 41
1) Structure .............................................................................................................. 41
2) Effets ................................................................................................................... 41
2.1) Effets cardiaques ............................................................................................................... 42
3
2.2) Effets vasculaires systémiques .......................................................................................... 42
2.3) Autres effets ..................................................................................................................... 42
3) Inactivation ......................................................................................................... 42
4) Spécialité, modalités d’emploi et doses employées ............................................ 42
D) Phényléphrine (néosynéphrine) ............................................................................ 42
1) Structure .............................................................................................................. 42
2) Effets ................................................................................................................... 42
2.1) Effets cardiaques ............................................................................................................... 43
2.2) Effets vasculaires systémiques .......................................................................................... 43
3) Inactivation ......................................................................................................... 43
4) Spécialité, modalités d’emploi et doses employées ............................................ 43
VI)
L’arginine-vasopressine (AVP) : une autre molécule vasopressive .................. 43
A) Structure et métabolisme de la vasopressine ....................................................... 43
1) Structure .............................................................................................................. 43
2) Synthèse .............................................................................................................. 44
3) Stockage et libération ......................................................................................... 44
4) Inactivation ......................................................................................................... 44
B) Récepteurs et mode d’action de la vasopressine ................................................. 45
1) Récepteurs ........................................................................................................... 45
2) Mode d’action ..................................................................................................... 45
2.1) Fonction antidiurétique .................................................................................................... 45
2.2) Fonction sur la PAM .......................................................................................................... 45
2.3) Activation de la sécrétion d’hormone corticotrope (ACTH) ............................................... 46
C) Spécialité, modalités d’emploi et doses employées ............................................. 46
D) La terlipressine, analogue synthétique de la vasopressine ................................... 46
1) Métabolisme ....................................................................................................... 46
2) Récepteur et mode d’action ................................................................................ 46
3) Spécialité, modalité d’emploi et doses employées ............................................. 46
DEUXIEME PARTIE : EMPLOI DES VASOPRESSEURS
LORS D’ARRET CARDIO-RESPIRATOIRE.............................................. 49
I)
Physiopathologie et gestion de l’arrêt cardio-respiratoire ................................ 49
A) Physiopathologie de l’arrêt cardio-circulatoire..................................................... 49
1) Etiologie............................................................................................................... 49
4
1.1) Causes d’arythmie menant à un arrêt cardio-respiratoire ................................................. 50
1.2) Types d’arythmie en cause lors d’arrêt cardio-respiratoire ............................................... 50
2) Mécanisme lésionnel de l’arrêt cardio-respiratoire ............................................ 51
B) Physiopathologie du syndrome post-arrêt cardiaque .......................................... 52
1) Les lésions cérébrales post-arrêt cardiaque ........................................................ 53
2) Le dysfonctionnement myocardique post-arrêt cardiaque ................................. 53
3) La réponse systémique à l’ischémie-reperfusion ................................................ 53
4) La précipitation d’affections déjà présentes ....................................................... 54
C) Gestion d’un arrêt cardio-respiratoire et prévention du syndrome post-arrêt
cardiaque .......................................................................................................................... 54
1) Avant la réanimation cardio-pulmonaire : se préparer, prévenir un arrêt
cardiaque ou le reconnaître ..................................................................................... 55
2) La réanimation cardio-pulmonaire de base ........................................................ 55
2.1) Suppléance de la fonction respiratoire .............................................................................. 55
2.2) Suppléance de la fonction circulatoire .............................................................................. 56
3) La réanimation cardio-pulmonaire avancée ....................................................... 56
3.1) Tentative de défibrillation (rythmes choquables) ............................................................. 56
3.2) Administration de principes actifs ..................................................................................... 56
4) La réanimation cardio-pulmonaire prolongée .................................................... 57
4.1) Surveillance de la ventilation ............................................................................................ 58
4.2) Surveillance et support circulatoires ................................................................................. 58
4.3) Prévention et gestion du syndrome post-arrêt cardiaque ................................................. 59
II) Place des vasopresseurs dans la gestion de l’arrêt cardio-respiratoire et du
syndrome post-arrêt cardiaque ................................................................................... 60
A) Emploi des vasopresseurs pendant la réanimation cardio-pulmonaire ............... 60
1) Protocoles mis en place, paramètres mesurés et biais probables lors des études
expérimentales......................................................................................................... 60
1.1) Protocoles mis en place pour tester les vasopresseurs pendant une réanimation cardiopulmonaire ............................................................................................................................... 60
1.2) Paramètres mesurés pour tester l’efficacité des vasopresseurs pendant une réanimation
cardio-pulmonaire .................................................................................................................... 60
1.3) Biais pouvant affecter les paramètres mesurant l’efficacité des vasopresseurs ................ 63
2) Utilisation de l’adrénaline pendant la réanimation cardio-pulmonaire ............. 64
2.1) Effets de l’adrénaline observés lors des études expérimentales ....................................... 64
2.2) Dose optimale d’emploi de l’adrénaline lors de réanimation cardio-pulmonaire et durée
d’action .................................................................................................................................... 72
3) Utilisation d’associations adrénaline-antagonistes sélectifs .............................. 73
3.1) Adrénaline + antagoniste béta : esmolol et autres ............................................................ 73
5
3.2) Adrénaline + antagoniste alpha 1 : prazosine .................................................................... 74
3.3) Adrénaline + antagoniste béta + antagoniste alpha 1 ....................................................... 74
3.4) Adrénaline + antagoniste alpha 2 : yohimbine .................................................................. 74
4) Utilisations d’autres amines vasoactives ............................................................ 74
4.1) Agoniste alpha 1 sélectif : phényléphrine.......................................................................... 75
4.2) Agoniste alpha 2 sélectif : alpha-méthyl-Nad .................................................................... 75
5) Utilisation de la vasopressine pendant la réanimation cardio-pulmonaire ........ 75
5.1) Effets de la vasopressine lors d’arrêt cardiaque comparativement à l’adrénaline ............. 76
5.2) Dose optimale d’emploi de la vasopressine pendant la réanimation cardio-pulmonaire et
durée d’action .......................................................................................................................... 78
5.3) Intérêt d’une association adrénaline-vasopressine lors d’arrêt cardiaque ........................ 79
B) Emploi des vasopresseurs dans la période post-arrêt cardiaque ......................... 80
1) Intérêt des vasopresseurs mis en évidence dans la période post-arrêt cardiaque
80
1.1) Instabilité hémodynamique post-arrêt cardiaque, illustrée entre autres par l’hypotension
81
1.2) Dysfonctionnement myocardique post-arrêt cardiaque .................................................... 81
2) Doses d’utilisation des vasopresseurs dans la période post-arrêt cardiaque ..... 81
2.1) Doses recommandées en médecine humaine ................................................................... 81
2.2) Doses recommandées en médecine vétérinaire ................................................................ 82
3) Précautions à prendre lors de l’utilisation de vasopresseurs en post-arrêt
cardiaque ................................................................................................................. 82
TROISIEME PARTIE : PLACE DES VASOPRESSEURS
DANS LA GESTION DE L’ETAT DE CHOC .............................................. 85
I)
Physiopathologie et gestion de l’état de choc .................................................. 85
A) Physiopathologie de l’état de choc ....................................................................... 85
1) Classification des différents états de choc .......................................................... 85
2) Etiologie des états de choc [187-] ....................................................................... 86
3) Mécanisme lésionnel de l’état de choc ............................................................... 87
3.1) Première étape : Hypoperfusion tissulaire et conséquences immédiates .......................... 87
3.2) Seconde étape : acidose métabolique et réaction inflammatoire systémique .................. 90
3.3) Troisième étape : Défaillance multi-viscérale .................................................................... 91
4) Précisions et spécificités physiopathologiques des différents chocs ................... 92
4.1) Précisions au sujet de la physiopathologie du choc hypovolémique ................................. 92
4.2) Précisions au sujet de la physiopathologie du choc cardiogénique.................................... 94
4.3) Précisions au sujet de la physiopathologie du choc septique ............................................ 95
4.4) Précisions au sujet de la physiopathologie du choc anaphylactique .................................. 97
6
4.5) Précisions au sujet de la physiopathologie du choc neurogénique .................................... 97
B) Gestion de l’état de choc....................................................................................... 97
1) Diagnostic de l’état de choc ................................................................................ 97
1.1) Reconnaissance de l’état de choc et évaluation de sa gravité ........................................... 97
1.2) Recherche de la cause de l’état de choc ............................................................................ 98
2) Traitement de l’état de choc ............................................................................... 98
2.1) Evaluation du statut hémodynamique du patient ............................................................. 99
2.2) Assistance de l’oxygénation et de la perfusion tissulaire .................................................. 99
2.3) Autres traitements mis en place lors d’un état de choc ................................................... 100
II)
Place des vasopresseurs dans la gestion de l’état de choc .............................101
A) Effets recherchés des vasopresseurs dans l’état de choc ................................... 101
1) Choix du type de vasopresseur selon le type de choc ....................................... 101
2) Modalités d’emploi et précautions à prendre lors de l’utilisation des
vasopresseurs pendant un état de choc ................................................................ 101
B) Emploi des vasopresseurs dans le choc hypovolémique .................................... 102
1) Généralités ........................................................................................................ 102
2) Effets des vasopresseurs lors de choc hypovolémique ...................................... 103
2.1) Noradrénaline ................................................................................................................. 103
2.2) Vasopressine ................................................................................................................... 105
3) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs dans le choc hypovolémique . 109
C) Emploi des vasopresseurs dans le choc cardiogénique ...................................... 109
1) Généralités ........................................................................................................ 109
2) Effets des vasopresseurs lors de choc cardiogénique ....................................... 110
2.1) Dobutamine .................................................................................................................... 110
2.2) Noradrénaline ................................................................................................................. 111
2.3) Dopamine ....................................................................................................................... 113
2.4) Vasopressine ................................................................................................................... 114
2.5) Association de vasopresseurs.......................................................................................... 115
3) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs dans le choc cardiogénique ... 116
D) Emploi des vasopresseurs dans le choc anaphylactique ..................................... 116
1) Généralités ........................................................................................................ 116
2) Effets des vasopresseurs lors de choc anaphylactique ..................................... 117
2.1) Adrénaline ...................................................................................................................... 117
2.2) Autres molécules vasopressives ...................................................................................... 120
3) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs dans le choc anaphylactique . 121
7
E) Emploi des vasopresseurs dans le choc septique ............................................... 121
1) Généralités ........................................................................................................ 121
2) Effets des vasopresseurs lors de choc septique et de sepsis sévère .................. 122
2.1) Dopamine ....................................................................................................................... 122
2.2) Noradrénaline ................................................................................................................. 125
2.3) Adrénaline ...................................................................................................................... 128
2.4) Dobutamine .................................................................................................................... 130
2.5) Vasopressine (AVP) ......................................................................................................... 132
2.6) Terlipressine ................................................................................................................... 136
2.7) Autres catécholamines étudiées lors de choc septique ................................................... 137
3) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs dans le choc septique ............ 140
QUATRIEME PARTIE : PLACE DES VASOPRESSEURS
DANS LA GESTION DE L’INSUFFISANCE RENALE AIGUË ............. 143
I)
Physiopathologie et gestion de l’insuffisance rénale aiguë ..............................143
A) Physiopathologie de l’insuffisance rénale aiguë ................................................. 143
1) Rappels de physiologie rénale ........................................................................... 143
1.1) Perfusion rénale .............................................................................................................. 143
1.2) Filtration glomérulaire .................................................................................................... 143
2) Mécanisme de protection de la perfusion rénale lors de perturbation
hémodynamique .................................................................................................... 143
3) Définition de l’insuffisance rénale aiguë ........................................................... 144
4) Etiologie de l’insuffisance rénale aiguë ............................................................. 144
5) Mécanismes lésionnels des insuffisances rénales aiguës rencontrées en
réanimation ........................................................................................................... 144
B) Gestion de l’insuffisance rénale aiguë ................................................................ 145
C) L’insuffisance rénale aiguë dans le syndrome hépato-rénal............................... 146
1) Définition ........................................................................................................... 146
2) Physiopathologie ............................................................................................... 146
3) Traitement ......................................................................................................... 146
3.1) Traitement pharmacologique .......................................................................................... 147
3.2) Traitements non pharmacologiques ................................................................................ 147
II) Place des vasopresseurs dans la gestion de l’insuffisance rénale aiguë en
réanimation ...............................................................................................................147
A) Utilisation des vasopresseurs lors d’insuffisance rénale aiguë en réanimation . 147
8
1) Dopamine .......................................................................................................... 147
2) Noradrénaline ................................................................................................... 149
3) Dobutamine....................................................................................................... 149
4) Dopexamine ...................................................................................................... 150
5) Vasopressine (AVP) et terlipressine................................................................... 150
6) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs lors d’insuffisance rénale
aiguë .................................................................................................................. 151
B) Utilisation des vasopresseurs lors de syndrome hépato-rénal de type 1 ........... 151
1) Terlipressine ...................................................................................................... 151
2) Noradrénaline ................................................................................................... 152
3) Ornipressine ...................................................................................................... 152
4) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs lors de syndrome
hépato-rénal de type 1........................................................................................... 152
CONCLUSION ........................................................................................... 153
BIBLIOGRAPHIE ..................................................................................... 155
9
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Arc réflexe du système nerveux autonome........................................... 18
Figure 2 : Organisation simplifiée du système nerveux sympathique .................. 19
Figure 3 : Synthèse des amines vasoactives endogènes ....................................... 21
Figure 4 : Schéma d’une synapse chimique caractérisée par la libération d’un
médiateur (contenu vésiculaire) dans la fente synaptique ................................... 22
Figure 5 : Localisation des autorécepteurs sur une synapse ................................. 23
Figure 6 : Les 7 hélices transmembranaires d’un récepteur adrénergique .......... 25
Figure 7 : Schéma du couplage des RCPG avec les protéines G trimériques ........ 27
Figure 8 : Dobutamine ........................................................................................... 38
Figure 9 : Isoprénaline ........................................................................................... 40
Figure 10 : Dopexamine......................................................................................... 41
Figure 11 : Phényléphrine...................................................................................... 42
Figure 12 : Structure primaire de la vasopressine ................................................. 44
Figure 13 : Représentation simplifiée de la cascade d’évènements ayant lieu
lors d’un état de choc ............................................................................................ 87
10
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Profils hémodynamiques des différents types de chocs ................... 88
Tableau 2 : Signes cliniques des trois stades de l’état de choc ............................. 98
11
LISTE DES ABREVIATIONS
ACCP : American college of chest physicians (college américain des pneumologues)
ACR : Arrêt cardio-respiratoire
ACTH : Hormone corticotrope
Ad : Adrénaline
Adarpef : Association des anesthésistes-réanimateurs d’expression française
AHA : American Heart Association (association américaine pour le cœur)
AMPC : AMP cyclique
AVP : Arginine-vasopressine
Ca2+ : Calcium
COMT : Catéchol-oxy-méthyl-transférase
CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée
DAG : Diacylglycérol
DEM : Dissociation électro-mécanique
DC : Débit cardiaque
DFG : Débit de filtration glomérulaire
ECG : Electrocardiogramme
ERC : European Rescucitation Council (conseil européen de réanimation)
FC : Fréquence cardiaque
FV : Fibrillation ventriculaire
GTP : Guanosine triphosphate
IM : Intramusculaire
IP3 : Inositol-triphosphate
IO : Intraosseuse
IRA : Insuffisance rénale aiguë
IV : Intraveineuse
Kf : Coefficient d’ultrafiltration
LVP : Lysine-vasopressine
MAO : Monoamine oxydase
MDF : Myocardial depressor factor (facteur dépressif myocardique)
Na+: Sodium
Nad : Noradrénaline
NO : Monoxyde d’azote
NTA : Nécrose tubulaire aiguë
PA : Pression artérielle
PAF : Platelet activating factor (facteur d’activation plaquettaire)
PAM : Pression artérielle moyenne
PbCO2 : Capnographie
PbO2 : Oxymétrie
PIP2 : Phosphatidyl-inositol-4-5-diphosphate
PKA : Protéine-kinase A
PKC : Protéine-kinase C
12
PPC : Pression de perfusion coronaire
PUF : Pression d’ultrafiltration
RCP : Réanimation cardio-respiratoire
RVS : Résistance vasculaire systémique
SCCM : Society of critical care medicine (société de médecine des soins intensifs)
SFAR : Société française d’anesthésie et de réanimation
SHR : Syndrome hépato-rénal
SIRS : Systemic inflammatory response syndrom (syndrome de réaction inflammatoire
systémique)
SNC : Système nerveux central
SRLF : Société de réanimation de langue française
VES : Volume d’éjection systolique
13
14
INTRODUCTION
Les amines vasoactives endogènes - adrénaline, noradrénaline et dopamine - sont des
neuromédiateurs du système nerveux sympathique qui permettent à l’organisme de réagir
rapidement en situation d’urgence.
Leurs effets, principalement cardio-vasculaires, ainsi que ceux des amines vasoactives de
synthèse, sont mis à profit dans les services de réanimation humains et vétérinaires. Celles-ci
y sont en effet principalement utilisées pour faire face à des situations d’insuffisance
circulatoire aiguë, qui regroupent les différents états de choc (hypovolémique,
cardiogénique, anaphylactique, septique) et l’arrêt cardio-respiratoire, état de choc poussé à
son paroxysme ; mais également pour gérer des cas d’insuffisance rénale aiguë.
L’utilisation des amines vasoactives fait donc l’objet de nombreuses études
expérimentales menées sur des animaux mais également cliniques, principalement
conduites en médecine humaine.
Cette thèse a pour objectif de regrouper les dernières données bibliographiques
concernant l’emploi des amines vasoactives en réanimation humaine et vétérinaire, ainsi
que d’exposer les points actuellement sujets à controverse.
Nous rappellerons d’abord la pharmacologie des amines vasoactives avant de voir
successivement l’emploi de celles-ci lors d’arrêt cardio-respiratoire et de syndrome postarrêt cardiaque, des différents états de choc et de l’insuffisance rénale aiguë.
Dans chacune de ces parties, un bref rappel sur la physiopathologie et la gestion de
l’affection précèdera l’étude de la place des amines vasoactives dans la gestion de cette
affection.
Notons que la vasopressine, qui est elle aussi une puissante molécule vasopressive, est
de plus en plus employée dans la gestion des affections traitées à l’aide des amines
vasoactives. Vue son importance croissante, il nous est apparu judicieux de présenter sa
pharmacologie et sa place dans la gestion des différentes entités pathologiques développées
au sein de cette thèse.
15
16
PREMIERE PARTIE : PHARMACOLOGIE DES
VASOPRESSEURS
Les amines vasoactives endogènes correspondent à l’adrénaline (Ad) ou épinéphrine, à la
noradrénaline (Nad) ou norépinéphrine et à la dopamine. Des amines vasoactives de
synthèse, comme la dobutamine, existent également.
Les amines vasoactives endogènes sont des médiateurs du système nerveux
sympathique, faisant lui-même partie du système nerveux autonome qui est inclu à son tour
dans le système nerveux périphérique. Rappelons succinctement ce que sont ces systèmes
et la place des amines vasoactives au sein de ceux-ci.
I) Le système nerveux sympathique : rappels de physiologie
A) Le système nerveux autonome : définition et organisation
Le système nerveux autonome ou végétatif fait partie du système nerveux périphérique
qui fait circuler l’information entre les organes et le système nerveux central (SNC).
Le système nerveux autonome régule de multiples fonctions de l’organisme qui
échappent au contrôle volontaire : activité des muscles lisses dont le cœur, secrétions des
glandes, etc. Il est le garant de l’homéostasie et permet une adaptation rapide et efficace du
corps à son environnement.
Il est composé de trois systèmes :
-le système sympathique ou orthosympathique (adrénergique) : accélérateur des
organes, il permet de déclencher une réaction de lutte ou de fuite en cas de situation
stressante ;
-le système parasympathique (cholinergique) : se comportant généralement à l’inverse
du système sympathique, il permet le retour à l’équilibre une fois la crise passée ;
-le système entérique : contrôlant le tractus gastro-intestinal, il est autonome mais peut
être modulé par les systèmes cités ci-dessus.
L’arc réflexe autonome
L’arc réflexe autonome est l’unité fonctionnelle du système nerveux autonome [131-].
Cet arc réflexe est initié par la stimulation de récepteurs sensoriels périphériques :
chémorécepteurs et barorécepteurs. Lors d’une stimulation, les fibres nerveuses qui en sont
issues, dites afférentes, transmettent le signal sensoriel au système nerveux central. La
réponse cumulative du système nerveux central est ensuite envoyée aux tissus, via des
fibres nerveuses efférentes, sympathiques et parasympathiques. Ces fibres nerveuses vont
libérer des neurotransmetteurs tels que l’Ad et l’acétylcholine. Ceux-ci activeront les
17
récepteurs cellulaires enclenchant ainsi des mécanismes de transduction, qui mèneront à la
réponse finale de l’organisme au stimulus [figure 1].
Les amines vasoactives endogènes, dopamine, noradrénaline et adrénaline font partie
des médiateurs du système nerveux sympathique.
Figure 1 : Arc réflexe du système nerveux autonome [d’après 131-]
B) Le système sympathique au sein du système nerveux autonome
1) Organisation
Le circuit de base du système sympathique est le suivant [figure 2] :
-succession de deux neurones, pré- et post-ganglionnaire, faisant synapse dans un
ganglion,
- ou un unique neurone se terminant dans la glande médullosurrénale, sur les cellules
chromaffines, cellules alors équivalentes à des neurones post-ganglionnaires.
2) Localisation
Le neurone pré-ganglionnaire s’étend de la moelle épinière thoracolombaire (T 1-L2) au
ganglion (ou à la médullosurrénale).
Les ganglions sympathiques se localisent le long de la colonne vertébrale (de chaque
côté) formant ainsi les chaînes sympathiques, et dans les principaux plexus nerveux
autonomes (ganglion cœliaque, ganglions mésentériques supérieur et inférieur).
Enfin, le neurone post-ganglionnaire s’étend du ganglion à l’organe effecteur (glande,
muscle lisse).
La zone de jonction entre deux neurones, ou un neurone et la médullo-surrénale est une
synapse chimique.
18
3) Médiateurs
Le neuromédiateur issu du neurone pré-ganglionnaire est toujours l’acétylcholine, qui va
agir sur un récepteur nicotinique (situé sur le neurone post-ganglionnaire ou sur une cellule
chromaffine).
Les neurones post-ganglionnaires, hormis quelques exceptions, agissent sur les
effecteurs en libérant deux amines vasoactives : Ad et Nad.
Ce système est donc « activé par l’Ad et la Nad » d’où sa seconde appellation de système
noradrénergique [38-].
Figure 2 : Organisation simplifiée du système nerveux sympathique
Intéressons nous maintenant plus particulièrement à ces amines vasoactives.
II) Localisation
endogènes
et
métabolisme
des
amines
vasoactives
A) Localisation des amines vasoactives endogènes
1) Adrénaline
L’Ad est à la fois un neuromédiateur du SNC et une hormone médullosurrénale.
Les neurones noradrénergiques se situent exclusivement au niveau du SNC.
19
2) Noradrénaline
La Nad est le précurseur métabolique de l’Ad, le neuromédiateur post-ganglionnaire
sympathique et l’un des nombreux médiateurs du SNC.
Les neurones noradrénergiques se situent à la fois au niveau du SNC et du système
nerveux périphérique.
3) Dopamine
Au niveau périphérique, la dopamine est présente dans les neurones post-ganglionnaires
du système sympathique et dans les cellules chromaffines de la médullosurrénale, en tant
que précurseur de synthèse de la Nad. Elle est également présente dans les cellules
épithéliales du tubule rénal et du tractus gastro-intestinal ainsi que dans les neurones
dopaminergiques du système entérique.
Au niveau central, la dopamine est présente dans les neurones noradrénergiques et
adrénergiques en tant que précurseur de la Nad et dans les neurones dopaminergiques où
elle exerce le rôle de neuromédiateur.
B) Biosynthèse et stockage des amines vasoactives endogènes
1) Lieu de synthèse
Ad et Nad sont synthétisées dans les neurones, adrénergiques et noradrénergiques
respectivement, mais également dans les cellules chromaffines de la médullo-surrénale
(proportion Nad/Ad : ¼).
La dopamine est quant à elle uniquement synthétisée dans les neurones
dopaminergiques.
2) Voie métabolique commune
Le nom de catécholamines fait référence au noyau catéchol (dihydroxyphényle) porteur
d’une chaîne latérale possédant une fonction amine.
Les catécholamines endogènes sont synthétisées à partir du même précurseur : l’acide
aminé L-tyrosine [figure 3].
2.1)
Première étape (cytoplasmique)
La L-tyrosine est convertie en L-dopa (L-dihydro-phénylalanine) sous l’action de la
Tyrosine hydroxylase (ajout d’un groupement hydroxyle).
Puis la L-dopa va être le précurseur des 3 catécholamines endogènes, dopamine, Nad et
Ad, qui vont être synthétisées dans cet ordre.
2.2)
Deuxième étape (cytoplasmique)
Si dans le neurone est présente uniquement la L-amino-décarboxylase aromatique
(neurone dopaminergique), seule la conversion de L-dopa en dopamine est possible et la
synthèse s’achève à cette amine.
20
La dopamine est stockée dans des vésicules de sécrétion par un transporteur vésiculaire.
2.3)
Troisième étape (à l’intérieur des vésicules de sécrétion)
Si en plus est présente la dopamine-béta-hydroxylase (neurones adrénergique et
noradrénergique, glande médullo-surrénale), la dopamine va être convertie en Nad.
2.4)
Dernière étape (cytoplasmique)
Dans les neurones adrénergiques du SNC et dans les cellules chromaffines de la
médullosurrénale, la Nad quitte les granules par diffusion puis est méthylée en Ad sous
l’action de la phényléthanolamine n-methyl-transferase.
L’Ad se concentre dans les vésicules de stockage via un transporteur vésiculaire.
Les terminaisons nerveuses sympathiques sont donc chargées de dopamine ou, dans la
majorité des cas, de Nad.
Figure 3 : Synthèse des amines vasoactives endogènes [109-]
21
3) Contrôle de la synthèse des catécholamines
Dans les neurones, l’accumulation de Nad inhibe la L-tyrosine-hydroxylase et empêche
donc la conversion de Tyrosine en L-dopa (rétrocontrôle négatif), faisant de cette étape
l’étape limitante de la synthèse des catécholamines.
En revanche, la stimulation sympathique, en diminuant la concentration de Nad
cytoplasmique, active la L-tyrosine-hydroxylase.
La synthèse d’Ad à partir de Nad est, elle, stimulée indirectement par le cortisol, qui
stimule la synthèse de la phényléthanolamine n-methyl-transferase, et qui est fabriqué juste
à côté, par la corticosurrénale.
C) Libération des amines vasoactives endogènes
1) Exocytose vésiculaire sous la dépendance du calcium
Les petites vésicules stockant la dopamine, la Nad et l’Ad sont localisées à proximité de la
membrane présynaptique. L’arrivée d’un influx nerveux sympathique (potentiel de basse
fréquence) active l’ouverture de canaux calciques voltage-dépendants. Cela a pour
conséquence une augmentation de la concentration en Ca2+autour des vésicules, entraînant
la formation d’un pore qui va permettre la libération du contenu vésiculaire dans la fente
synaptique [figure 4].
Figure 4 : Schéma d’une synapse chimique caractérisée par la libération d’un médiateur
(contenu vésiculaire) dans la fente synaptique [109-]
2) Régulation de l’exocytose par les autorécepteurs
Les autorécepteurs sont des récepteurs sélectifs du médiateur libéré mais localisés sur le
neurone d’origine du médiateur. Ils sont dit pré-synaptiques. Lorsqu’ils sont activés, ils
assurent un rétrocontrôle de la sécrétion en modulant le processus d’exocytose [figure 5].
22
Figure 5 : Localisation des autorécepteurs sur une synapse [109-]
La connaissance de l’existence de ces autorécepteurs est importante lors de l’utilisation
des amines vasoactives comme médicaments. En effet, si les cibles visées sont en général les
récepteurs post-synaptiques, les résultats peuvent être influencés par l’activation des
récepteurs pré-synaptiques.
D) Inactivation des amines vasoactives endogènes
L’inactivation des catécholamines passe en majeure partie par la recapture des
molécules libérées dans la synapse. Cette dernière s’effectue par deux transporteurs : NET1
dans les neurones sympathiques et NET2 dans les cellules gliales, hépatiques et cardiaques.
L’inactivation passe également par le catabolisme, qui aboutit en quelques minutes à des
métabolites inactifs par :
- méthylation sur le groupement OH du carbone 3 (enzyme : catéchol-oxy-méthyltransférase = COMT) dans les cellules proches des neurones,
-ou par oxydation de la fonction NH3 (enzyme : mono-amine-oxydase = MAO
mitochondriale) dans les neurones eux-mêmes.
23
E) Spécialités utilisées en réanimation
1) Adrénaline
En France, l’Ad est commercialisée sous le nom déposé Adrénaline ®.
Elle est disponible sous plusieurs formes, correspondant à des solutions injectables
administrables par voie intraveineuse ou sous-cutanée (de 0,25 à 1 mg/mL).
2) Noradrénaline
En France, la Nad est commercialisée sous les noms déposés Noradrénaline
®
et
Levophed ®.
Elle est disponible sous la forme d’une solution à diluer pour perfusion de 2mg/mL.
3) Dopamine
En France, la dopamine est commercialisée sous le nom déposé Dopamine ®. Elle est
disponible sous plusieurs formes de solution injectable pour perfusion (de 5 à 40 mg/mL).
4) Conservation des spécialités
Il est important de noter que les amines vasoactives sont très fragiles, et ne se
conservent pas après reconstitution des flacons.
Les amines vasoactives sont donc des neuromédiateurs du système nerveux
sympathique qui permettent à l’organisme de réagir vite et efficacement lors d’une situation
stressante. Elles agissent brièvement (de l’ordre de quelques minutes) en se fixant à des
récepteurs adrénergiques (Ad, Nad et dopamine) et dopaminergiques (dopamine).
Quelles sont les caractéristiques de ces récepteurs et les effets produits lors de leur
activation ?
III)Physiologie des récepteurs adrénergiques et dopaminergiques
A) Les récepteurs adrénergiques et dopaminergiques : des récepteurs
couplés aux protéines G
1) Description
Les récepteurs adrénergiques et dopaminergiques font partie de la famille de récepteurs
la plus représentée : les récepteurs membranaires de type 2, c’est-à-dire couplés aux
protéines G.
Ces récepteurs sont couplés avec une protéine hydrolysant le GTP (= protéine G), qui
interagit avec un effecteur, effecteur qui à son tour entraîne la formation d’un second
messager à l’origine des effets.
24
Ils possèdent 7 hélices transmembranaires [figure 6]. Notons que la partie N-terminale
est extracellulaire. La boucle cytoplasmique 5-6 est longue et porte le domaine de couplage
du récepteur à la protéine G.
Figure 6 : Les 7 hélices transmembranaires d’un récepteur adrénergique
La protéine G est elle constituée de 3 sous-unités, alpha, béta, gamma. Au repos, une
molécule de GDP est liée à la sous-unité alpha.
2) Mécanisme d’activation
L’activation se fait ainsi : réception – couplage à la protéine G – transduction [figure 7] :
1. Fixation d’une amine vasoactive sur le récepteur
2. Changement de conformation du récepteur : dévoilage d’un site à haute affinité pour
la protéine G au niveau de la boucle 5-6
3. Fixation de la sous-unité alpha de la protéine G sur le récepteur et échange de la
molécule de GDP pour une molécule de GTP
4. Détachement de la sous-unité alpha du récepteur, et liaison de celle-ci avec
l’effecteur
5. Deux mécanismes en parallèle :
-Hydrolyse du GTP, séparation sous-unité alpha – effecteur et retour de la sous-unité
alpha dans un cycle d’activation
-Parallèlement, suite à l’activation de l’effecteur : cascade d’évènements mettant en
jeu des seconds messagers permettant ainsi la transmission post-synaptique
3) Transduction du signal par le biais de l’effecteur et des seconds messagers
Deux effecteurs différents entrent en jeu dans la transduction du signal sympathique,
selon le type de récepteur :
_ l’adénylcyclase, avec comme second messager l’AMP cyclique (= AMPc) ;
_la phospholipase C, avec comme seconds messagers l’Inositol-triphosphate (= IP3) et le
diacylglycérol (= DAG).
25
3.1)
La voie de l’AMPc
Dans cette voie, le complexe alpha-GTP active (Protéine G excitatrice : GS) ou inhibe
(Protéine G inhibitrice : Gi) une adénylcyclase.
Si l’adénylcyclase est activée, elle produit alors de l’AMPc à partir de l’ATP [figure 7].
L’AMPc permet l’activation d’un complexe enzymatique appelé protéine-kinase A (=PKA)
et joue de nombreux rôles par son intermédiaire.
La PKA est un complexe enzymatique qui, comme les autres protéines-kinases, agit en
phosphorylant toutes sortes de protéines-substrats, augmentant ou diminuant ainsi leur
activité.
Ainsi l’AMPc via la PKA intervient-elle dans l’activation de processus permettant la
production d’énergie [109-]. Elle permet :
-la régulation de la transcription de certains gènes, importante par exemple dans la
régénération du tissu hépatique (effet retardé dans le temps),
-l’augmentation de la glycogénolyse dans le foie et le muscle squelettique,
-l’augmentation de la lipolyse dans les adipocytes,
-l’augmentation de la force de contractilité cardiaque (effet inotrope positif),
-l’augmentation de la fréquence cardiaque (effet chronotrope positif) : cela directement,
sans impliquer la PKA,
-la relaxation des muscles lisses.
3.2)
La voie de l’IP3/DAG
Dans cette voie, le complexe alpha-GTP (protéine Gq) active une phospholipase
membranaire, la phospholipase C. Celle-ci hydrolyse alors le phosphatidyl-inositol-4-5diphosphate (=PIP2) entraînant ainsi la libération de diacylglycérol (DAG) et d’inositol 1-4-5triphosphate (=IP3) [figure 7].
Le DAG reste au sein de la membrane et va activer la protéine-kinase C (=PKC).
La PKC est une protéine-kinase susceptible de phosphoryler de très nombreuses
protéines membranaires et cytosoliques, provoquant des réponses cellulaires métaboliques,
sécrétoires, contractiles, transcriptionnelles ou autres.
Le DAG active également la NO synthétase et donc la production de monoxyde d’azote
(=NO).
L’IP3 diffuse rapidement dans le cytoplasme et va entraîner l’ouverture de canaux
calciques en se fixant sur des récepteurs du réticulum endoplasmique lisse. Cela provoque
la sortie du Ca2+ du réticulum, augmentant sa concentration cytoplasmique.
26
Le Ca2+ est susceptible de se lier à plusieurs centaines de protéines lorsque sa
concentration augmente, permettant leur activation. Ces dernières se regroupent en trois
familles :
-les protéines à domaine EF-hand, dont le chef de file est la calmoduline,
-les protéines à domaine C2, dont certaines PKc,
-les annexines, aux multiples fonctions.
En se fixant ainsi aux protéines, le Ca2+ est impliqué dans de nombreux mécanismes dont
l’excitabilité cardiaque, la force contractile cardiaque, la relaxation et la contraction des
muscles lisses (par la fixation à la troponine C), la sécrétion des neuromédiateurs.
Figure 7 : Schéma du couplage des RCPG avec les protéines G trimériques [109-]
Contrôle des événements mis en jeu par les protéines G
L’activation des récepteurs couplés à une protéine G génère une amplification du signal.
Afin d’empêcher que le phénomène ne s’emballe, il existe un équilibre entre la
phosphorylation, que nous venons de décrire, et la déphosphorylation, permise par l’action
d’enzymes de déphosphorylation appelées protéines phosphatases.
B) Diversité des récepteurs adrénergiques et leurs rôles
Les effets biologiques des récepteurs sont fonction du type de récepteur (type de
protéine G auquel ils sont couplés) mais pas seulement. Ils dépendent aussi de la localisation
tissulaire du récepteur, de la prédominance d’un type de récepteur par rapport aux autres
dans le tissu, et, comme nous le verrons par la suite, de l’affinité des agonistes/antagonistes
pour ce même récepteur.
Il existe 2 familles de récepteurs adrénergiques : alpha et béta, eux-mêmes subdivisés
en types, et sous-types, de plus en plus nombreux au fil des découvertes.
1) Récepteurs alpha-adrénergiques
Jusqu’à maintenant, deux types de récepteurs alpha ont été mis en évidence : alpha 1 et
alpha 2, chacun étant divisé en sous-types.
La fonction physiologique de chaque sous-type ainsi que ses localisations spécifiques
sont encore à l’étude [72-, 109-, 131-].
27
1.1)
Récepteurs alpha 1 adrénergiques
1.1.1)
Localisation et rôles des récepteurs alpha 1
Les récepteurs alpha 1 se subdivisent en trois sous-types : alpha 1A, alpha 1B, alpha 1 D.
Ils sont systémiques, mais moins nombreux et moins réactifs dans le cœur, le cerveau et
le rein.
Ils se situent très majoritairement sur les cellules musculaires lisses (vaisseaux sanguins,
voies respiratoires, tractus digestif et uro-génital) et sont en général post-synaptiques.
Les récepteurs alpha 1 sont majoritairement couplés à une protéine Gq, c’est-à-dire
qu’ils activent la voie de l’IP3 et du DAG, comme cela a été vu précédemment.
Ils entraînent globalement la contraction des fibres lisses, vasculaires, urogénitales,
bronchiques et iriennes. Ainsi, ces récepteurs ont-ils un rôle clé dans la régulation du tonus
vasculaire et donc de la pression artérielle, à l’origine en partie de l’intérêt de l’utilisation
des amines vasoactives en réanimation.
Ils entraînent également, dans une moindre mesure, une augmentation de la
contractilité cardiaque et contribuent ainsi à l’inotropie à hauteur de 25 %, plus lors de
diminution du débit cardiaque.
Leur activation a en revanche pour conséquence la relaxation du tube digestif (excepté
les sphincters).
Par ailleurs, ils provoquent l’inhibition des sécrétions (excepté salive et sueur).
1.1.2)
Précisions quant à la contraction des muscles lisses liée à
l’activation alpha 1
Voie de signalisation simplifiée de la contraction musculaire
Récepteurs alpha 1 -> Gq –> phospholipase C activée -> IP3 -> Ca2+-calmoduline -> Kinase
des chaînes légères de la myosine activée -> phosphorylation des chaînes légères de myosine
-> augmentation de l’activité ATP-asique de la myosine -> attache de la myosine à l’actine
-> contraction des muscles lisses
Localisation des récepteurs alpha 1 responsables de la contraction musculaire
Les récepteurs alpha 1 sont les récepteurs qui stimulent le muscle lisse artériolaire et
entraînent donc l’artérioconstriction. Localisés stratégiquement, ce sont les premiers
effecteurs lors de changement aigu du tonus sympathique.
La distribution et la réactivité moins forte de ces récepteurs dans les tissus cérébral,
coronaire et rénal préservent ces organes vitaux d’une vasoconstriction trop marquée lors
de maximisation du tonus sympathique.
Notons que les sous-types alpha 1A et alpha 1D sont les premiers impliqués dans la
contraction des plus grandes artères, mais également dans la résistance vasculaire, et
joueraient donc un rôle essentiel dans le maintien de la pression artérielle moyenne (PAM).
Bien que la circulation coronaire soit de façon prédominante régulée par les récepteurs
béta et leur effet vasodilatateur, la vasoconstriction liée à l’activation alpha adrénergique a
28
également un rôle important. En effet, elle augmente la rigidité des plus gros vaisseaux, et
donc leur capacitance, réduisant ainsi le gaspillage lié à des oscillations de diamètre pendant
le cycle cardiaque.
Ainsi, la vasoconstriction alpha adrénergique aide au maintien du flux sanguin dans le
cœur dans des situations où la fréquence cardiaque et la consommation myocardique
d’oxygène sont élevées.
Notons que l’activité des récepteurs alpha coronaires est moins significative chez le chien
[131-].
1.2)
Récepteurs alpha 2 adrénergiques
1.2.1)
Localisation et rôles des récepteurs alpha 2
Les récepteurs alpha 2 se subdivisent également en trois sous-types : alpha 2A/D (A =
murin et D = humain), alpha 2B, alpha 2C.
Ils sont couplés à une protéine Gi, c’est-à-dire qu’ils inhibent la voie de l’AMPC.
Les récepteurs alpha 2 sont majoritairement pré-synaptiques, c’est-à-dire des
autorécepteurs inhibiteurs (alpha 2A/D et alpha 2C). Ces autorécepteurs se situent dans les
terminaisons nerveuses et au niveau somato-dendritique.
Dans ce cadre, ils entraînent une diminution du tonus sympathique.
L’activation des récepteurs alpha 2 post-synaptiques (alpha 2B majoritairement) a
plusieurs effets. Elle entraîne une vasoconstriction, une inhibition de la lipolyse et une
activation de l’agrégation plaquettaire.
Elle a également pour conséquences une inhibition de la libération d’insuline et une
induction de la libération de glucagon, entraînant globalement une augmentation de la
glycémie.
1.2.2)
Précisions quant à l’inhibition sympathique engendrée par les
récepteurs alpha 2 pré-synaptiques : voies de signalisation simplifiées
Deux voies de signalisation principales activées par les récepteurs alpha 2 présynaptiques sont impliquées dans la baisse du tonus sympathique :
Récepteurs alpha 2 somato-dendritiques -> Gi -> adénylate cyclase inactive
-> diminution de l’AMPC -> PKA inactive -> activation de canaux K+ (augmentation de la
conductance potassique) -> hyperpolarisation -> diminution du potentiel d’action
Récepteurs alpha 2 pré-synaptiques -> Gi -> adénylate cyclase inactive
-> diminution de l’AMPC -> PKA inactive -> canaux calciques peu phosphorylés
-> diminution de l’influx de Ca2+ -> diminution de l’exocytose des neurotransmetteurs
1.2.3)
Précisions quant aux effets sur la vasoconstriction de
l’activation des récepteurs alpha 2 post-synaptiques
Les récepteurs responsables de la veinoconstriction sont principalement les récepteurs
alpha 2.
29
La vascularisation splanchnique et cutanée de nombreuses espèces est densément
innervée en récepteurs alpha 2, permettant une vasoconstriction puissante de ces territoires
et donc un accès à ces réservoirs sanguins quand nécessaire.
La densité des récepteurs alpha 2 augmente avec le diamètre des veines, entraînant un
effet vasoconstricteur amélioré dans les grosses veines.
Les récepteurs alpha 2 sont impliqués dans la vasoconstriction coronaire de la même
manière que les récepteurs alpha 1.
Par ailleurs, les récepteurs alpha 2A/D endothéliaux stimulent la libération de NO et
antagonisent donc la vasoconstriction. Cette vasodilatation ne semble cependant pas
uniforme dans tous les vaisseaux. Pour rappel, le NO est un puissant vasodilatateur et a
également, entre autres, un effet inotrope négatif et lusitrope positif (augmentation de la
vitesse de relaxation cardiaque).
1.3)
Autorégulation des récepteurs alpha-adrénergiques
Chaque sous-type de récepteur alpha possède une réponse spécifique à l’exposition
prolongée aux catécholamines, dépendante du temps d’exposition et de la concentration
des molécules.
Ainsi, les récepteurs alpha 1A sont environ 100 fois plus sensibles à la régulation négative
que les récepteurs alpha 1B, tandis que les récepteurs alpha 1D sont eux régulés à la hausse
lors de forte concentration en catécholamines circulantes.
En ce qui concerne les récepteurs alpha 2, les récepteurs alpha 2A/D et 2B sont régulés
négativement en réponse à une stimulation par un agoniste alors qu’il n’y a aucun
changement lors de la stimulation d’un récepteur alpha 2C.
Ces mécanismes sont en général compensatoires à court terme et aident à prévenir un
collapsus cardio-vasculaire qui serait dû à une vasoconstriction excessive lors de surstimulation sympathique aigüe.
En effet, dans le système artériel par exemple, le rétrocontrôle négatif exercé par les
récepteurs alpha 2 permet d’empêcher une vasoconstriction excessive lors de forte
stimulation par des catécholamines.
Notons que lors de sur-stimulation adrénergique chronique (jours ou semaines), ces
phénomènes régulateurs peuvent être perturbés.
2) Récepteurs béta-adrénergiques
Il y a trois sous-types distincts de récepteurs béta : béta 1, béta 2 et béta 3.
Les récepteurs béta sont majoritairement couplés à une protéine GS, et activent donc la
voie de l’AMPC.
2.1)
Récepteurs béta 1
2.1.1)
Localisation principale
Les récepteurs béta 1 se situent en grande majorité dans le cœur dont ils entraînent la
stimulation. Ils augmentent surtout la contractilité cardiaque (effet inotrope positif) et le
rythme cardiaque (effet chronotrope positif).
30
Voies de signalisation simplifiées de la stimulation cardiaque via les récepteurs béta 1
Effet inotrope positif :
Récepteurs béta 1 -> Gs -> adénylate cyclase -> augmentation de l’AMPc -> PKA activée
-> augmentation du Ca2+ -> augmentation de la contractilité cardiaque
Effet chronotrope positif :
Récepteurs béta 1 -> Gs -> adénylate cyclase -> augmentation de l’AMPc ->canaux HCN
activés (canaux cationiques non sélectifs) -> augmentation de la pente de dépolarisation
systolique -> augmentation du rythme cardiaque
Les récepteurs béta 1 auraient par ailleurs un effet lusitrope positif, dromotrope positif
(augmentation de la vitesse de conduction de l’influx à travers le nœud atrio-ventriculaire) et
bathmotrope positif (augmentation de l’excitabilité cardiaque).
2.1.2)
Localisations anecdotiques
Les récepteurs béta 1 se situeraient également, dans une moindre mesure, au niveau des
cellules musculaires lisses (vasodilatation) et endothéliales (synthèse et libération de NO).
2.2)
Récepteurs béta 2
2.2.1)
Localisations principales
Les récepteurs béta 2 sont principalement localisés au niveau des cellules musculaires
lisses (vaisseaux sanguins, voies respiratoires, tractus digestif et uro-génital), où ils
engendrent une relaxation musculaire dont une vasodilatation.
Voie de signalisation simplifiée de la relaxation des muscles lisses via les récepteurs béta 2
Récepteurs béta 2 -> Gs -> adénylate cyclase activée -> augmentation de l’AMPc
-> PKA activée -> phosphatase des chaines légères de la myosine activée -> relaxation
des muscles lisses
Ainsi, les territoires pour lesquels serait attendue une augmentation d’activité et de
consommation d’oxygène dans une situation de « fuite ou lutte » tendent à avoir une riche
population de récepteurs béta 2. C’est le cas du cœur, du cerveau et du muscle squelettique.
Notons même que la vasodilatation via l’activation béta 2 est l’effet adrénergique
prédominant de la vascularisation cardiaque.
L’effet vasodilatatoire béta adrénergique permet aussi de protéger le tractus gastrointestinal d’un arrêt complet d’apport vasculaire lors d’une stimulation sympathique
maximale.
Par ailleurs, les récepteurs béta 2 sont très nombreux dans l’endothélium vasculaire, où
ils représentent la population dominante de récepteurs adrénergiques.
Des études in vivo sur des chats et chiens ont montré le rôle prédominant de
l’endothélium vasculaire dans la vasodilatation engendrée par l’activation béta. Cette
vasodilatation s’effectue via l’augmentation de synthèse et de la libération de NO.
31
La contribution endothéliale à la vasodilatation est significative dans tous les tissus,
fournissant un moyen par lequel les cellules peuvent contrôler individuellement leur propre
apport sanguin, en fonction de leur activité et leur consommation d’oxygène.
Il est à noter que l’effet vasodilatateur présent sur les artères coronaires implique
également une population significative de récepteurs béta endothéliaux, dont l’effet vient
s’additionner à celui des récepteurs béta vasculaires.
2.2.2)
Localisation anecdotique
Les récepteurs béta 2 sont également présents dans le cœur (stimulation de la fonction
cardiaque, rapport béta 1/ béta 2 = 2/1) et au niveau pré-synaptique (rétrocontrôle positif).
2.3)
Récepteurs béta 3
2.3.1)
Localisation principale
Les récepteurs béta 3 sont principalement situés dans les adipocytes où leur activation
stimule la lipolyse.
2.3.2)
Localisation anecdotique
Notons que les récepteurs béta 3 ont été retrouvés en outre dans les cellules
endothéliales (synthèse et libération de NO). Ils se situent également, en faible quantité,
dans les cellules musculaires lisses vasculaires, particulièrement au niveau du cœur, où ils
activeraient, contrairement à d’habitude, une protéine Gi, entraînant une cardio-dépression.
2.4)
Autorégulation des récepteurs béta-adrénergiques
Une fois que le cœur est stimulé de façon maximale, une augmentation du débit
cardiaque n’est plus possible, et une stimulation supplémentaire des récepteurs béta peut
avoir un effet néfaste sur la fonction myocardique.
Il existe un rétrocontrôle négatif lors d’une stimulation béta agoniste soutenue, qui se
réalise grâce à une kinase du complexe récepteur-agoniste, la béta-ARK. Celle-ci s’active à
chaque fois qu’un béta récepteur fixe un agoniste. Une stimulation béta agoniste soutenue
induit rapidement une activité élevée de la béta-ARK, qui internalise un nombre élevé de
récepteurs béta 1 et béta 2 à partir de la surface cellulaire, les découplant de la protéine Gs.
Ainsi remaniés, les récepteurs perdent leur fonction primaire et ne contribuent donc plus la
contractilité.
Les récepteurs béta 1 découplés entraînent l’apoptose des cardiomyocytes alors que les
béta 2 découplés contrent cet effet. La stimulation des récepteurs béta 1 sur 24h aurait ainsi
pour conséquence une cardiotoxicité progressive et persistante. L’activation sélective
pendant 8 semaines des récepteurs béta 2 par le fenoterol a montré exercer un effet antiapoptotique clair et améliorer la performance cardiaque dans un modèle d’IC ischémique
chez les rats [169]. Cependant, bien que grâce à cette inhibition de la protéine G, le
récepteur béta 2 protège les myocytes de l’apoptose, celle-ci peut aussi entraîner un effet
inotrope négatif.
Ainsi, de manière simplifiée, les récepteurs alpha1 et béta1 sont habituellement des
stimulants tandis que les récepteurs alpha2 et béta2 sont inhibiteurs.
32
C) Diversité des récepteurs dopaminergiques et leurs rôles
Il existe 5 sous-types de récepteurs dopaminergiques, formant deux groupes : les
récepteurs D1-like et D2-like. La dopamine est la seule amine vasoactive endogène à se fixer
sur les récepteurs dopaminergiques.
1) Récepteurs D1-like
Le groupe de récepteurs D1-like rassemble récepteurs dopaminergiques D1 et D5, dont
la structure est très proche de celle de D1.
Ces récepteurs sont couplés à une protéine GS c’est-à-dire qu’ils activent la voie de
l’AMPC.
1.1)
Localisation centrale
Au niveau central, les récepteurs D1-like entraînent lors de leur activation une
amplification de la fréquence d’émission des potentiels d’action.
Voie de signalisation simplifiée de l’amplification des potentiels d’action via les récepteurs
D1-like
Récepteurs D1-D5 -> Gs -> adénylate cyclase -> augmentation de l’AMPC -> PKA activée
-> diminution de la conductance potassique -> dépolarisation -> augmentation du nombre
de potentiels d’action
1.2)
Localisation périphérique
Au niveau périphérique, les récepteurs D1 et D5 sont localisés :
-au niveau des cellules musculaires lisses artérielles (cerveau, cœur, rein, tractus
digestif) où leur activation a pour conséquence une vasodilatation
Voie de signalisation simplifiée de la vasodilatation artérielle via les récepteurs D1-like
Il s’agit de la voie classique de signalisation entraînant la relaxation musculaire, déjà vue
lors des effets liés à l’activation des récepteurs béta 2 adrénergiques
Récepteurs D1 -> Gs -> adénylate cyclase activée -> augmentation de l’AMPc
-> PKA activée -> phosphatase des chaines légères de la myosine activée
-> vasodilatation
-au niveau des cellules tubulaires rénales, où leur activation entraîne une augmentation
de la natriurèse,
-au niveau des cellules épithéliales intestinales, où leur activation a pour conséquence
une diminution de l’absorption de Na+.
2) Récepteurs D2-like
Les récepteurs D2-like sont les récepteurs D2, D3 et D4.
Ils sont couplés à une protéine Gi et inhibent donc la voie de l’AMPC.
33
2.1)
Localisation centrale
Les récepteurs centraux D2 sont pré-synaptiques et post-synaptiques. Leur activation a
pour conséquence une diminution de la libération des neuromédiateurs, selon deux voies
de signalisation distinctes.
Voie de signalisation simplifiée de la diminution de la libération des neuromédiateurs via
l’activation D2
Récepteurs D2 pré-synaptiques -> Gi -> adénylate cyclase -> diminution de l’AMPC -> PKA
inactive -> canaux calciques peu phosphorylés -> diminution de l’influx de Ca2+ -> diminution
des potentiels d’action
Récepteurs D2 post-synaptiques -> Gi -> adénylate cyclase -> diminution de l’AMPC ->
PKA inactive -> augmentation de la conductance potassique -> hyperpolarisation ->
diminution de l’exocytose
Les récepteurs centraux D3 sont également pré-synaptiques et post-synaptiques.
Les récepteurs centraux D4 ont un rôle qui reste à déterminer.
2.2)
Localisation périphérique
Les récepteurs périphériques D2 sont localisés :
-dans le système nerveux sympathique : neurones post-ganglionnaires, leur activation
diminue la libération de Nad
-dans les neurones cholinergiques du système nerveux entériques, leur activation
diminue la libération d’acétylcholine et donc la motilité digestive
-dans l’antéhypophyse où leur activation diminue la libération de prolactine
-dans l’area postrema où leur activation a un effet émétique
Les récepteurs périphériques D3 se situent dans l’area postrema et dans les cellules
tubulaires rénales où leur activation augmente la natriurèse.
Le rôle des récepteurs périphériques D4 reste à déterminer.
Voyons maintenant sur quels effets sont engendrés par la fixation des amines vasoactives
endogènes à ces différents types de récepteurs.
IV)
Activation
des
récepteurs
adrénergiques
dopaminergiques par les amines vasoactives endogènes
et
L’intérêt thérapeutique des amines vasoactives réside essentiellement dans leur effet
cardio-vasculaire et la conséquence de cet effet sur la perfusion tissulaire.
34
A) Rappels de physiologie cardiaque
La perfusion tissulaire, qui correspond au transport de l’oxygène vers les différents tissus,
est assurée par le débit cardiaque et son contrôle [187-].
Le débit cardiaque (DC) est le produit de la fréquence cardiaque (FC) et du volume
d’éjection systolique (VES) : DC = FC x VES.
La pression artérielle est, elle, égale au produit du débit cardiaque et de la résistance
vasculaire systémique (correspondant à la post-charge : RVS) : PA = DC x RVS.
Ainsi : PA = FC x VES x RVS.
La régulation de la PA a pour finalité de distribuer le débit cardiaque vers les différents
territoires vasculaires périphériques [187-].
D’une façon simplifiée, alors que la post-charge représente le frein à l’éjection (la RVS) la
pré-charge correspond au degré de remplissage du ventricule.
Selon la loi de Starling, le cœur se contracte d’autant plus énergiquement qu’il reçoit une
grande quantité de sang [66-] c’est-à-dire que le cœur s’adapte à la précharge en changeant
sa force de contractilité : quand la précharge augmente, la force de contractilité, et donc le
débit cardiaque, augmentent, et vice versa.
L’action cardio-vasculaire des amines vasoactives endogènes se concentre sur la PA et
les paramètres responsables de sa variation : FC, VES, RVS…
B) Activation des récepteurs adrénergiques par l’adrénaline
L’Ad a des effets directs via sa fixation sur les récepteurs adrénergiques, c’est-à-dire
qu’ils sont indépendants de la libération de Nad.
L’affinité de l’Ad pour les récepteurs adrénergiques est mixte : elle se fixe sans
préférence à la fois sur les récepteurs alpha et béta. Notons cependant que lors de
l’utilisation d’Ad exogène, plus la dose est élevée, plus les effets alpha prédominent.
Les conséquences de cette fixation sont principalement cardio-vasculaires, mais
également métaboliques.
Notons que la demi-vie de l’Ad est de 4 mn [246-].
1) Effets vasculaires systémiques
Les effets vasculaires systémiques de l’Ad sont liés à l’activation alpha adrénergique, qui
entraîne une vasoconstriction (artérioconstriction alpha 1 majeure, et veinoconstriction
alpha 2). Cela a pour conséquence une augmentation de la résistance vasculaire systémique
et ainsi de la pression artérielle moyenne (PAM).
Notons que cette vasoconstriction entraîne un risque d’ischémie lors de l’utilisation d’Ad,
qui peut aller jusqu’à entraîner une hypertension pulmonaire artérielle ou une oligurie.
35
2) Effets sur la fonction cardiaque
Au niveau cardiaque, mais également au niveau d’autres organes vitaux comme les
poumons ou le cerveau, les récepteurs alpha sont moins nombreux et l’effet de l’Ad est
principalement lié à l’activation béta adrénergique.
L’activation béta 2 adrénergique a pour conséquence une vasodilatation, liée à la fois à
une relaxation musculaire directe et à une augmentation de la synthèse et de la libération de
NO.
Il est intéressant de noter que l’activation alpha entraîne, dans une moindre mesure, un
maintien du flux sanguin lorsque le cœur a une activité importante.
L’activation béta 1 adrénergique entraîne une augmentation de la contractilité cardiaque
(effet inotrope positif) et de la fréquence cardiaque (effet chronotrope positif). Cela a pour
conséquence une augmentation de la pression artérielle systolique.
La fixation de l’Ad sur les récepteurs béta 1 a également des effets lusitrope positif,
dromotrope positif et bathmotrope positif (extrasystoles, fibrillations), moins marqués.
Cette augmentation globale du travail cardiaque entraîne un risque d’augmentation des
besoins en oxygène, mais qui en général compensé par une amélioration de la circulation
coronaire par ailleurs.
3) Autres effets
L’activation béta adrénergique par l’Ad a d’autres effets tels que :
-la relaxation des muscles lisses bronchiques : bronchodilatation (effet béta 2)
-la relaxation des muscles lisses intestinaux (effet béta 2)
-l’activation métabolique : lipolyse (effet béta 2) et glycogénolyse
-la stabilisation des membranes mastocytaires, avec pour conséquence une diminution
de la dégranulation (effet béta 2)
Notons que la tachyphylaxie (état de tolérance rapide à une drogue, entraînant une
insensibilité) est probable avec l’Ad [90-].
C) Activation des récepteurs adrénergiques par la noradrénaline
L’affinité de la Nad pour les récepteurs adrénergiques est plus marquée pour les
récepteurs alpha, mais cette dernière active également les récepteurs béta (alpha > béta 1 >
béta 2). La Nad est le plus puissant stimulant des récepteurs alpha adrénergiques.
1) Effets vasculaires systémiques
La Nad entraîne une importante vasoconstriction systémique, via l’activation alpha 1
adrénergique. Cela a pour conséquence une augmentation de la résistance vasculaire
systémique et une augmentation durable de la PAM.
Cette vasoconstriction systémique permet une redistribution du débit cardiaque vers les
organes vitaux (cœur, cerveau, poumons).
Notons néanmoins le risque d’ischémie locale liée à la vasoconstriction.
36
2) Effets sur la fonction cardiaque
Comme l’Ad, la Nad active la fonction cardiaque via les récepteurs béta 1. La Nad a donc
un effet inotrope positif, inférieur toutefois à celui de l’Ad.
Si chez un sujet normotendu la Nad active l’arc baroréflexe ce qui a pour conséquence
une diminution du rythme cardiaque, lors d’état de choc (insuffisance circulatoire) la Nad
entraîne un risque de tachycardie.
3) Autres effets
La tachyphylaxie arrive très rarement avec la Nad.
D) Activation des récepteurs adrénergiques et dopaminergiques par la
dopamine
La dopamine active les récepteurs dopaminergiques mais également les récepteurs
adrénergiques.
L’activation adrénergique est en partie directe, en partie indirecte. Ainsi, lors d’état de
choc les réserves de Nad tendent à s’épuiser par l’intense stimulation adrénergique
consécutive à l’hypotension artérielle. Les effets de la dopamine dans de telles conditions
sont alors fortement amoindris.
Contrairement aux autres amines vasoactives endogènes, administrée par voie générale
la dopamine n’exerce que des effets périphériques car elle ne traverse pas la barrière
hémato-méningée.
La dopamine est utilisée en perfusion à débit constant ou perfusion continue (en anglais
CRI pour constant rate infusion) et ses effets varient en fonction de la concentration avec
laquelle elle est utilisée.
1) Effets à dose faible (1 à 3 ou 4 microg/kg/mn)
A dose faible, la dopamine active les récepteurs dopaminergiques D1. L’effet est
concentration dépendant jusqu’à 3-4 microg/kg/mn.
Cela a pour conséquence une vasodilatation rénale, splanchnique et cardiaque ; mais
également une augmentation de la natriurèse.
L’activation des récepteurs D2 augmente l’effet vasodilatatoire.
2) Effets à dose moyenne (4 ou 5 à 10 microg/kg/mn)
A dose moyenne ce sont les récepteurs adrénergiques béta 1 cardiaques qui sont
préférentiellement activés par la dopamine, ce qui a un effet chronotrope positif et
inotrope positif (effet inotrope inférieur à celui de l’Ad et de la Nad).
La dopamine se fixe également sur les récepteurs alpha 1 vasculaires à l’effet
vasoconstricteur, ce qui annule progressivement (plus la dose utilisée augmente) les effets
vasodilatateurs D1.
37
3) Effets à dose élevée (de 10 à 20 microg/kg/mn)
A dose supérieure à 10 microg/kg/mn, la dopamine est un vasopresseur puissant, qui
entraîne une augmentation de la PAM via l’activation alpha 1 adrénergique. Les risques
ischémiques sont semblables à ceux liés à l’emploi d’Ad.
La dopamine a par ailleurs un effet béta adrénergique, ce qui entraîne un risque
d’arythmie.
V) Amines vasoactives de synthèse
En plus des amines vasoactives endogènes, quelques amines vasoactives synthétiques
sont employées en réanimation. Il s’agit de la dobutamine, l’isoprénaline, la dopexamine et
de molécules non commercialisées mais employées expérimentalement, comme l’alphaméthyl-Nad.
La phényléphrine n’est pas une catécholamine à proprement parlé, même si certains
auteurs la considèrent comme telle [40-]. Elle sera néanmoins présentée brièvement pour
son utilité en réanimation, notamment lors l’arrêt cardio-respiratoire ou de choc septique.
A) Dobutamine
1) Structure
La dobutamine est formée par l’addition d’une chaîne complexe sur la fonction amine du
noyau catécholamine [figure 8].
Figure 8 : Dobutamine
2) Effets
La dobutamine est une catécholamine synthétique dont le mécanisme d’action est
complexe. En effet, il s’agit d’un mélange racémique de deux isomères qui n’ont pas
forcément les mêmes affinités pour les récepteurs adrénergiques. Ainsi un isomère est
agoniste alpha 1, l’autre antagoniste ; et tous les deux ont une puissance d’action agoniste
38
béta 1 inégale. Au total, la dobutamine a un effet béta 1 marqué, bien plus important que
son effet alpha 1 (quasi inexistant). Elle a par ailleurs un effet béta 2 non négligeable.
La dobutamine a un effet direct sur les récepteurs. La tachyphylaxie est rare avec cette
molécule.
2.1)
Effet sur la fonction cardiaque
La dobutamine est un inotrope puissant qui entraîne une augmentation importante du
débit cardiaque via une augmentation du VES. L’effet chronotrope est très modéré,
inférieur à celui de l’isoprénaline et sensiblement le même que celui de la dopamine utilisé à
dose moyenne.
Par ailleurs, la molécule entraîne fréquemment une diminution de la pression
télédiastolique du ventricule gauche, ce qui peut améliorer la perfusion myocardique.
La dobutamine a globalement un effet positif sur la balance besoins/apports en oxygène
de la circulation coronaire.
Malgré le faible effet sur la fréquence cardiaque, les tachycardies sont possibles lors de
l’emploi de dobutamine. Cette augmentation de la fréquence cardiaque est liée à une
augmentation d’automaticité du nœud sinusal et de la conduction atrio-ventriculaire et
intra-ventriculaire [152-].
Des arythmies peuvent avoir lieu via une augmentation de l’AMPC, qui est arythmogène,
voire cardiotoxique [152-].
2.2)
Effet vasculaire systémique
De part son effet béta 2 adrénergique, la dobutamine entraîne une vasodilatation
pulmonaire et systémique, vasodilatation néanmoins moins importante que celle
engendrée par l’isoprénaline. La dobutamine a globalement un effet positif sur la balance
besoins/apports en oxygène de la circulation coronaire.
Notons qu’une hypotension artérielle est possible si la diminution de la résistance
vasculaire systémique est supérieure à l’augmentation du débit cardiaque.
3) Inactivation
La dobutamine est inactivée rapidement par conjugaison hépatique et par
transformation par la COMT.
4) Spécialité, modalités d’emploi et doses employées
En France, la dobutamine est commercialisée sous le nom déposé Dobutrex ® en flacons
de 250 mg de poudre lyophilisée à diluer pour injection, d’abord dans de l’eau puis dans du
sérum glucosé.
Elle n’est administrée que par voie intraveineuse et en milieu spécialisé pour la
réanimation.
Elle est employée en perfusion continue à des doses allant de 3 à 20 microg/kg/mn.
39
B) Isoprénaline (isoprotérénol)
1) Structure
L’isoprénaline compte 3 groupements méthyle supplémentaires par rapport à l’Ad
[Figure 9].
Figure 9 : Isoprénaline
2) Effets
L’isoprénaline est un agoniste adrénergique béta et a une affinité semblable pour les
récepteurs béta 1 et béta 2. Ses effets sont directs et ne dépendent donc pas du stock de
Nad. En outre, la tachyphylaxie est très rare avec cette amine.
2.1)
Effets sur la fonction cardiaque
Cette catécholamine de synthèse a le plus puissant pouvoir inotrope de toutes les
catécholamines existant.
Elle améliore par ailleurs la conduction atrio-ventriculaire (effet dromotrope positif) et a
un effet bathmotrope positif.
Cependant, le risque de tachycardie importante est élevé avec l’emploi de cette
molécule, ainsi que la survenue d’arythmies.
Enfin, il est important de noter que des cas d’ischémie, voire de nécrose myocardique
ont été observés, par l’association de tachycardie, d’augmentation de l’inotropisme et de
baisse de la PAM [152-].
2.2)
Effets sur la fonction respiratoire
Son deuxième effet remarquable est la bronchodilatation importante qu’elle permet,
par voie systémique ou trachéale.
2.3)
Effets vasculaires systémiques
L’isoprénaline n’a pas d’effet vasopresseur et lors de son administration la PA peut
diminuer, malgré l’augmentation du débit cardiaque. Il y a un risque de détournement du
40
flux sanguin vers la peau et les muscles au détriment des organes vitaux comme le cerveau,
le cœur et le rein.
2.4)
Autres effets
La molécule a en outre via l’activation béta 2 un effet hyperglycémiant (sécrétion
d’insuline et glycogénolyse). Enfin, elle entraîne la libération d’acides gras libres via
l’activation béta 1.
3) Inactivation
Comme les amines vasoactives endogènes, l’isoprénaline a une élimination rapide, via sa
conjugaison ou sa transformation par la MAO et la COMT.
4) Spécialité, modalités d’emploi et doses employées
En France, l’isoprénaline est commercialisée sous le nom déposé Isuprel ® en ampoules
de 0,2 mg/mL, en solution injectable.
Elle peut être administrée par voie intraveineuse, sous-cutanée ou parentérale.
En réanimation elle est employée en perfusion continue à des doses allant de 0,01 à 1
microg/kg/min.
C) Dopexamine
1) Structure
Comme la dobutamine, la dopexamine a été formée par l’addition d’une chaîne
importante sur la fonction amine du noyau catécholamine [figure 10].
Figure 10 : Dopexamine
2) Effets
La dopexamine est un inhibiteur de la recapture de la Nad, et potentialise donc ses
effets. En outre cette amine synthétique est un agoniste direct des récepteurs :
-dopaminergiques D1 (avec un tiers de la puissance de la dopamine) (muscles lisses des
artères rénales, mésentériques, coronaires, cérébrales),
-dopaminergiques D2 (action 6 fois inférieure à celle de la dopamine),
-adrénergiques béta 1 (modeste),
-adrénergiques béta 2 (action 60 fois inférieure à celle de la dopamine).
41
2.1)
Effets cardiaques
La dopexamine a un effet inotrope positif faible via les récepteurs béta 1. Elle entraîne
une augmentation dose-dépendante du débit cardiaque, et une augmentation modérée de
la fréquence cardiaque, ainsi qu’une diminution de la résistance vasculaire systémique. Au
final, la PA est donc inchangée, voire un peu diminuée.
2.2)
Effets vasculaires systémiques
Via les récepteurs béta 2 et dopaminergiques, la dopexamine permet une amélioration
des débits sanguins régionaux splanchniques et rénaux (augmentant la diurèse).
2.3)
Autres effets
Notons que la dopexamine augmente également la natriurèse.
3) Inactivation
La dopexamine est inactivée par méthylation et sulfoconjuguaison. Sa demi-vie est
d’environ 10 minutes [18-].
4) Spécialité, modalités d’emploi et doses employées
La dopexamine est commercialisée sous le nom déposé Dopacard ® en ampoules de 50
mg dans 5 mL.
Elle n’est administrée que par voie intraveineuse et dans des conditions de surveillance
d’un service de réanimation.
Elle est employée en perfusion continue à des doses allant de 0,5 à 6 microg/kg/mn.
D) Phényléphrine (néosynéphrine)
1) Structure
La phényléphrine a une structure chimique proche de l’Ad dont elle diffère par l’absence
d’un radical OH en position 4 du cycle aromatique [figure 11]. Ce n’est donc pas une
catécholamine stricte.
Figure 11 : Phényléphrine
2) Effets
La phényléphrine est agoniste alpha 1 adrénergique à effet direct.
42
Notons qu’une tachyphylaxie modérée est fréquente avec cette molécule.
2.1)
Effets cardiaques
La phényléphrine entraîne une augmentation de la PA, en général sans modification
importante du débit cardiaque. Il est même possible d’observer une diminution de la
fréquence cardiaque, par réflexe vagal suite à l’augmentation de la PA.
Par ailleurs, cette molécule a des propriétés anti-arythmiques, en particulier des
troubles du rythme auriculaire (action quinidine-like).
La phényléphrine peut néanmoins augmenter le travail cardiaque par augmentation de
la post-charge (= RVS).
2.2)
Effets vasculaires systémiques
La phényléphrine diminue la perfusion rénale et splanchnique [152-], mais n’aurait pas
d’effet délétère sur la fonction rénale [124-].
3) Inactivation
La phényléphrine est rapidement éliminée via sa transformation par la MAO.
4) Spécialité, modalités d’emploi et doses employées
La phényléphrine est en général administrée par voie intraveineuse mais une
administration intramusculaire ou sous-cutanée est possible.
Elle est employée en milieu hospitalier en perfusion continue à des doses allant de 0,5 à
9 microg/kg/mn ou en injection intraveineuse à la dose de 100 microg avec un effet en 30-40
secondes.
Malheureusement, la phényléphrine n’est pas commercialisée en France.
VI)
L’arginine-vasopressine (AVP) : une autre molécule
vasopressive
L’arginine-vasopressine ne fait pas partie des amines vasoactives, mais a bien, comme
ses dernières, une action vasopressive qui en fait une des molécules de choix lorsqu’il s’agit
de réanimer un patient. C’est pourquoi il est apparu essentiel de présenter cette molécule
et son utilisation croissante en réanimation.
L’arginine-vasopressine, abrégée AVP, encore appelée vasopressine tout court, tient
logiquement son nom de son activité vasopressive. Notons qu’on la nomme également
hormone antidiurétique, ou ADH, du fait de son activité, tout aussi importante, dans la
conservation hydrique.
A) Structure et métabolisme de la vasopressine
1) Structure
La vasopressine est un nanopeptide très proche de l’ocytocine.
43
Elle possède des résidus cystéinés en position 1 et 6 et un pont disulfure entre ces deux
résidus, indispensable à l’activité de l’hormone [figure 12].
Figure 12 : Structure primaire de la vasopressine
Cys1 – Tyr2 – Phe3 – Gln4 – Asn5 – Cys6 – Pro7 – Arg8 – Gly – NH29
S
S
Notons que chez tous les mammifères, l’AVP comporte une arginine en 8, qui explique
qu’on l’appelle arginine-vasopressine (AVP). Le porc fait exception : chez celui-ci, la lysine
remplace l’arginine (LVP pour lysine-vasopressine).
Pour rappel, l’ocytocine, qui diffère de la vasopressine par 2 acides aminés seulement,
est responsable de l’éjection du lait (récepteurs sur les cellules myoépithéliales de la glande
mammaire) et des contractions utérines lors de l’accouchement (récepteurs sur les cellules
musculaires lisses de l’utérus). Etant donné la structure proche des deux molécules, il est
logique que les agonistes et antagonistes de la vasopressine aient la capacité de se lier
partiellement au récepteur de l’ocytocine et réciproquement.
2) Synthèse
La vasopressine est synthétisée dans l’hypothalamus, par les corps cellulaires des
neurones parvo- et magno-cellulaires des noyaux supra-optiques et paraventriculaires.
Elle se présente initialement sous la forme d’une pré-pro-hormone, qui sera ensuite
clivée en trois protéines : la vasopressine, la neurophysine II (essentielle à la neurosécrétion
hypophysaire de la vasopressine) et un glycopeptide de 39 acides aminés (au rôle biologique
encore méconnu).
3) Stockage et libération
La vasopressine est véhiculée dans des granules de sécrétion jusqu’aux terminaisons
axonales (le long de la tige pituitaire) où elle est stockée. Puis, lors de l’arrivée d’un potentiel
d’action, la vasopressine va être libérée par ces dernières, qui se situent au niveau de
l’hypophyse :
-Les neurones parvocellulaires aboutissent dans l’antéhypophyse où l’AVP va avoir un
rôle local corticotrope (stimulation de la synthèse d’ACTH) ;
-Les neurones magnocellulaires, eux, atteignent la neurohypophyse où l’AVP va être
libérée dans la circulation systémique pour exercer sa fonction antidiurétique, vasopressive
et plaquettaire. Ces neurones atteindraient également l’antéhypophyse et auraient donc
aussi un rôle corticotrope.
4) Inactivation
La vasopressine est éliminée par le rein (65 %) et par des aminopeptidases tissulaires (35
%). Sa demi-vie plasmatique est de 24 minutes.
44
B) Récepteurs et mode d’action de la vasopressine
1) Récepteurs
Il y a trois types de récepteurs à la vasopressine :
Le récepteur V1 (anciennement V1 a) est situé sur les muscles lisses vasculaires des
circulations systémique, splanchnique, rénale et coronaire mais également sur les cellules du
tube collecteur rénal et des plaquettes. Ce dernier est couplé à une protéine Gq (activation
de la voie de l’IP3 et du DAG).
Le récepteur V2, le plus commun, est situé au niveau du tube collecteur du rein. Il s’agit
d’un récepteur couplé à une protéine GS (activation de la voie de l’AMPC).
Le récepteur V3 (anciennement V1 b) est situé dans l’antéhypophyse.
2) Mode d’action
2.1)
Fonction antidiurétique
La fixation de l’AVP au récepteur V2 active, comme il a été vu précédemment, la voie de
l’AMPC via l’adénylcyclase. Cette activation entraîne la fusion des vésicules contenant de
l’aquaporine 2, puis leur routage vers la membrane plasmique et l’insertion de la protéine
dans la membrane apicale des cellules bordantes du tube collecteur. Les molécules
d’aquaporine 2 permettront tels de petits tunnels la réabsorption de l’eau au niveau du
rein.
2.2)
Fonction sur la PAM
Lorsqu’elle se fixe aux récepteurs V1, l’AVP va déclencher la voie de l’IP3 et du DAG via la
phospholipase C. Cela déclenche, comme nous l’avons vu, une libération de Ca2+ et la
formation de calmoduline, qui va permettre la contraction musculaire, donc la
vasoconstriction. La voie de signalisation est la même que celle consécutive à la fixation des
amines vasoactives sur les récepteurs alpha 1 adrénergiques.
Voie de signalisation simplifiée de la contraction musculaire
Récepteurs V1 -> Gq –> phospholipase C activée -> IP3 -> Ca2+-calmoduline -> Kinase des
chaînes légères de la myosine activée -> phosphorylation des chaînes légères de myosine
-> augmentation de l’activité ATP-asique de la myosine -> attache de la myosine à l’actine
-> contraction des muscles lisses
Le calcium libéré va en outre permettre l’agrégation plaquettaire.
Notons que l’action vasopressive de l’AVP n’interviendrait que dans les situations de
forte variation de volémie ou de pression artérielle (supérieure à 15 %).
45
En effet, une augmentation légère de la concentration en vasopressine (1 à 10
micromol/L) a pour conséquence une augmentation de la résistance vasculaire systémique
mais également une réduction compensatoire du débit cardiaque : l’augmentation de la
concentration en AVP n’a alors pas d’effet sur la PA.
En revanche, en cas de chute brutale de la volémie (déshydratation, hémorragie) et de la
PA, la sécrétion de vasopressine est stimulée exponentiellement et la PA augmente.
En pratique, l’AVP employée à dose élevée exerce une forte vasoconstriction dans la
plupart des territoires vasculaires.
A faible dose, la vasopressine, lorsqu’elle se fixe aux récepteurs V2 de certains
territoires comme le cœur et le cerveau, entraîne une vasodilatation. Cette vasodilatation
serait induite par le NO [124-, 209-] mais également par l’AMPC [152-].
Par ailleurs, en se fixant aux récepteurs de l’ocytocine, l’AVP entraînerait également une
vasodilatation NO-induite. Au niveau de l’utérus et de la glande mammaire, l’activation des
récepteurs de l’ocytocine aurait en revanche un effet vasoconstricteur (via la phospholipase
C).
2.3)
Activation de la sécrétion d’hormone corticotrope (ACTH)
Par sa fixation aux récepteurs V3, la vasopressine entraîne la sécrétion d’ACTH.
C) Spécialité, modalités d’emploi et doses employées
La vasopressine se présente en solution aqueuse injectable par voie intraveineuse,
intramusculaire ou sous-cutanée.
Malheureusement, elle n’est pas commercialisée en France. La terlipressine, analogue
synthétique de la vasopressine, est donc d’un intérêt tout particulier dans les pays comme la
France qui ne disposent pas de la vasopressine.
D) La terlipressine, analogue synthétique de la vasopressine
1) Métabolisme
En France, la terlipressine ou triglycyl-lysine vasopressine est une pro-drogue synthétique
de la lysine-vasopressine. Elle est transformée en lysine-vasopressine après clivage du résidu
par une peptidase endothéliale.
Sa demi-vie est de 8 mn, et elle éliminée au bout de 50 mn.
2) Récepteur et mode d’action
La terlipressine est un puissant vasoconstricteur via son activation des récepteurs V1.
3) Spécialité, modalité d’emploi et doses employées
La terlipressine est commercialisée sous le nom déposé Glypressine®, réservée à l’usage
hospitalier.
46
Elle est en général administrée par voie IV.
Elle est employée à des doses allant de 0,25 à 2 mg/kg pour un adulte à 0,02 mg/kg pour
un enfant.
Un délai de 4 heures est nécessaire entre deux injections.
Comme nous l’avons vu dans cette première partie, les amines vasoactives, endogènes
ou synthétiques, ainsi que l’AVP, ont essentiellement des effets cardio-vasculaires. Ces effets
permettent leur utilisation en réanimation lors d’insuffisance circulatoire aiguë. Rappelons
que l’insuffisance circulatoire aiguë regroupe les différents états de choc (choc
hypovolémique, cardiogénique, anaphylactique, septique) et l’arrêt cardio-respiratoire, qui
est en fait une insuffisance circulatoire suraiguë poussée à son paroxysme. Les
vasopresseurs ont également un intérêt dans la gestion d’autres affections telles que
l’insuffisance rénale aiguë.
47
48
DEUXIEME PARTIE : EMPLOI DES VASOPRESSEURS LORS
D’ARRET CARDIO-RESPIRATOIRE
L’arrêt cardio-respiratoire (ACR) correspond à l’absence soudaine d’indicateur
cliniquement détectable de l’efficacité de deux fonctions vitales :
-la ventilation (qui apporte l’oxygène au sang et en élimine le dioxyde de carbone) ;
-et la circulation (qui apporte le sang oxygéné et l’énergie aux cellules et permet
l’élimination de leurs déchets) [23-, 74-, 81-, 232-].
L’urgence d’une telle situation médicale est claire. En effet, en l’absence de réanimation
cardio-pulmonaire (RCP) rapide et efficace, le patient meurt en quelques minutes d’anoxie et
de ses complications.
Le but de la RCP va être la restauration d’une fonction cardio-respiratoire normale, ou
quasi, sans détérioration des autres systèmes organiques.
Le taux de survie après RCP varie en fonction de nombreux paramètres (ACR en dehors
ou à l’hôpital, âge, trouble du rythme en cause) mais est toujours plus important en
médecine humaine qu’en médecine vétérinaire : de 6 à 36 % [23-]. En médecine vétérinaire,
la survie est rare : celle-ci est recensée à hauteur de 3 à 6 % chez le chien et de 2 à 10 %
chez le chat [23-]. Notons que la majorité des ACR ayant lieu sous anesthésie générale, il n’y
a que peu de données sur les arrêts ayant lieu dans d’autres circonstances.
Dans tous les cas, si le taux de survie est maigre, le seul moyen de sauver le patient reste
la RCP, qui se voit régulièrement optimisée grâce à de nombreuses études. Ces études
regroupent des expérimentations animales et des analyses rétrospectives d’ACR (en
médecine humaine et vétérinaire).
Les vasopresseurs (amines vasoactives et AVP) font aujourd’hui partie intégrante du
guide de RCP.
I) Physiopathologie et gestion de l’arrêt cardio-respiratoire
A) Physiopathologie de l’arrêt cardio-circulatoire
1) Etiologie
L’arrêt cardio-respiratoire fait en général suite à une arythmie, dont l’origine peut être
primitivement cardiaque ou secondaire à un arrêt respiratoire.
49
1.1)
Causes d’arythmie menant à un arrêt cardio-respiratoire
Les principales causes d’arythmie en médecine humaine et vétérinaire sont résumées ciaprès [31-, 42-, 81-, 85-, 107-, 157-, 173-, 214-, 227-]:
-cardiopathie primaire dont l’infarctus du myocarde, première cause d’ACR en médecine
humaine mais anecdotique en médecine vétérinaire. Les cardiopathies sont les causes les
plus fréquentes d’ACR (60 % des ACR [43-]) en médecine humaine tandis qu’elles sont rares
en médecine vétérinaire [42-] ;
-hypoxie, consécutive à une hypoxémie ou à une insuffisance circulatoire aigue (= état de
choc : hypovolémique, cardiogénique, septique, anaphylactique) ;
-déséquilibre acido-basique ou ionique, qui peut mener à une libération de
catécholamines, provoquant ainsi une tachycardie sinusale puis une tachycardie voire une
fibrillation ventriculaire [81-] ;
-anesthésie (sensibilisation aux catécholamines circulantes, dépression respiratoire) ;
-stimulation suraiguë du système nerveux autonome (stimulation vagale =
parasympathique ou orthosympathique) ;
-autres causes (traumatisme, hypothermie, électrocution, strangulation, noyade…).
Notons qu’il est difficile de catégoriser les causes d’ACR, tant celles-ci sont étroitement
liées. A titre d’exemple : les états de choc mènent à une acidose, un traumatisme peut
donner lieu à une tamponnade et à un état de choc hypovolémique, une hypoxémie sévère
peut engendrer un état de choc…
1.2)
Types d’arythmie en cause lors d’arrêt cardio-respiratoire
Trois types majeurs d’arythmies sont à l’origine de l’arrêt cardio-respiratoire : asystolie,
fibrillation ventriculaire et dissociation électromécanique.
1.2.1)
Asystolie [81-, 107-, 213-]
L’asystolie correspond à l’arrêt cardiaque vrai, c’est-à-dire à la disparition de toute
activité, électrique et mécanique, ventriculaire. L’ECG montre alors une ligne isoélectrique
plate, parfois une succession d’ondes P non suivies de QRS.
Cliniquement, il y a absence de pouls palpable et pas de contraction cardiaque audible.
D’après une étude de 2004 [232-] l’asystolie représente le trouble du rythme le plus
fréquemment en cause lors d’ACR en médecine des petits animaux. Une étude de 1992
place l’asystolie sensiblement au même niveau que les deux autres troubles du rythme
rencontrés, en terme de fréquence [213-].
Le taux de survie lors d’asystolie est très bas [176-].
50
1.2.2)
Fibrillation ventriculaire [81-, 107-, 173-, 176-]
Dans la fibrillation ventriculaire (FV), le cœur conserve son activité, électrique et
mécanique, mais celle-ci est hémodynamiquement inefficace. Il s’agit d’un tableau d’arrêt
circulatoire sans arrêt cardiaque vrai. En effet, la fibrillation ventriculaire correspond à une
dépolarisation anarchique des cellules myocardiques ventriculaires, qui entraîne des
contractions cardiaques inadaptées et asynchrones. Ceci mène à une ischémie tissulaire
globale (avec une sensibilité cérébrale et myocardique plus marquée).
Deux tracés ECG sont observables selon le type de fibrillation ventriculaire qui se
présente :
-FV à « petite maille » = amplitude faible et pas de réelle organisation,
-FV à « grande maille » = amplitude élevée et apparence plus ou moins ordonnée
mais dans les deux cas, aucune dépolarisation normale n’est retrouvée (pas de P, pas de
QRS) : est seulement observable une trémulation de la ligne de base de l’ECG.
Cliniquement, il y a absence de pouls palpable.
La FV peut être soudaine ou précédée d’un nombre important de troubles du rythme
ventriculaire (tachycardie ventriculaire, torsade de pointe, flutter ventriculaire, bradycardie
sévère) [43-].
1.2.3)
Dissociation électromécanique
La dissociation électromécanique est encore appelée activité électrique sans pouls ou
bloc excitation-contraction. Dans ce mécanisme, le cœur conserve une activité électrique
quasi normale (dépolarisation lente du tissu nodal en diastole) mais a une activité
mécanique (éjection systolique) nulle ou insuffisante.
Le tracé ECG peut prendre tous les aspects : normal, idioventriculaire, bloc atrioventriculaire… [222-]
Cliniquement, il y a absence de pouls palpable.
La dissociation électromécanique est de mauvais pronostic [176-], et de très mauvais
pronostic quand la cause n’est pas rapidement éliminée (hypovolémie, hypoxie, acidose
sévère, pneumothorax, tamponnade cardiaque, embolie pulmonaire, hypothermie…) [135-].
1.2.4)
Conséquences des arythmies [31-]
Les arythmies ont des conséquences :
-hémodynamiques : béance des orifices valvulaires et égalisation progressive de toutes
les pressions autour de 10-20 mm Hg, empêchant le cycle cardiaque de se dérouler
correctement ;
-respiratoires : arrêt ventilatoire par anoxie des centres bulbaires ;
-métaboliques : anoxie tissulaire et acidose métabolique, responsable de lésions
cérébrales inévitables en 3-4 minutes.
2) Mécanisme lésionnel de l’arrêt cardio-respiratoire
L’ACR correspond comme il a été dit précédemment à une interruption brutale des
échanges gazeux (arrêt respiratoire entraînant une anoxie) et de la perfusion tissulaire (arrêt
circulatoire, ischémie).
Ceci a plusieurs conséquences.
51
D’abord, les tissus ne reçoivent plus l’oxygène et les nutriments nécessaires à leur
fonctionnement, ce qui conduit à des lésions ischémiques à court terme. Les délais
d’apparition des lésions varient selon les organes. En médecine humaine [213-] ont été
établis les délais théoriques suivants :
-3-4 minutes d’ACR pour entraîner des lésions irréversibles cérébrales,
-10 minutes pour les reins,
-15-60 minutes pour le cœur,
-60-120 minutes pour le foie.
Notons que certaines études ont mis en évidence une résistance cérébrale plus
importante chez le chien que chez l’homme [213-].
Il est intéressant de constater que parmi les nombreux mécanismes entraînant des
lésions du cerveau durant une ischémie, la dopamine fait partie des neuromédiateurs libérés
à effet neurotoxiques, tandis que la Nad, libérée également en grande quantité, semble
jouer un rôle neuroprotecteur.
L’insuffisance rénale se retrouve fréquemment dans les études menées sur des patients
critiques. Dans une étude menée en médecine humaine sur des survivants à un AC ayant eu
lieu en dehors de l’hôpital, 7 % eurent à subir une hémodialyse [100-].
Ensuite, avec l’anoxie, un métabolisme anaérobie se met en place et entraîne une
acidose métabolique.
Enfin, l’arrêt circulatoire entraîne une hypotension. A la suite de cette hypotension, des
systèmes compensateurs vasoconstricteurs sont activés mais s’avèrent assez vite
insuffisants. Sans traitement, cela mène à une vasodilatation généralisée et à la mort du
patient. Les vasopresseurs ont un rôle clé dans la gestion de l’hypotension lors d’ACR.
Même réanimé avec succès (retour spontané de la circulation) le patient qui a subi un
arrêt cardiaque présente un risque important de complication pouvant compromettre sa
survie à moyen terme. Ce risque élevé de mortalité est lié à un processus
pathophysiologique unique impliquant de nombreux organes.
B) Physiopathologie du syndrome post-arrêt cardiaque
Il est admis que l’ischémie de l’ensemble de l’organisme due à l’ACR entraîne des
dommages tissulaires et organiques immédiats. Malheureusement, d’autres lésions viennent
s’y ajouter, pendant et après la reperfusion. A cela vient s’additionner le fait que certains
traitements ciblant individuellement un organe peuvent compromettre l’intégrité d’autres
organes.
Les quatre composants clés du syndrome post-arrêt cardiaque sont, selon un consensus
établi en 2008 par Nolan [163-] et ses collaborateurs en médecine humaine :
-les lésions cérébrales post-arrêt cardiaque,
-le dysfonctionnement myocardique post-arrêt cardiaque,
-la réponse systémique à l’ischémie-reperfusion,
52
-la précipitation d’affections déjà présentes.
La sévérité de ces désordres après le retour spontané de la circulation n’est pas uniforme
et dépend de nombreux facteurs (cause de l’AC, état de santé du patient avant l’AC,…).
En théorie, si le retour spontané de la circulation est rapidement atteint après le début
de l’arrêt cardiaque, le syndrome post-arrêt cardiaque n’a pas lieu. Les vasopresseurs, en
aidant au rapide retour à la circulation spontanée, ont un rôle à jouer dans la prévention du
syndrome post-arrêt cardiaque.
1) Les lésions cérébrales post-arrêt cardiaque
Les lésions cérébrales post-AC sont une cause habituelle de morbidité et de mortalité.
Comme cela vient d’être vu, la vulnérabilité unique du cerveau explique sa tolérance limitée
à l’ischémie, et lors d’ACR de nombreux processus entraînent des lésions immédiates.
Malheureusement, d’autres lésions cérébrales peuvent apparaître si le retour à la
circulation spontanée n’est pas très rapidement atteint : des lésions neuronales, des
troubles de la circulation post-AC, une hypotension, etc.
Cliniquement, les lésions cérébrales entraînent coma, myoclonies et différents degrés de
dysfonctionnement neurocognitif, ainsi que la mort cérébrale.
2) Le dysfonctionnement myocardique post-arrêt cardiaque
Le dysfonctionnement myocardique post-AC contribue lui aussi au faible taux de survie
suivant un AC.
Ainsi, juste après le retour spontané de la circulation, la fréquence cardiaque et la PA
varient de façon importante. En général, une concentration en catécholamines
transitoirement plus élevée (endogènes ou administrées pendant la RCP) entraîne une
augmentation de ces deux paramètres [163-].
De nombreuses études ont mis en évidence un dysfonctionnement myocardique
transitoire après un arrêt cardiaque : diminution de la fraction d’éjection [173-], variation de
la pression télédiastolique… [163-, 173-]
Ces perturbations hémodynamiques sont transitoires et un rétablissement total peut
avoir lieu, en général entre 24 et 72h post-RCP. En outre, ce phénomène répond bien aux
traitements, en particulier à l’administration de certaines catécholamines à effet inotrope.
3) La réponse systémique à l’ischémie-reperfusion
Lors de la reperfusion après la RCP, il est fréquemment observé :
-un apport insuffisant en oxygène (débit cardiaque subnormal pendant quelques heures
post-RCP),
-une acidose métabolique (flux sanguin faible en post-RCP),
-une activation de l’inflammation et de la réaction immunitaire (liée à l’hypoxie
tissulaire), entraînant une sensibilité accrue aux infections (mécanisme proche de l’état de
choc septique),
-une activation de la coagulation, qui peut contribuer aux désordres de reperfusion
microcirculatoire,
-une perturbation de la fonction surrénalienne due au stress.
53
Les manifestations cliniques de la réponse systémique à l’ischémie-reperfusion incluent
une réduction du volume intravasculaire, une vaso-régulation déficiente, un apport et une
utilisation d’oxygène déficients et une sensibilité accrue aux infections.
Dans la plupart des cas ces affections sont réversibles et répondent bien aux traitements.
Encore une fois, les amines vasoactives permettent de limiter ces troubles en soutenant la
fonction cardiaque et en aidant au maintien d’une perfusion tissulaire adéquate.
4) La précipitation d’affections déjà présentes
La physiopathologie du syndrome post-AC est couramment compliquée par la
persistance d’affections aigües qui causent ou contribuent à l’AC lui-même. Le diagnostic et
la gestion d’affections persistantes telles qu’un syndrome coronaire aigu, des maladies
pulmonaires, une hémorragie, un sepsis, et des toxidromes variés peuvent compliquer et
être compliqués par la physiopathologie simultanée du syndrome post-AC.
C) Gestion d’un arrêt cardio-respiratoire et prévention du syndrome
post-arrêt cardiaque
L’objectif de la RCP est d’abord de maintenir la ventilation et la circulation suite à l’arrêt
brutal de ces deux fonctions.
L’objectif suivant est de restaurer rapidement ces deux fonctions (retour à une
circulation spontanée), en particulier dans les organes les plus sensibles à l’ischémie, le cœur
et le cerveau.
Une fois que le patient est réanimé, le but est de protéger ses fonctions cardiaque et
cérébrale, afin d’améliorer à moyen et long terme ses chances de survivre avec une fonction
neurologique intacte.
En médecine humaine, la réanimation cardio-pulmonaire s’appuie sur les
recommandations de l’Association Américaine pour le Cœur (American Heart Association :
AHA) et du Conseil Européen de Réanimation (European Rescucitation Council : ERC), qui ont
globalement la même approche bien qu’ils diffèrent sur certains points. Ils constituent tous
deux une revue de l’ensemble des études menées sur le sujet. Les recommandations de
l’AHA et de l’ERC sont actualisées tous les 5 ans. Les dernières recommandations datent de
2010.
La médecine vétérinaire ne dispose, elle, d’aucune étude à grande échelle permettant
d’établir des recommandations officielles. Elle s’appuie donc sur les recommandations
humaines, qui sont elles-mêmes basées en partie sur des études animales [176-].
La réanimation cardio-pulmonaire se divise en 3 phases correspondant aux 3 buts
successifs de cette dernière :
-réanimation de base : suppléance des fonctions vitales,
-réanimation avancée : soutien des fonctions vitales,
-réanimation prolongée : soins intensifs, soutien de la fonction cérébrale.
L’administration de vasopresseurs entre en jeu lors de la réanimation avancée et lors de
la réanimation prolongée.
54
1) Avant la réanimation cardio-pulmonaire : se préparer, prévenir un arrêt
cardiaque ou le reconnaître
En médecine humaine, lors d’arrêt cardiaque extrahospitalier, la victime est remarquée
alors qu’elle se trouve déjà en AC. Dans ce cas, le témoin de la scène doit appeler un numéro
d’urgence, où une personne formée lui indiquera la marche à suivre.
En milieu hospitalier, en présence d’une équipe de réanimation, l’accent est mis sur la
prévention.
Ainsi, un chariot de réanimation est à disposition du personnel. Les amines vasoactives
couramment utilisées et la vasopressine font partie de ce chariot.
Une équipe de réanimation optimale se compose de 5 personnes [136-], chacune
dévolue à l’une de ces tâches :
-intubation et ventilation,
-massage cardiaque,
-défibrillation, mise en place de la voie IV (ou IO), fluidothérapie, administration des
molécules,
-monitoring cardio-pulmonaire et vérification de l’efficacité de la RCP (rythme ?, pouls ?),
-transcription des informations.
En médecine vétérinaire une équipe de 3 personnes peut déjà espérer réaliser une
réanimation avec succès. Dans ce cas, une première personne gère l’intubation et la
ventilation, une seconde le massage cardiaque et la troisième l’ensemble des autres tâches.
Notons qu’une formation du personnel (exercices sur mannequin par ex.), et un
entrainement régulier par la suite, est indispensable à l’efficacité de la réanimation.
Enfin, en médecine humaine comme en médecine vétérinaire, l’AC doit être anticipé en
présence d’une cause prédisposante (sepsis, SRIS, IC, affection pulmonaire, néoplasie,
coagulopathie, anesthésie, traumatisme multiple / cérébral, intoxication) [176-]. Certains
changements ayant lieu régulièrement avant un AC doivent interpeller le personnel :
hypothermie, bradycardie, hypotension...
2) La réanimation cardio-pulmonaire de base
La réanimation cardio-respiratoire de base a pour objectif la suppléance des fonctions de
circulation et de ventilation.
L’ordre des étapes diffère selon que l’on réanime un patient humain ou animal. En
médecine humaine le soutien de la fonction circulatoire est désormais privilégié, les AC étant
fréquemment d’origine cardiaque. En médecine vétérinaire en revanche, il est nécessaire de
suppléer en premier lieu la fonction respiratoire. Cela contribue à gérer les AC d’origine
respiratoire et vagale, ayant lieu régulièrement chez les animaux [41-].
2.1)
Suppléance de la fonction respiratoire
Suppléer la fonction respiratoire a pour but de fournir de l’O2 aux cellules et de
permettre l’évacuation du CO2. Les étapes sont les suivantes : vérification de la perméabilité
des voies aériennes, intubation, vérification du bon emplacement de la sonde, ventilation.
55
2.2)
Suppléance de la fonction circulatoire
La suppléance de la fonction circulatoire a pour but d’augmenter les pressions de
perfusion myocardique (différence entre la pression diastolique et la pression atriale droite)
et cérébrale (différence entre la pression artérielle moyenne de l’artère carotide et la
pression intracrânienne) [58-].
Le massage cardiaque, et plus tard l’administration de vasopresseurs, vont permettre
d’augmenter ces pressions de perfusion.
Le massage cardiaque permet la production d’un flux sanguin par compression directe du
cœur (êtres humaines, animaux de grand format) ou par création d’un gradient de pression,
lors de compression thoracique (petits animaux). La faible quantité de flux sanguin ainsi
produite permet de perfuser le cerveau et le cœur avec des valeurs de PA pouvant atteindre
25-40 % des PA pré-AC [176-]. Le massage cardiaque augmente également la probabilité de
succès de la défibrillation par la suite.
3) La réanimation cardio-pulmonaire avancée
La réanimation cardio-respiratoire avancée a pour objectif le soutien des fonctions
vitales. Elle consiste en :
-la tentative de défibrillation (lors de la présence d’arythmie y répondant),
-l’administration de principes actifs (dont les amines vasoactives et la vasopressine).
3.1)
Tentative de défibrillation (rythmes choquables)
Les rythmes cardiaques associés à un AC se divisent en 2 groupes : les rythmes
« choquables » (fibrillation ventriculaire et tachycardie ventriculaire sans pouls) et « non
choquables » (dissociation électromécanique et asystolie) [47-].
La principale différence dans le traitement de ces deux groupes d’arythmies est la
nécessité de tenter une défibrillation chez les patients ayant une fibrillation ventriculaire ou
une tachycardie ventriculaire sans pouls. Le reste du traitement est commun aux deux
groupes.
La défibrillation correspond à l’arrêt de la fibrillation ventriculaire pendant au moins 5
secondes après la délivrance du choc électrique qui dépolarise les cellules myocardiques
[47-]. Ce choc réduit la fibrillation ventriculaire par resynchronisation des dépolarisations
cellulaires [176-].
La tentative de défibrillation se fait donc par le biais d’un choc électrique, à l’aide d’un
défibrillateur muni d’électrodes à fixer sur le thorax du patient.
3.2)
Administration de principes actifs
3.2.1)
Voie d’administration
Plusieurs voies sont utilisables, la meilleure restant la voie intraveineuse (IV), sûre, facile
et rapide à mettre en place. La voie veineuse centrale permet des pics de concentration plus
élevés et plus rapides que la voie périphérique, mais elle interrompt plus longtemps la RCP
car sa mise en place est plus délicate [47-].
56
Si la voie IV est difficile ou impossible, la voie intra-osseuse, qui permet des
concentrations adéquates et qui est applicable à tous les patients humains et vétérinaires,
est à considérer [47-].
A chaque administration de molécule, le médecin flush à l’aide de 20 mL de sérum
physiologique afin de faciliter le flux de la molécule de la périphérie vers la circulation
centrale.
Notons que l’utilisation de fluides est désormais réduite au flush, les nouvelles
recommandations remettant en cause l’utilité voire l’innocuité de la fluidothérapie pendant
la RCP dans les AC non hypovolémiques.
La voie trachéale est plus aléatoire, les concentrations plasmatiques atteintes via cette
voie ne sont pas connues et restent moins importantes. Elle n’est plus recommandée par
l’ERC et l’AHA en 2010 [47-].
3.2.2)
Principes actifs utilisés pendant la réanimation cardiopulmonaire
Plusieurs familles de principes actifs sont utilisées pendant la RCP, dont les amines
vasoactives et la vasopressine.
3.2.2.a)
Molécules anti-arythmiques
Il n’y a pas de preuve que l’utilisation d’une molécule anti-arythmique en routine durant
un AC augmente la survie à la sortie de l’hôpital. Néanmoins, l’amiodarone s’est révélée
augmenter le taux de survie à court terme et le taux de retour à une circulation spontanée.
Si l’amiodarone n’est pas disponible, il est possible d’administrer de la lidocaïne. Dans les
nouvelles recommandations de l’ERC et l’AHA, le sulfate de magnésium n’est recommandé
que lors de la présence de torsade de pointe.
3.2.2.b)
Vasopresseurs
L’emploi de vasopresseurs est sujet à débat et de nombreuses études expérimentales et
cliniques sont mises en place depuis de nombreuses années. Les données actuelles
concernant l’emploi de vasopresseurs lors de RCP sont développées dans la partie
correspondante.
3.2.2.c)
Autres principes actifs employés lors de réanimation
cardio-pulmonaire
D’autres molécules sont recommandées dans des cas particuliers d’AC.
Le bicarbonate, par exemple, n’est à administrer qu’en cas d’AC associé à une
hyperkaliémie.
Une thérapie fibrinolytique est recommandée en cas de suspicion d’embolie pulmonaire
[17-].
4) La réanimation cardio-pulmonaire prolongée
Comme nous l’avons remarqué, une attention toute particulière est donnée au
traitement administré dans les minutes suivant l’AC, car il détermine la survie des patients.
Des compétences pointues et une grande discipline sont d’ailleurs nécessaires dans ce type
de situation aigue où tout doit être géré très vite.
57
Il ne faut pour autant négliger l’importance de la phase post-réanimation. En effet, en
médecine humaine chez environ 30 % des patients réanimés avec succès, traités à l’aide
d’Ad à dose standard ou élevée, l’AC se reproduit et 43 % meurent dans les 72 premières
heures suivant la réanimation [70-]. La récidive de l’AC est également fréquente en
médecine vétérinaire [176-]. Dans une autre étude, environ la moitié des patients réanimés
avec succès meurent dans les 7 jours, principalement de causes cardiaques [70-].
Lors de la réanimation cardio-pulmonaire prolongée, il faut veiller à surveiller un certains
de nombre de paramètres vitaux pour éviter un nouvel AC. Il est important également de
prévenir voire de gérer les complications, décrites précédemment comme faisant partie du
syndrome post-AC.
4.1)
Surveillance de la ventilation
Durant cette période, il est important de veiller à empêcher l’hypoxie et l’hypercapnie,
qui augmentent le risque de survenue d’un nouvel AC, et peuvent contribuer à la formation
de lésions cérébrales secondaires. Attention, une hyperoxémie ou une hypocapnie peuvent
également être néfastes.
En résumé, il faut veiller à régler la ventilation afin d’avoir une fraction d’O2 dans l’air
inspiré (FiO2) de 94-96 % et une normocapnie. La ventilation assistée est maintenue jusqu’au
retour de la circulation spontanée [213-].
4.2)
Surveillance et support circulatoires
L’instabilité hémodynamique est fréquente après l’AC et se manifeste par des arythmies,
une hypotension et un index cardiaque bas [163-].
4.2.1)
Gestion des arythmies
Les arythmies sont souvent causées par une ischémie cardiaque focale, et la reperfusion
précoce est sans doute le meilleur traitement anti-arythmique. Il n’y a en effet pas de preuve
qui supporte l’utilisation de molécules anti-arythmiques en prophylaxie après un AC.
4.2.2)
Gestion de l’hypotension
4.2.2.a)
Fluidothérapie
L’intervention première lors d’hypotension consiste à optimiser la pression de
remplissage atriale droite en utilisant des fluides IV [163-]. La dose de fluide à administrer
peut être guidée par la PAM principalement, mais également par d’autres paramètres
(fréquence cardiaque, saturation veineuse centrale en oxygène, débit urinaire, valeurs de
lactates plasmatiques…).
4.2.2.b)
Traitement à l’aide d’inotropes et de vasopresseurs
Les inotropes et vasopresseurs devraient être considérés si les buts hémodynamiques ne
sont pas atteints en dépit d’une précharge optimisée. Ceci est détaillé dans la partie II.
4.2.3)
Gestion de la kaliémie
Une hyperkaliémie transitoire est typique dans la période post-AC. D’un autre côté, la
libération de catécholamines endogènes augmente le transport intracellulaire de potassium
58
entraînant une hypokaliémie qui peut prédisposer à des arythmies ventriculaires. Il est
recommandé de donner du potassium pour maintenir une kaliémie entre 4 et 4.5 mmol/L
[47-].
4.3)
Prévention et gestion du syndrome post-arrêt cardiaque
4.3.1)
Prévention des lésions cérébrales post-arrêt cardiaque
Les lésions neuronales ischémiques pendant l’AC et les lésions de reperfusion sont les
principaux facteurs limitant un bon rétablissement neurologique.
L’amélioration de la perfusion cérébrale peut être facilitée par l’induction d’une
hypertension modérée, vie l’administration de Dextran (remplissage vasculaire) ou de Nad
(effet vasoconstricteur) [213-] (cf. partie II).
Si la pression intracrânienne est trop élevée et qu’un œdème cérébral est présent ou
suspecté, le patient est oxygéné et traité à l’aide de diurétiques : mannitol, furosémide
[265].
Les éventuelles convulsions sont traitées à l’aide de diazépam [213-].
Il convient de prévenir l’hyperglycémie, qui entraîne une acidose et augmente la
probabilité de lésions cérébrales [213-].
Il convient enfin d’éviter l’hyperthermie, qui aggrave les lésions cérébrales.
L’hypothermie thérapeutique (32-34°C) protègerait le cerveau en diminuant la
consommation d’oxygène. Cependant, Nolan [213-] ne conseille pas l’induction d’une
hypothermie en médecine vétérinaire, car elle nécessite un monitoring et du matériel
typiquement non disponibles en pratique vétérinaire. Une hypothermie permissive, c’est-àdire le maintien de l’hypothermie lorsqu’elle est déjà présente chez l’animal, peut être
permise.
4.3.2)
Gestion
cardiaque
du
dysfonctionnement
myocardique
post-arrêt
Le dysfonctionnement myocardique post-AC se gère d’abord par le biais d’une
optimisation hémodynamique la plus précoce possible. La précocité de la prise en charge
semble être la clé du succès. Dans le syndrome post-AC, il est nécessaire de reperfuser
suffisamment le cerveau sans mettre le cœur à rude épreuve.
Gérer le dysfonctionnement myocardique revient à gérer l’hypotension. Les fluides et les
vasopresseurs s’avèrent alors essentiels [163-] (cf. II).
4.3.3)
Gestion de la réponse systémique à l’ischémie-reperfusion
Traiter les conséquences de la réponse systémique à l’ischémie-reperfusion nécessite
également une optimisation hémodynamique précoce. Elle se fait via l’administration de
fluides, de vasopresseurs, et d’un contrôle de la température (cf. II).
4.3.4)
Gestion de la précipitation d’affections déjà présentes
Les traitements doivent être spécifiques des maladies trouvées, et guidés par le patient
et l’environnement concomitant du syndrome post-AC [163-].
59
II) Place des vasopresseurs dans la gestion de l’arrêt cardiorespiratoire et du syndrome post-arrêt cardiaque
A) Emploi des vasopresseurs pendant la réanimation cardio-pulmonaire
1) Protocoles mis en place, paramètres mesurés et biais probables lors des
études expérimentales
1.1) Protocoles mis en place pour tester les vasopresseurs pendant une
réanimation cardio-pulmonaire
La majorité des expérimentations est réalisée sur des porcs. D’autres études sont
menées sur des rats, des lapins, plus rarement des carnivores domestiques. Le reste des
études correspond à des analyses rétrospectives d’AC en médecine humaine et vétérinaire.
Lors des expérimentations, l’AC est en général induit par FV. Rarement, les
vasopresseurs sont testés sur des AC asphyxiques.
La plupart des protocoles expérimentaux diffèrent quant aux intervalles de temps
avant le début de la RCP de base, de la RCP avancée, aussi bien que dans les moments
d’administration des vasopresseurs et de tentatives de défibrillation.
La durée de l’AC et donc de l’ischémie est en général de 4 mn, mais varie de 2 à 8 mn
selon les auteurs. Ensuite, les manœuvres de la RCP de base sont mises en place, et durent
de 2 à 8 mn avant que les vasopresseurs ne soient administrés. Cela amène une quantité
non négligeable de disparités parmi les résultats.
1.2)
Paramètres mesurés pour tester l’efficacité des vasopresseurs
pendant une réanimation cardio-pulmonaire
Ces paramètres ont été établis à partir des conditions de réussite d’une RCP.
1.2.1)
Mesure du flux sanguin et du retour de la circulation spontanée
Un des premiers buts de la RCP, et une condition sine qua non de la réussite de la
réanimation, est de restaurer rapidement un flux sanguin efficace dans les organes les plus
sensibles à l’ischémie : le cœur et le cerveau. Cela passe par une augmentation de la PAM.
La principale méthode utilisée pour la mesure du flux sanguin est celle des microsphères
radiomarquées ou colorées. Cette technique fournit une mesure en un point du flux sanguin
régional [189-].
Une autre technique, utilisée par Johansson en 2004, est celle de débit-métrie mesurée
par laser-Doppler. Celle-ci permet une mesure continue du flux sanguin, mais uniquement
dans une petite région [90-].
Les paramètres mesurés sont les suivants :
- PAM,
60
-Flux sanguin cérébral (cortical ou total),
- Microcirculation cérébrale,
Les micro-vaisseaux, et spécifiquement les capillaires, correspondent au dernier site
d’échange des métabolites vitaux [189-]. Le flux sanguin capillaire a donc une grande
importance dans l’apport d’O2 et l’élimination de CO2 aux différents organes. Ainsi les
changements de pression partielle en CO2 (PCO2) et en O2 (PO2) tissulaires coïncident plus
avec des variations du flux capillaire que du flux sanguin carotidien.
- Flux sanguin myocardique (de l’un ou l’autre des ventricules ou total),
- Flux sanguin de la médullosurrénale,
Rappelons que médullo- et corticosurrénale sont deux entités bien séparées, et que les
vascularisations de l’une et l’autre sont distinctes. Il est donc possible de calculer le flux
sanguin de la médullosurrénale indépendamment de celui de la corticosurrénale.
L’ACR active la médullosurrénale, entraînant une décharge d’Ad. Puisque l’Ad requiert
des transporteurs pour atteindre les organes cibles, les changements du flux sanguin
médullo-surrénalien peuvent avoir son importance et permettre un apport rapide de
catécholamines dans la circulation systémique [104-].
-Vélocité du flux sanguin,
-Pression de perfusion : étroitement liée au flux sanguin,
-Pression de perfusion coronaire (PPC)
La PPC se définit comme la différence entre la pression de relaxation (« diastolique ») de
l’aorte et celle de l’atrium droit [161-].
Sa magnitude est hautement dépendante de la résistance vasculaire périphérique [170].
De nombreuses études animales, mettant en jeu l’Ad et l’AVP, ont prouvé que
l’augmentation de la PPC était corrélée à une amélioration du flux sanguin myocardique et
au retour de la circulation spontanée [132-, 161-, 169-].
Quand la pression de perfusion coronaire est trop basse, la réanimation est improbable.
Quand la pression de perfusion coronaire est minime, une réanimation peut être possible,
cependant la survie à 24h est improbable [246-].
Une PPC accrue est corrélée à une augmentation du taux de survie à 24h dans les études
animales [161-]. Dans une étude humaine de Paradis en 1990, le retour de la circulation
spontanée n’avait pas lieu à moins que la PPC atteigne au moins 15 mm Hg [169-].
Chez les animaux comme chez l’humain, une PPC de 20-30 mm Hg prédit le mieux le
retour de la circulation spontanée [150-].
61
Quand la RCP est capable de générer une PPC supérieure à 30 mm Hg, le retour de la
circulation spontanée est attendu, mais en plus le taux de survie à 24h est largement
amélioré [246-].
Il a été démontré que la puissance du cœur en fibrillation reste constante sur de
longues minutes lorsque la PPC est maintenue grâce aux vasopresseurs [218-].
-Pression de perfusion cérébrale
La pression de perfusion cérébrale se définit comme la différence entre la PAM et la
pression intracrânienne. Elle est moins souvent mesurée que la pression de perfusion
coronaire. La mesure du flux sanguin cérébral lui est préférée.
-Fréquence médiane de fibrillation ventriculaire,
Elle reflète le flux sanguin myocardique, la pression de perfusion coronaire et ainsi la
chance de succès de la défibrillation [218-].
Strominger a démontré en 1996 la corrélation positive entre la fréquence de
défibrillation d’une part et le flux sanguin et la pression de perfusion coronaires d’autre
part [218-]. D’après cette étude, il est possible d’évaluer l’efficacité que les différents
vasopresseurs administrés ont dans l’augmentation du flux sanguin des organes vitaux
pendant la fibrillation ventriculaire et la RCP via la valeur de la fréquence de défibrillation.
Mais attention, il existerait un « effet plafond ». En effet, une augmentation du flux
sanguin myocardique pendant la RCP ne résulte pas en une augmentation linéaire de la
médiane de fibrillation ventriculaire quand la pression de perfusion coronaire est déjà assez
élevée pour répondre aux besoins métaboliques de myocarde en fibrillation.
Les vasopresseurs, en permettant une augmentation de la fréquence de fibrillation,
augmentent donc les chances d’une réanimation réussie.
-Retour de la circulation spontanée
C’est LE signe du succès de la réanimation (RCP de base) qui permet de débuter les soins
post-réanimation (RCP avancée).
1.2.2)
Mesure de la réponse cardiaque et cérébrale et du taux de
survie
-Degré d’ischémie tissulaire
Le degré d’ischémie tissulaire se mesure par capnographie (PbCO2) et oxymétrie (PbO2).
La sévérité des lésions ischémiques est représentée par l’hypercapnie (PbCO2 augmentée) et
l’hypoxie (PbO2 diminuée) [189-].
Certains auteurs calculent le coefficient d’extraction de l’oxygène, qui reflète la balance
entre l’apport en oxygène et sa consommation [90-]. Le ratio d’extraction de l’oxygène
correspond à la consommation d’O2 tissulaire / le flux sanguin. Si le ratio est élevé, le tissu
ou l’organe consomme plus d’O2 qui lui en est apporté via le flux sanguin.
62
-Fonctionnement cardiaque et cérébral pendant la réanimation et après le retour de la
circulation spontanée
Suite à l’ischémie provoquée par l’ACR et au retour brutal de la circulation, les organes
sensibles voient leur fonctionnement perturbé. Les mesures du fonctionnement du cœur et
du cerveau permettent de voir les effets protecteurs ou au contraire néfaste des
vasopresseurs sur ceux-ci pendant la RCP et après.
Selon les auteurs, le fonctionnement cérébral est mis en évidence par le biais d’un
examen neurologique, d’un scoring du déficit histologique neurologique…
Le fonctionnement du cœur se mesure via les paramètres cardiaques (débit, pressions…)
et parfois des mesures échocardiographiques.
L’index cardiaque est un bon indicateur du fonctionnement contractile du cœur. Il s’agit
pour rappel de la quantité de sang expulsé par chacun des ventricules par minute et par kg.
Un autre exemple de mesure est celle de l’index dP/dt. Il s’agit d’une mesure indirecte de
la vitesse de contraction des sarcomères pendant la phase de contraction isovolumétrique.
Est aussi mesuré le dP/dt 40, où une pression de 40 mmHg est développée pour tenir
compte de la pré-charge.
-Taux de survie
Le taux de survie est mesuré dans de nombreuses études, à l’admission à l’hôpital (en cas
d’AC extrahospitalier), à la sortie, à 24h, 7 jours et 1 an selon les études.
1.3) Biais pouvant affecter les paramètres mesurant l’efficacité des
vasopresseurs
1.3.1)
Durée de l’ischémie
La durée de l’ischémie avant que les manœuvres de RCP ne soient initiées a un rôle
conséquent sur la probabilité de réussite de la réanimation, et sur le rétablissement
neurologique et myocardique post-AC.
1.3.2)
Qualité et durée de la réanimation cardio-pulmonaire de base
La durée de la RCP de base et ainsi la durée pendant laquelle les organes subissent un
flux sanguin limité, ainsi que l’ampleur de la déplétion du stock d’énergie cellulaire pendant
la RCP, ont prouvé avoir un impact fondamental sur la probabilité de réanimation [150-].
Un problème majeur dans les études est la difficulté à standardiser la compression
thoracique. En effet, il a été montré que la pression intra-thoracique issue de la compression
est corrélée au flux sanguin du cortex cérébral, à l’extraction d’oxygène cérébral et la
pression de perfusion coronaire [117]. Or la compression thoracique est plutôt opérateurdépendante et peut varier au long de l’étude, pouvant fausser les résultats concernant la
réelle efficacité des vasopresseurs testés.
L’utilisation d’un métronome pour guider la réalisation des compressions thoraciques
peut permettre d’atténuer ce biais [90-].
Les effets décevants des vasopresseurs pendant la RCP avancée sont parfois dus à une
RCP de base de qualité insuffisante, comme par exemple le fait que souvent les
63
compressions thoraciques sont dispensées pendant la moitié du temps disponible, voire
moins. Cela diminue clairement les potentiels effets vasopresseurs [150-].
1.3.3)
Variation de physiologie selon les espèces
Si globalement, la physiologie des adrénorécepteurs est semblable d’une espèce à l’autre
et si la majorité des études sont extrapolables d’une espèce à l’autre, il existe certaines
différences qu’il appartient de ne pas négliger pour interpréter les études.
Ainsi, beaucoup d’études d’AC sont menées sur des porcs. Or, comme nous l’avons vu, la
vasopressine n’est pas la même chez les porcs que dans les autres espèces (lysinevasopressine vs arginine-vasopressine). L’AVP exogène administrée lors des études entraîne
donc une réponse hémodynamique différente chez le porc, où elle se fixe sur des récepteurs
à lysine-vasopressine, comparativement aux autres espèces. Il est logique de penser que les
effets seront plus prononcés dans les autres espèces, où l’AVP se fixe sur des récepteurs à
AVP [104-, 90-].
De plus, et contrairement à ce que l’on pourrait penser, la physiologie cardiaque et
l’anatomie thoracique du porc sont plus proches de celles de l’être humain que de celles du
chien, et les études menées sur des porcs sont donc extrapolables avec un biais moins
important en médecine humaine qu’en médecine vétérinaire.
1.3.4)
Utilisation de produits anesthésiques
L’utilisation de produits anesthésiques lors des études pourrait entraîner un biais dans la
réponse adrénergique de l’organisme en perturbant le fonctionnement cardio-vasculaire et
la régulation autonome [137, 191].
2) Utilisation de l’adrénaline pendant la réanimation cardio-pulmonaire
L’Ad fait partie depuis un siècle de la stratégie thérapeutique de l’AC. Depuis 50 ans, elle
est considérée comme une molécule essentielle dans la réanimation [101-].
L’Ad est utilisée lors d’AC initialement et principalement pour ses effets
vasoconstricteurs alpha-médiés. Cependant, l’activation béta adrénergique, bien qu’elle
puisse avoir des effets bénéfiques, par exemple sur le flux sanguin dans les organes vitaux,
peut entraîner un nombre important d’effets délétères. Comme nous allons le voir, certains
effets alpha sont aussi potentiellement néfastes.
Dans un souci d’amélioration de la RCP, les auteurs ont testé différentes doses d’Ad, dans
différentes situations d’AC et sur différentes espèces. Voyons de façon plus détaillée les
effets de l’Ad observés lors des études expérimentales, et ce qui fait aujourd’hui débat quant
à l’utilisation de cette molécule lors d’AC.
2.1)
Effets de l’adrénaline observés lors des études expérimentales
2.1.1)
Augmentation de la PAM
La vasoconstriction systémique via l’activation alpha, excepté celle des organes sensibles
(cœur, cerveau, poumons) permet un maintien du tonus vasculaire périphérique et prévient
le collapsus cardiovasculaire lors d’AC.
64
L’augmentation de la PAM suite à l’administration d’Ad a été mise en évidence par de
nombreuses études.
Nozari et al., en 2001, ont montré une rapide augmentation de la PAM juste après
l’administration de 45 microg/kg d’Ad à des porcelets en fibrillation ventriculaire [165-]. A
T+1mn, la PAM est significativement supérieure à celle mesurée avant l’administration d’Ad
(68 mm Hg). Notons que cette élévation de la PAM ne dure pas, et qu’elle est diminue de
nouveau à partir de 2 mn post-injection d’Ad. Des résultats similaires sont observables dans
les autres études [65-, 104-, 179-, 188-]
Dans l’étude de Nozari, les porcelets reçoivent une deuxième injection d’Ad, 4 mn après
le premier bolus. Celui-ci résulte en un pic de PAM presque de même magnitude et de
même durée que le premier.
Un fait important à prendre en compte et la possible hypertension transitoire arrivant
juste après le retour de la circulation spontanée lors d’administration d’Ad pendant la RCP.
Celle-ci est notée dans différentes études : Nozari en 2001 [165-] (pic de PAM =158 mm Hg
soit 50mmHg de plus que la PAM de base, pendant 5 mn) ; Johansson en 2004 [90-] (153 mm
Hg > 94 mm Hg) ; Ristagno en 2007 [188-] (150 mm Hg > 130 mm Hg pendant 7 mn).
L’augmentation de PAM consécutive à l’injection d’Ad est également observée lors d’AC
asphyxique chez des rats, si tant est que la durée de cette asphyxie n’est pas trop
importante [101-].
En conclusion, une dose « standard » d’Ad (de 30 à 45 microg/kg, ou en perfusion
continue chez Johansson : 90-160 microg/kg au total) entraîne une réelle augmentation de la
PAM, y compris lors d’AC asphyxique.
2.1.2)
Amélioration du flux sanguin cérébral
Suite à la vasoconstriction systémique, les organes sensibles, dont les récepteurs alpha
sont moins nombreux et moins réactifs, sont perfusés suffisamment et préservés pendant la
RCP.
Une majorité des études expérimentales mettent en évidence une augmentation rapide
du flux sanguin cérébral (1-2 mn) consécutivement à l’administration d’Ad, que la dose
utilisée soit une dose « standard » (de 20 à <200 microg/kg) ou une dose dite élevée (200
microg/kg) [90-, 159-, 165-, 180-]. Il ne semble pas y avoir une meilleure augmentation du
flux lors d’utilisation de doses élevées d’Ad [180-].
Il est intéressant de noter que lors de l’administration de plusieurs bolus d’Ad
consécutifs, la durée nécessaire à l’atteinte d’un pic de flux sanguin cérébral semble plus
courte après un deuxième bolus [165-].
Dans tous les cas, l’augmentation du flux sanguin cérébral est transitoire, en rapport
avec la durée d’action de l’Ad, et ce dernier redescend en 2-5 mn selon les études (moins
suite à un deuxième bolus).
65
Après le retour de la circulation spontanée, de la même manière qu’avec la PAM, une
augmentation transitoire très marquée du flux sanguin cérébral est observée. D’ailleurs, il
est logique de se demander si cette rapide élévation du flux sanguin dans le cerveau n’est
pas néfaste au métabolisme cérébral et au fonctionnement neurologique post-AC. Elle
pourrait être une raison de l’aggravation des lésions cellulaires ischémiques (peroxydation
etc.) pendant la phase de reperfusion. Cela est encore controversé [165-].
Enfin, notons que, rarement, l’injection d’Ad n’est pas suivie d’une augmentation du flux
sanguin cérébral. C’est le cas dans l’étude de Voelckel en 2002 [230-]. Cela peut être du à de
nombreuses variables, même si l’hypothèse la plus probable est que cela soit lié à une
ischémie plus longue avant le début de la RCP (8 mn dans cette étude, contre 4-5 mn en
moyenne dans les autres études).
2.1.3)
Amélioration du flux sanguin myocardique
De nombreuses études ont mis en évidence une augmentation rapide (1-2 mn) du flux
sanguin myocardique. Pour exemple, dans l’étude de Lindner en 1995, le flux sanguin passe
de 17 mL/mn/100g à 43 mL/mn/100 g en 90 sec [129-]. Les autres études montrent des
résultats semblables [134-, 159-, 180-, 194-, 230-].
Comme pour le flux sanguin cérébral, il ne semble pas y avoir une augmentation plus
importante du flux sanguin myocardique lors de l’utilisation d’une dose élevée d’Ad [180-].
Cette augmentation est transitoire et le flux sanguin cérébral diminue progressivement
dans les 3 mn suivant le pic (soit dans les 5 mn suivant l’injection), pour atteindre des valeurs
équivalentes à celles mesurées avant l’injection. Le retour de la circulation spontanée par la
suite permet le retour d’un flux sanguin cardiaque.
Augmenter l’apport de sang au cœur ne protège pas seulement le myocarde de dégâts
ischémiques mais peut aussi indirectement baisser l’énergie nécessaire à la défibrillation ou
diminuer la probabilité de refibrillation [246-].
2.1.4)
Amélioration de la pression de perfusion coronaire (PPC)
L’Ad permet, comme nous l’avons vu, le maintien d’une perfusion sanguine du cœur
pendant la RCP.
En effet, de nombreuses études ont mis en évidence, depuis le début des études sur les
effets de l’Ad, l’augmentation de la PPC suite à l’administration de la molécule.
Ainsi, Lindner en 1995 a montré qu’une dose de 20 microg/kg d’Ad administrée à des
porcs en FV, entraînait une augmentation de la PPC conséquente (passage de 13 mm Hg à
30 mm Hg en 90 sec.) permettant d’atteindre le seuil nécessaire au retour de la circulation
spontanée et ainsi un taux de réanimation de 71 % [129-].
Mulligan en 1997 a montré que 40 microg/kg d’Ad chez des porcs permettait un pic de
PPC à 51 mm Hg en 55 sec., avec pour conséquence un taux de réanimation de 72 % [159-].
L’étude menée sur des porcs par Lurie en 2002 montrait une PPC passant de 6 mm Hg à
47 mm Hg en 1 mn, permettant un taux de réanimation de 58 %, après administration de 40
microg/kg d’Ad [134-].
66
Il est à noter que si la PPC augmente rapidement, en 60 ou 90 sec dans la plupart des
études, elle redescend également assez vite, pour atteindre à T+5 mn une valeur à peine
supérieure à la valeur à T0. Bien-sûr, une fois le retour de la circulation spontanée atteint, la
PPC augmente de nouveau pour atteindre des valeurs physiologiques, et même parfois
supérieures aux valeurs de base au début du retour de la circulation (Nozari 2001 : 130 mm
Hg soit 50 mm Hg > base [165-]).
Notons que si une PPC d’au moins 15 mm Hg est nécessaire, et qu’une PPC de 30 mm Hg
au moins prédit le mieux une réanimation réussie, il n’y a pas toujours d’augmentation
évidente du taux de réussite proportionnellement à la PPC.
Par exemple, Ristagno en 2007 montre, après administration de 30 microg/kg d’Ad à des
porcs, une augmentation de la PPC de 11 à 22mmHg, loin des pics atteints par Mulligan ou
même Lurie, et pourtant un taux de réanimation de 100 % [189-].
Klouche en 2003, après 30 microg/kg d’Ad chez des rats montre 100 % de réanimation
réussie après passage de la PPC de 24 à 32 mm Hg [99-], alors que Nozari, en 2001, montre
seulement 9,4 % de réanimation réussie après passage de la PPC de 10 à 30 mm Hg (étude
réalisée sur des porcelets avec 45 microg/kg d’Ad) [165-].
Il est utile de noter que si toutes les études n’ont pas été menées avec un témoin négatif,
certaines ont montré une différence de PPC significative avec ou sans administration d’Ad.
C’est le cas de l’étude de Klouche en 2003, dans laquelle le groupe témoin ne montrait
aucune augmentation de PPC [99-].
En résumé, l’Ad a montré dans de nombreuses études, avec des doses « standard » allant
de 20 à 45 microg/kg, augmenter significativement la PPC et ainsi permettre d’atteindre le
seuil nécessaire au retour de la circulation spontanée, mais il n’y a pas forcément
augmentation proportionnelle de la réussite de la réanimation avec l’augmentation de la
PPC.
Certaines études pourtant mettent en relief une amélioration faible de la PPC lors de
l’utilisation d’Ad, voire une absence d’augmentation de cette PPC.
C’est le cas de Meybohm, qui, dans son étude de 2007 d’un AC par fibrillation
ventriculaire sur des porcs, a montré qu’une administration de 45 microg/kg d’Ad n’entraîne
pas d’augmentation de la PPC (passage de 10 à 11 mm Hg à T+1 mn pour redescendre
ensuite en 10 mn à 5 mm Hg) [150-]. Le seuil de 20-30 mm Hg prédisant le retour de la
circulation spontanée n’est jamais atteint dans cette étude, et d’ailleurs aucun des 8 sujets
ayant reçu de l’Ad n’a pu être réanimé.
Cette étude corrobore deux études effectuées en 1997 et 2001 qui mettent en évidence
une réponse minimale de la PPC après l’administration d’Ad [150-]. Notons cependant que
dans l’une d’elle, l’administration d’Ad est effectuée dans le cadre d’un AC asphyxique, ce
qui peut modifier l’action de l’Ad, la physiopathologie de l’AC asphyxique variant quelque
peu de celle de l’AC non asphyxique déclenché par une FV.
D’après Lindner et al. [129-] et Wenzel et al. [233-] il semblerait néanmoins que l’Ad
puisse augmenter plus nettement la PPC lors de l’utilisation d’une fraction d’O2 dans l’air
inspiré de 100 % pendant la RCP de base. Cela semble logique puisqu’on sait qu’une
oxygénation insuffisante perturbe la sensibilité des récepteurs adrénergiques aux
vasopresseurs [129-]. Cependant, cette étude de 2007 a été menée avant les
67
recommandations 2010 de l’ERC, qui, comme cela a été vu, préconise une fraction d’O2 dans
l’air inspiré de 94-96 % afin de permettre un meilleur rétablissement neurologique [47-].
En conclusion, une dose standard d’Ad permet une augmentation conséquente de la
PPC, comparativement à un témoin, à condition que la durée de l’ischémie ne soit pas trop
importante, entraînant des perturbations adrénergiques et un effet minimisé de l’Ad.
En augmentant la PPC, l’Ad facilite le retour à la circulation spontanée, et réduit le temps
nécessaire pour l’atteindre [6-].
2.1.5)
Amélioration du flux sanguin surrénalien
En 2003 Krismer et al. ont mis en évidence une amélioration du flux sanguin suite à
l’injection de 45 microg/kg d’Ad comparativement à un placebo [104-]. Cette augmentation
touche à la fois la médullosurrénale et la corticosurrénale. L’augmentation du flux sanguin
médullosurrénalien permet un transport rapide de l’Ad endogène de son lieu de synthèse
aux tissus cibles lors de la RCP.
2.1.6)
Diminution du délai de retour de la circulation spontanée
Angelos et al. ont démontré en 2007 la variabilité des effets de l’Ad sur le taux de
réanimation initiale (correspondant au retour de la circulation spontanée) après
différentes durées d’AC [6-].
En utilisant un modèle d’AC standardisé et la dose d’Ad recommandée par l’AHA (30
microg/kg), il a été noté un taux de réanimation équivalent avec ou sans Ad lors de très
courtes durées d’AC (100 % de réanimation dans les deux cas) [6-].
Une amélioration significative du taux de réanimation initiale a été mise en évidence
avec l’Ad lors d’AC de plus longue durée. Plus la durée de l’AC est grande, plus la différence
entre un traitement à l’Ad et aucun traitement semble importante (AC de 4 mn : 88 % de
retour de la circulation spontanée avec l’Ad vs 48 % avec un placebo ; AC de 6 mn : 81 %
avec l’Ad vs 32 % avec un placebo) [6-].
Les autres études différant à la fois par leur modèle d’AC, la durée de celui-ci (de 2 à 8
mn) et la dose d’Ad utilisée (de 20 à 200 microg/kg) montrent des résultats disparates.
Le retour de la circulation spontanée va de 0 % à 100 %, sans lien proportionnel apparent
avec la dose d’Ad utilisée. Ainsi, il est possible d’avoir 71 % de réanimation réussie après 4
mn d’AC et l’injection de 20 microg/kg d’Ad [129-] et seulement 14 % de réussite après la
même durée d’AC et l’injection de 45 microg/kg d’Ad [218-]. Notons cependant que les plus
grandes durées d’AC (6 et 8 mn) ne permettent que de faibles pourcentages de réussite (33
% pour Voelckel et al. [230-], 50 % pour Lurie et al. [134-]).
Notons également que l’Ad semble réduire le temps nécessaire pour atteindre le retour à
la circulation spontanée comparativement à un placebo [6-].
En conclusion, l’Ad augmente nettement le taux de retour de la circulation spontanée et la
durée pour l’atteindre comparativement à un placebo. La dose d’Ad utilisée (dose
« standard » ou dose élevée) ne semble pas entrer en jeu dans ce retour de la circulation.
Par contre, plus la durée de l’AC est élevée, plus l’Ad semble améliorer le taux de réussite de
la réanimation comparativement à un placebo.
68
2.1.7)
Effets de l’adrénaline sur le degré d’ischémie myocardique
Comme nous l’avons vu, la stimulation béta entraîne une augmentation du métabolisme
[167-] et donc une augmentation de la consommation d’oxygène des différents organes, en
particulier du myocarde en fibrillation [90-, 167-].
Les effets chronotrope et inotrope positifs accentuent encore la consommation
d’oxygène myocardique [99-].
D’après Angelos et al., il a été montré que l’administration d’Ad pendant la RCP
augmentait la consommation myocardique d’oxygène et donc le ratio d’extraction de
l’oxygène myocardique pendant la fibrillation ventriculaire [6-].
Il y a bien une augmentation de la pression de perfusion coronaire et du flux sanguin
myocardique, mais elle s’avère insuffisante pour permettre un apport d’oxygène suffisant à
la demande accrue du myocarde suite aux effets béta [6-].
Tout cela peut augmenter la sévérité de l’ischémie provoquée par l’ACR et
compromettre le rétablissement de la fonction du myocarde après l’ACR.
L’ischémie conduirait à une acidose métabolique. En effet, dans un modèle d’AC
hypothermique des doses élevées (200 microg/kg) ou répétées d’Ad résultent en une
augmentation significative de l’acidose métabolique consécutive à l’hypercapnie, ce qui est
un argument en défaveur de l’utilisation de doses élevées d’Ad lors d’AC hypothermique
[102-].
L’administration d’Ad entraînerait une augmentation conséquente des niveaux de
lactates artériels post-réanimation et une acidose systémique plus sévère [189-]. Ces
événements peuvent être expliqués en partie par les effets béta-adrénergiques et en partie
par les effets alpha 1 adrénergiques qui diminuent le flux sanguin capillaire.
2.1.8)
Effets de l’adrénaline sur le degré d’ischémie cérébrale
En dépit de l’obtention de résultats probants quant à l’augmentation du flux sanguin
cérébral suite à l’administration d’Ad, celle-ci diminuerait de façon nette la microcirculation
cérébrale [189-].
En diminuant le flux sanguin capillaire, l’Ad augmente l’ischémie cérébrale, qui se
manifeste par une pression partielle en CO2 (PCO2) augmentée et une pression partielle en
O2 (PO2) réduite [189-].
L’utilisation de prazosine, antagoniste alpha 1 adrénergique, en plus de l’Ad, entraîne
une diminution de ces effets néfastes. L’addition à l’Ad de yohimbine, antagoniste alpha 2 ou
de propanolol, antagoniste béta, ne montrent en revanche pas de diminution de l’ischémie.
Les effets alpha 1 adrénergiques de l’Ad peuvent donc augmenter la pression de
perfusion des grands vaisseaux mais diminuent le flux capillaire cérébral augmentant
l’ischémie cérébrale.
69
L’Ad exacerberait potentiellement les lésions ischémiques cérébrales et les problèmes
comportementaux dont souffrent de façon permanente 30 % des survivants d’AC [189-].
Il est à préciser que dans cette étude est mesuré uniquement le flux capillaire cérébral
cortical (imagerie OPS), aucune information n’est donnée sur la microcirculation profonde.
Cependant, des investigations antérieures avaient montré que les agonistes alpha 1
entraînaient une vasoconstriction à la fois des artérioles cérébrales superficielles et
profondes du cerveau [189-].
Dans l’étude de Johansson et al, où de l’Ad est administrée en perfusion continue à des
porcs en fibrillation ventriculaire (au total 90-160 microg/kg), il a été mis en évidence que le
ratio d’extraction de l’O2 cérébral reste élevé même après l’injection du bolus d’Ad et la mise
en place de la perfusion continue : de 48 % (niveau de base) il passe à 78 % pendant la RCP
et ne descend pas même 6 mn après le début de la perfusion [90-]. Cela montre la
persistance de l’ischémie cérébrale même après l’administration d’Ad.
Notons néanmoins que dans l’étude de Ristagno et al. [189-] à la suite de la
réanimation, la microcirculation cérébrale corticale est significativement améliorée et
reflétée par la rapide augmentation de PbO2.
Les auteurs précisent que l’AC de courte durée (3 mn) peut être en cause. Il ne serait pas
assez long pour induire des altérations du flux sanguin pendant la reperfusion du cortex
cérébral. En effet, des lésions ischémiques (nécrose des cellules néocorticales…)
apparaissent après 4 mn d’ischémie et les effets néfastes sur la perfusion cérébrale après 6-8
mn [189-].
En résumé, si l’Ad augmente le flux sanguin cérébral, elle diminue en revanche le flux
sanguin capillaire cérébral, empêchant un apport suffisant d’O 2 au cerveau pendant la RCP.
Cela peut contribuer à empêcher un bon rétablissement neurologique après l’AC.
2.1.9)
Effets de l’adrénaline sur le fonctionnement myocardique
pendant et après l’arrêt cardiaque
Les effets de l’Ad sur le fonctionnement myocardique semblent logiquement dépendre
du niveau de circulation généré pendant l’AC, et donc de la sévérité des lésions ischémiques
[6-].
Lors d’un flux sanguin élevé pendant la RCP, l’Ad améliorerait le rétablissement de la
fonction cardiaque par rapport à un placebo [6-].
En revanche, avec l’augmentation de la durée de l’AC, et donc de l’ischémie, l’Ad aurait
un effet dépresseur croissant sur le myocarde.
Ainsi, après 2 mn d’AC chez des rats, l’index cardiaque est supérieur chez les sujets ayant
reçu 10 microg/kg d’Ad comparativement à ceux ayant reçu un placebo. Cette augmentation
est d’abord liée à une augmentation du volume d’éjection systolique. Notons qu’elle est
malgré tout accompagnée d’une réduction de la fraction d’éjection et de la fraction de
raccourcissement par rapport au placebo. Cela signifie que bien que l’index cardiaque global
70
soit augmenté, l’efficacité ventriculaire (fraction d’éjection) est diminuée, indiquant un
certain degré de dysfonctionnement myocardique [6-].
Après 4 mn, l’indice cardiaque est transitoirement augmenté puis revient à la normale
dans les 60 minutes, que ce soit dans le groupe ayant reçu l’Ad ou dans celui ayant reçu le
placebo [6-].
Après 6 mn d’AC, l’indice cardiaque est en revanche significativement diminué, quel que
soit le groupe. Le rythme cardiaque est lui clairement diminué et l’acidose métabolique plus
marquée chez les rats ayant reçu de l’Ad [6-].
Dans un AC asphyxique de rat, diminuer la durée de l’asphyxie améliore le rétablissement
de la fonction contractile et la résolution de l’acidose à la suite de la réanimation initiale
[145-].
D’autres auteurs ont également mis en évidence les effets néfastes de l’Ad sur le
fonctionnement myocardique post-AC. Dans l’étude de Klouche et al. (8 mn d’ischémie), l’Ad
à raison de 30 microg/kg diminue l’index cardiaque et la dP/dt40 (index de la vitesse de
contraction cardiaque) significativement après le retour de la circulation spontanée [99-].
Angelos et al. rapportent également des effets secondaires cardiaques sévères sur le
cœur pendant la période post-AC [6-]. L’étude de Ayoub et al. montre un dysfonctionnement
myocardique uniquement dans le groupe de porcs ayant reçu de l’Ad (après 8 mn de FV, 20
microg/kg d’Ad) [11-].
Effet de l’adrénaline sur le rythme cardiaque :
Il est à noter également que si l’Ad peut permettre la conversion d’une fibrillation
ventriculaire à petites mailles en fibrillation ventriculaire à grandes mailles, plus sensible au
choc défibrillateur, elle est également susceptible d’augmenter le risque de survenue d’une
nouvelle fibrillation et d’autres arythmies (effet bathmotrope +) [150-, 194-].
En résumé, l’Ad, si elle aide au retour de la circulation spontanée et peut aider le
rétablissement myocardique après l’AC, a souvent un effet néfaste sur le fonctionnement de
ce dernier après le retour de la circulation spontanée, effet qui semble accentué par la durée
de l’ischémie subie par le cœur.
2.1.10) Amélioration du taux de survie à moyen et long terme après un
arrêt cardiaque
Le taux de survie non immédiat dépend en partie des conditions dans lesquelles se sont
déroulées la RCP. Par exemple, une pression de perfusion coronaire élevée pendant la RCP
augmente la probabilité de survie à 24h [17-].
Le dysfonctionnement myocardique représente la première cause de mort post-AC [6-].
Préserver la fonction cardiaque augmenterait donc la survie à moyen et long terme. L’Ad n’a
pas forcément un effet bénéfique sur le fonctionnement cardiaque, mais en diminuant la
71
durée de retour de la circulation spontanée elle diminue la durée de l’ischémie et donc la
probabilité de dysfonctionnement myocardique et cérébral non réversible.
Il a été démontré qu’après un AC de 7 mn, les sujets animaux ayant reçu de l’Ad avaient
un taux de survie à 7 j supérieur à ceux ayant reçu un placebo (66 % vs 0 %) [179-].
Le taux de survie à moyen et long terme dépend aussi de la gestion thérapeutique du
patient à la suite du retour de la circulation spontanée (cf. syndrome post-AC).
2.2) Dose optimale d’emploi de l’adrénaline lors de réanimation cardiopulmonaire et durée d’action
De nombreuses doses d’Ad ont été évaluées durant la RCP mais la dose optimale est
toujours matière à controverse [90-].
2.2.1)
Dose élevée d’adrénaline
La dose recommandée par l’AHA et l’ERC en 2010 correspond à 1 mg pour un être
humain de 70 kg soit une dose de 14-15 microg/kg. Par extension, il est considéré qu’une
dose d’Ad allant de 10 à 45 microg/kg correspond à une dose dite « standard », en
médecine humaine comme vétérinaire. Une dose élevée d’Ad correspond à une dose égale
ou supérieure à 200 microg/kg.
Les auteurs ont été tentés de croire que des doses élevées d’Ad permettraient de
meilleures valeurs des variables hémodynamiques et ainsi un meilleur résultat de la RCP.
Il a été démontré que des doses élevées d’Ad améliorent la pression de perfusion
coronaire et ainsi le retour de la circulation spontanée. Cependant, cela ne semble pas avoir
d’influence sur le taux de survie à la sortie de l’hôpital ou la récupération neurologique, qui
ne sont pas améliorés [17-, 194-].
Ainsi, pour une grande partie des auteurs, l’Ad à dose élevée n’aurait pas d’effet néfaste
par rapport à une dose standard, mais n’aurait pas non plus un grand intérêt.
Cependant, certains auteurs ont mis en évidence les potentiels effets adverses de l’Ad
utilisée à dose élevée. Celle-ci pourrait empirer le dysfonctionnement myocardique et
entraîner un état hyper-adrénergique sévère dans la période post-RCP [17-], ou encore avoir
un effet néfaste sur le flux sanguin cérébral [89-].
En conclusion, à cause des potentiels effets néfastes de l’utilisation d’Ad à dose élevée,
celle-ci n’est pas conseillée en routine. L’utilisation d’une dose élevée en seconde intention
après l’échec d’une dose d’Ad « standard » est controversée.
2.2.2)
Perfusion continue d’adrénaline
Les effets d’une perfusion continue d’Ad ont été récemment comparés à ceux de bolus
répétés d’Ad pendant une RCP expérimentale, et la perfusion continue a montré générer un
flux sanguin dans le cortex cérébral supérieur et moins fluctuant [89-].
Cependant, l’étude menée sur des porcs par Johansson en 2004 a montré qu’une
administration continue d’Ad n’avait que de faibles effets hémodynamiques. La dose utilisée
est un bolus de 20 microg/kg suivi d’une perfusion continue de 10 microg/kg/mn. D’après
72
cette étude, une perfusion continue d’Ad n’entraîne pas une augmentation persistante du
flux sanguin du cortex cérébral [90-].
De plus, la pression de perfusion coronaire n’est pas maintenue au-dessus du niveau
nécessaire à une réanimation réussie, soit entre 20 et 30 mm Hg [89-] et le retour à la
circulation spontanée n’est atteint que chez seulement 5/12 animaux (41 %).
Actuellement, nous ne pouvons que spéculer sur la raison de ces faibles effets.
Comme il a été vu, une dose élevée d’Ad peut avoir un effet négatif, mais dans cette
étude la quantité totale d’Ad administrée, 90-160 microg/kg, ne peut être considérée
comme une dose élevée, et il est donc improbable que le dosage de l’Ad explique ces
maigres résultats.
Il faut savoir qu’une rapide tachyphylaxie peut se développer après l’administration d’Ad,
probablement en raison d’une désensibilisation des récepteurs adrénergiques myocardiques
et périphériques [90-]. Notons que les récepteurs alpha 1 (et particulièrement le sous-type
alpha 1 A) sont les récepteurs adrénergiques les plus sensibles. Cette tachyphylaxie peut
expliquer les effets réduits de l’Ad lors d’une administration continue.
Enfin, il est possible que sous certaines conditions de RCP, une perfusion continue d’Ad
puisse déclencher un état hyper-adrénergique, dans lequel la régulation adrénergique est
perturbée. Dans l’étude de Johansson, sur les 7 porcs ainsi traités n’ayant pas atteint le
retour à la circulation spontanée, 4 (soit 57 %) ont montré des ventricules gauches
contractés de façon marquée à l’examen nécropsique.
Notons qu’il est possible qu’une dose différente d’Ad dans la perfusion ait été plus
efficace, même si cela semble improbable d’après les résultats d’une étude qui comparait en
1991 l’effet de différentes doses d’Ad sur les flux sanguins coronaire et cérébral [162].
2.2.3)
Délai et durée d’action de l’adrénaline
Rappelons que la demi-vie de l’Ad serait de 4 mn [246-].
Indépendamment de la dose administrée (dose standard ou dose élevée), le pic de flux
sanguin apparaît souvent après 1 mn et l’effet a disparu à 2 mn [90-].
L’intervalle d’administration recommandé par l’AHA et l’ERC, un bolus d’Ad toutes les 35 mn, peut donc être insuffisant en vue de sa courte durée d’action.
3) Utilisation d’associations adrénaline-antagonistes sélectifs
Etant donné que certains effets adrénergiques sont recherchés lors de l’administration
de l’Ad pendant une RCP tandis que certains autres sont redoutés, les chercheurs ont étudié
l’effet de l’Ad associé à des antagonistes spécifiques.
3.1)
Adrénaline + antagoniste béta : esmolol et autres
Il a été démontré que l’esmolol, antagoniste béta, administré immédiatement à la suite
de la défibrillation mais avant la RCP, améliore le retour à une circulation spontanée et la
survie à 4h après une fibrillation ventriculaire prolongée chez des porcs [96-]. L’esmolol peut
également protéger d’une cytotoxicité cardiaque causé par une stimulation béta 1 et béta 2
lors de hautes concentrations en catécholamines observées lors des AC [96-].
73
Un blocage béta 2 peut permettre une augmentation de la pression de perfusion
coronaire durant l’AC [246-].
Néanmoins, toutes les études mettant en jeu des l’association de béta antagonistes à des
amines vasoactives n’ont pas montré un effet bénéfique de ces derniers comparativement
aux amines utilisées seules. Ainsi, Hilwig et al. [83-] ont montré dans un modèle d’AC d’une
minute par FV, qu’il n’y avait pas d’amélioration de la survie liée à l’addition de
bétabloquants à de l’Ad (dose « standard » et dose élevée).
3.2)
Adrénaline + antagoniste alpha 1 : prazosine
L’utilisation de l’association Ad - prazosine a montré améliorer le flux sanguin capillaire,
et ainsi diminuer l’hypoxie et l’hypercapnie dans un modèle porcin de fibrillation
ventriculaire non traitée pendant 3 mn [189-].
3.3)
Adrénaline + antagoniste béta + antagoniste alpha 1
Dans le même modèle ci-dessus cité (modèle porcin de fibrillation ventriculaire non
traitée pendant 3 mn), l’association d’Ad, de prazosine (antagoniste alpha 1) et de
propanolol (antagoniste béta) a montré diminuer la concentration artérielle en lactates et
diminuer l’acidose systémique comparativement à l’Ad utilisée seule [189-].
Pellis et al. ont eux mis en évidence que l’association Ad-prazosine-propanolol permettait
un meilleur rétablissement cardiaque et neurologique comparativement à l’Ad utilisée seule
[172-].
Cela confirme le potentiel intérêt de l’utilisation d’agonistes alpha 2 spécifiques.
3.4)
Adrénaline + antagoniste alpha 2 : yohimbine
En toute logique, l’addition de Yohimbine à l’Ad a montré diminuer les bénéfices
thérapeutiques de cette dernière, confirmant une fois de plus que l’intérêt de l’Ad réside en
grande partie dans ses propriétés alpha 2 adrénergiques.
Notons que ces observations expérimentales n’ont pas été validées chez les sujets
humains, et l’Ad utilisée seule est toujours le premier choix dans les directives ACLS.
4) Utilisations d’autres amines vasoactives
Les effets néfastes de l’Ad semblant majoritairement liés à ses effets béta, il a été testée
l’efficacité d’agonistes alpha dans la RCP.
Il a été proposé par certains chercheurs que les agonistes alpha puissent en effet fournir
un meilleur résultat que les vasopresseurs non sélectifs comme l’Ad utilisée en RCP [131-].
Ayant constaté également que les effets alpha 1 de l’Ad pouvaient avoir un effet délétère
lors de RCP (notamment sur l’oxygénation tissulaire), ont également été testés des agonistes
sélectifs, alpha 1 et alpha 2, pour permettre de confirmer les effets potentiellement négatifs
alpha 1 et envisager une utilisation clinique d’agonistes sélectifs alpha 2.
74
4.1)
Agoniste alpha 1 sélectif : phényléphrine
L’utilisation d’un agoniste alpha 1 sélectif, la phényléphrine, contrairement à ce qui
aurait pu être attendu, a montré diminuer le dysfonctionnement myocardique
comparativement à l’Ad dans une étude sur des rats en fibrillation ventriculaire [221-].
Cependant, d’autres études ont, elles, mis en évidence l’augmentation de la sévérité des
lésions ischémiques après l’utilisation d’un agoniste alpha, de la même manière que lors de
l’utilisation d’agonistes béta adrénergiques. Les agonistes alpha 1 augmentent en effet la
demande en oxygène [246-] et peuvent donc augmenter la sévérité du dysfonctionnement
myocardique post-AC.
Les agonistes alpha1 adrénergiques peuvent avoir d’autres effets délétères, causant une
vasoconstriction artériolaire coronaire et donc une potentielle réduction supplémentaire du
flux sanguin myocardique [246-].
4.2)
Agoniste alpha 2 sélectif : alpha-méthyl-Nad
L’utilisation d’un agoniste alpha 2 sélectif lors des expérimentations a, elle, montré de
l’espoir quant à une future utilisation clinique.
Comparativement à l’Ad, l’utilisation d’alpha-méthyl-Nad diminue ainsi les arythmies en
période post-RCP et permet un meilleur rétablissement myocardique à la suite de la
réanimation [219-].
Une autre étude comparant l’Ad et l’alpha-méthyl-Nad dans un modèle porcin d’AC dû à
une FV, a mis en évidence une fraction d’éjection moins réduite avec l’alpha-méthyl-Nad que
lors de l’utilisation d’Ad (14 % vs 35 %), même si il faut le préciser, les résultats étaient
similaires quand au retour de la circulation spontanée [98-].
Rappelons que quand les actions alpha 2 de l’Ad sont bloquées par la yohimbine, les
bénéfices thérapeutiques de l’Ad sont diminués [133-].
Ainsi, l’utilisation d’un agoniste alpha 2 spécifique tel que l’alpha-méthyl-Nad peut
représenter un espoir thérapeutique pour la gestion de la RCP.
5) Utilisation de la vasopressine pendant la réanimation cardio-pulmonaire
La vasopressine ou AVP fait de plus en plus partie de l’arsenal thérapeutique utilisé dans
les expérimentations concernant les AC et la RCP. Son atout majeur est son effet
vasoconstricteur sélectif des vaisseaux dans les tissus non vitaux, qui permet de préserver le
flux sanguin dans des organes vitaux tels que le cœur et le cerveau [246-].
Comme nous l’avons vu, l’utilisation de l’Ad lors de RCP n’est pas anodine, puisque, si elle
a des effets bénéfiques sur la réanimation, elle présente également des effets
potentiellement délétères non négligeables. L’AVP est donc un potentiel associé, voir un
remplaçant, de l’Ad dans la gestion de l’AC et les études comparent désormais très souvent
l’Ad à l’AVP ou à une association Ad-AVP.
75
5.1) Effets de la vasopressine lors d’arrêt cardiaque comparativement à
l’adrénaline
5.1.1)
Effet amélioré sur la perfusion tissulaire
De nombreuses études mettent en valeur l’effet supérieur de l’AVP sur la perfusion des
organes sensibles que sont le cœur et le cerveau.
En effet, l’AVP a montré augmenter la perfusion cérébrale de façon plus importante que
l’Ad lors de dissociation électromécanique et de fibrillation ventriculaire chez des porcs
adultes [150-, 180-, 246-]. Pour exemple, dans une étude menée par Voelckel et al. en 2002
sur des porcelets en FV, le flux sanguin cérébral total était 4 fois plus élevé après
administration d’AVP comparativement à l’Ad (73 mL/mn/100 g vs 18 mL/mn/100 g) [230-].
Nozari et al. ont montré en 2001 que le pic de flux sanguin du cortex cérébral était
atteint 30 secondes plus tard avec l’AVP comparativement à l’Ad, mais qu’en revanche,
durant les cinq premières minutes du retour de la circulation spontanée, le flux sanguin du
cortex cérébral était plus important lors d’utilisation d’AVP [165-].
Une découverte très intéressante est celle de l’amélioration du flux sanguin capillaire du
cerveau lors de l’utilisation d’AVP comparativement à l’Ad, ce qui permettrait une meilleure
oxygénation du cerveau [188-]. D’après Wenzel et Lindner, la délivrance d’oxygène serait
augmentée à la fois lors de fibrillation ventriculaire et de dissociation électromécanique
[234-]. D’autres auteurs corroborent cette découverte [238-].
L’AVP améliorerait également nettement la perfusion myocardique comparativement à
l’Ad lors de dissociation électromécanique ou de fibrillation ventriculaire chez des porcs
adultes [246-]. Pour exemple, dans une étude menée par Prengel en 2005 sur des porcs en
FV, le flux sanguin myocardique suite à l’administration d’AVP était 5 fois supérieur à celui
obtenu suite à l’administration d’Ad à haute dose (75 vs 25 mL/mn/100 g) [180-].
Notons qu’en outre l’effet positif sur la perfusion myocardique subsistait 5 mn après
l’administration de la molécule dans le groupe AVP, contrairement au groupe Ad. Ce constat
est retrouvé dans d’autres études [129-].
L’étude de Lindner et al. montre que l’augmentation du flux sanguin myocardique suite
à l’administration d’AVP croit avec la dose d’AVP utilisée [129-]. Ainsi, 90 secondes après
l’administration du vasopresseur, le flux passe de 17 mL/mn/100g avant la RCP à : 43 (Ad 20
microg/kg) < 50 (AVP 0,2 UI/kg) < 52 (AVP 0,4 UI/kg) < 95 mL/mn/100 g (AVP 0,8 Ui/kg).
L’AVP semble cependant être moins efficace que l’Ad sur le flux sanguin myocardique
lorsqu’il s’agit d’AC asphyxique pédiatrique chez des porcs [229-].
En outre, certaines études, expérimentales et cliniques, auraient mis en évidence le
risque pour l’AVP ou ses analogues d’entraîner une vasoconstriction coronaire et de
diminuer le flux sanguin dans le cœur [238-]. Cela pourrait même conduire à la mort chez
76
certains adultes en bonne santé [238-]. Cette vasoconstriction coronaire pourrait être la
raison pour laquelle un large essai clinique a failli à démontrer un bénéfice clair de l’AVP
comparativement à l’Ad pendant la RCP [237-].
Nombreuses sont les études qui mettent en évidence la supériorité de l’AVP dans
l’augmentation de la pression de perfusion coronaire, que ce soit chez des porcs subissant
un AC normothermique [12-, 90-, 150-] ou hypothermique [201-], ou chez des être-humains
ayant subi un AC prolongé [156-]. Cette amélioration de la pression de perfusion coronaire
suite à l’administration d’AVP serait, comme pour le flux sanguin myocardique, dose
dépendante [129-].
Il est à noter que l’AVP augmenterait plus significativement le flux médullosurrénalien
que l’Ad [104-].
Ainsi, l’AVP améliorerait globalement la perfusion tissulaire comparativement à l’Ad.
5.1.2)
Controverse sur le délai de retour de la circulation spontanée
Logiquement, la plus grande efficacité de l’AVP sur le flux sanguin apporté aux organes
vitaux permet une plus grande efficacité quant au retour de la circulation spontanée.
Ainsi, l’AVP a montré améliorer la probabilité d’une réanimation fructueuse chez des
porcs adultes lors de dissociation électromécanique, de fibrillation ventriculaire [234-, 246-]
ou d’asystolie [200-]. Pour exemple, l’étude de Voelckel [230-] montre 83 % de réussite avec
l’AVP contre 23 % avec l’Ad ; l’étude de Prengel [180-] : 100 % avec l’AVP contre 28 % avec
l’Ad.
En outre, une méta-analyse d’essais animaux et humains a comparé l’AVP (0,2 à 0,8
UI/kg) à l’Ad (30 à 200 microg/kg) ou à un placebo dans la gestion de l’AC, 33
expérimentations (669 animaux) furent examinée [19-]. Elle a mis en évidence la supériorité
de l’AVP sur un placebo pour atteindre le retour de la circulation spontanée lors de FV.
Cependant, l’AVP s’est montré moins efficace que l’Ad pour atteindre le retour de la
circulation spontanée lors d’AC asphyxique pédiatrique chez des porcs [229-].
5.1.3)
Effet amélioré sur le fonctionnement cérébral, plus néfaste sur
le fonctionnement myocardique post-réanimation
En plus d’avoir un effet amélioré sur le flux sanguin aux organes sensibles et donc sur le
retour de la circulation spontanée, l’AVP permettrait un meilleur rétablissement
neurologique que l’Ad, lors de fibrillation ventriculaire ou de dissociation électromécanique
[235-, 236-, 238-, 246-].
L’AVP aurait par contre de potentiels effets délétères sur le fonctionnement
myocardique. Les premiers effets néfastes sur le fonctionnement cardiovasculaire humain
furent rapportés en 1947 [246-]. Les autres effets néfastes rapportés incluent une ischémie
transitoire, des lésions myocardiques transmurales sans infarctus, un infarctus aigu du
myocarde et des arythmies ventriculaires, incluant une fibrillation ventriculaire [246-].
77
5.1.4)
Effet amélioré sur la survie à moyen et long terme
Au final, l’AVP améliorerait le taux de survie comparativement à l’Ad, en particulier lors
d’AC avec asystolie, comme le prouve une étude multicentriste sur 1186 patients adultes
ayant subi un AC extrahospitalier [237-]. L’AVP ne montrait pas une amélioration de la survie
pour les AC avec fibrillation ventriculaire et dissociation électromécanique. L’AVP pourrait
être une meilleure option que l’Ad pour ces patients qui ont normalement moins de chance
de survie que tous les autres patients subissant un AC.
D’après Wenzel et Lindner, la survie à 24h serait améliorée avec l’AVP comparativement
à l’Ad lors d’AC extrahospitalier avec fibrillation ventriculaire [236-]. L’étude de Lindner et al.
confirme cette observation [129-].
5.2) Dose optimale d’emploi de la vasopressine pendant la réanimation
cardio-pulmonaire et durée d’action
5.2.1)
Dose optimale d’emploi de la vasopressine
Si dans les études, les doses d’AVP utilisées vont de 0,2 UI/kg (doses dite faible) à 0,8
UI/kg (dose dite élevée) ; la dose généralement utilisée est la dose moyenne de 0,4 UI/kg.
Les doses recommandées en médecine humaine lors de l’utilisation d’AVP sont de 40 UI
par patient de 70 kg en moyenne, ce qui revient à 0,57 UI/kg.
Comme cela a été vu, les expérimentations animales semblent montrer un meilleur effet
de l’AVP lors de l’utilisation de dose élevée. Cependant, étant donné le potentiel effet
délétère de la molécule sur le fonctionnement myocardique, peut-être n’est-il pas
nécessaire d’utiliser une dose supérieure à 0,4 UI/kg, dose permettant déjà une amélioration
de l’ensemble des paramètres de la RCP comparativement à l’Ad.
Délai et durée d’action de l’AVP
5.2.2)
Délai et durée d’action de la vasopressine
L’AVP diffère de l’Ad également par ses propriétés pharmacodynamiques.
Le délai nécessaire à son action est plus important que celui de l’Ad, d’environ 30
secondes [165-].
Sa durée d’action est également plus longue. Les études expérimentales mettent en
évidence un effet maintenu de l’AVP au moins 5 mn après son administration, là où l’Ad
semble avoir un effet de 2 mn maximum. Sa demi-vie serait de 10-20 mn contre 4 mn pour
l’Ad [246-].
Notons aussi que l’effet de l’AVP est conservé lors d’acidose, ce qui n’est pas le cas de
l’Ad.
En conclusion, il semblerait que l’utilisation d’AVP en remplacement de l’Ad
augmenterait le flux sanguin aux organes vitaux, la pression de perfusion coronaire, le flux
capillaire et l’oxygénation qui en découle ; permettant une plus grande probabilité de
78
réussite de la réanimation initiale dans la plupart des cas d’AC. Il est à noter cependant que
l’AVP semble moins efficace lors d’AC asphyxique pédiatrique. Le problème majeur qui
semble aujourd’hui relié à l’utilisation de l’AVP pourrait être ses potentiels effets délétères
sur la fonction myocardique.
Les recommandations actuelles de l’AHA permettent le remplacement de la deuxième
dose d’Ad (lors d’administration d’Ad à raison d’1 mg par patient humain toutes les 3-5 mn)
par une dose d’AVP (40 UI par patient humain) lors de fibrillation ventriculaire ou de
tachycardie ventriculaire sans pouls réfractaire à la défibrillation [161-]. En raison d’un
manque de données, il n’y a pas de recommandation lors d’AC avec asystolie et dissociation
électromécanique ou lors d’AC pédiatrique.
Notons que pour les AC chez les adultes en FV, l’AVP fait partie de la classe IIB des
recommandations en réanimation : cela signifie qu’il s’agit d’une molécule opportune, sans
danger, et appuyée par des preuves tangibles.
5.3) Intérêt
cardiaque
d’une
association
adrénaline-vasopressine
lors
d’arrêt
L’Ad et l’AVP ayant des effets similaires sur le flux sanguin tout en ayant des mécanismes
d’actions différents, certains auteurs ont testé l’hypothèse selon laquelle l’utilisation
simultanée d’Ad et d’AVP lors d’AC permettrait d’améliorer les résultats.
Certaines études ont montré qu’une association Ad-AVP avait en effet des effets
bénéfiques comparativement à l’Ad ou l’AVP employées seules.
Mulligan et al. ont ainsi démontré que l’association (40 microg/kg d’Ad + 0,3 UI d’AVP)
permettait une augmentation plus rapide de la pression de perfusion coronaire que l’AVP
utilisée seule, et plus durable que l’Ad utilisée seule, dans un modèle porcin de fibrillation
ventriculaire [159-]. D’après cette étude, les effets synergiques de ces deux puissants
vasopresseurs pourraient donc être bénéfiques pendant la RCP.
Meybohm et al. ont également montré une amélioration de la pression de perfusion
coronaire, de la pression de perfusion cérébrale et ainsi du retour de la circulation
spontanée lors de l’utilisation de l’association comparativement à l’Ad utilisée seule [150-].
Une revue systématique trouve également des tendances vers un meilleur retour de la
circulation spontanée lors de l’utilisation de l’Ad associée à l’AVP [207-].
Mally et Grmec mettent en évidence une PAM augmentée et de meilleurs résultats
neurologiques pour les survivants lors d’une étude sur 600 personnes ayant subi un AC
extrahospitalier [139-].
Morley et Wenzel montrent eux aussi des résultats meilleurs lors de l’utilisation d’AVP +
Ad [139-].
D’après Wenzel et Lindner, l’association Ad-AVP serait la meilleure solution vasopressive
lors d’AC asphyxique chez le porc adulte, et d’AC lié à une fibrillation ventriculaire chez le
porcelet [236-].
79
Cependant, si le flux sanguin aux organes vitaux semble amélioré lors de l’utilisation de
l’association Ad-AVP, et le retour de la circulation spontanée avec, ceci ne semble pas avoir
d’incidence sur le taux de survie. Les études montrent des résultats équivoques [75-, 207-],
rarement un taux de survie supérieur à l’Ad ou l’AVP utilisées seules [139-].
En résumé, l’intérêt d’utiliser une association d’Ad-AVP fait encore débat. Il semblerait
établi cependant qu’utiliser de l’AVP à la suite de l’Ad, plutôt qu’une nouvelle dose d’Ad, lors
d’AC réfractaire, serait bénéfique [90-].
B) Emploi des vasopresseurs dans la période post-arrêt cardiaque
Les vasopresseurs peuvent être administrés après le retour de la circulation spontanée
pour améliorer le débit cardiaque et les flux sanguins cardiaque et cérébral [171-].
Pendant cette période, les vasopresseurs sont sélectionnés pour leur effet chronotrope
positif, inotrope positif, vasoconstricteur (pour augmenter la PAM) voire vasodilatateur
(pour réduire la post-charge) [171-].
Les études mettent en valeur l’utilisation possible de quatre amines vasoactives : Ad,
Nad, dopamine et dobutamine ; ainsi que de l’AVP.
L’Ad est ici utile pour son effet vasoconstricteur systémique qui entraîne une
augmentation de la PAM et son effet positif sur le débit cardiaque. L’Ad concourt ainsi à
diminuer l’hypotension post-AC [70-, 171-, 176-].
La Nad est également utilisée principalement pour son effet vasoconstricteur marqué, et
donc anti-hypotenseur [171-, 176-]. Notons que la Nad a moins d’affinité que l’Ad pour les
récepteurs béta 2 adrénergiques et qu’elle peut donc augmenter de manière plus
importante la pression sanguine, entraînant un flux sanguin coronaire supérieur [70-].
La dopamine à dose élevée a un impact plus important sur la PAM.
La dobutamine a l’intérêt d’augmenter le débit cardiaque sans causer de
vasoconstriction excessive. Elle a également un effet chronotrope positif.
L’AVP est également utilisée pour ses propriétés vasoconstrictrices.
La dopamine et la dobutamine sont des vasopresseurs appelés également inotropes dans
les études, en raison de leur grand effet positif sur la contractilité cardiaque. L’Ad, la Nad et
l’AVP sont des vasopresseurs sensu stricto, c’est-à-dire des molécules plus vasopressives
qu’inotropes.
1) Intérêt des vasopresseurs mis en évidence dans la période post-arrêt
cardiaque
Les effets des vasopresseurs présentent un atout certain dans la gestion de trois entités.
Le choix d’un inotrope ou d’un vasopresseur ss peut être aidé par la pression sanguine, le
rythme cardiaque, les estimations échocardiographiques du dysfonctionnement
myocardique et des mesures de l’apport d’oxygène (ScvO2, clairance en lactate, débit
urinaire…)
80
1.1) Instabilité hémodynamique post-arrêt cardiaque, illustrée entre autres
par l’hypotension
En médecine vétérinaire, si la fluidothérapie a échoué à améliorer le débit cardiaque, la
pression sanguin et la perfusion périphérique, Plunkett et McMichael conseillent
l’administration d’un vasopresseur [176-].
Si après la fluidothérapie, le patient est normotendu avec une contractilité cardiaque et
une perfusion diminuées, l’administration de dobutamine est conseillée. Si la dobutamine
ne produit pas l’effet désiré, la dopamine, plus puissante, peut augmenter la PAM. Si le
patient reste hypotendu malgré l’utilisation de l’inotrope puissant qu’est la dobutamine, il
est envisageable d’administrer de la Nad [171-].
Si après la fluidothérapie, le patient a une contractilité cardiaque normale mais est
hypotendu, l’administration directe de vasopresseurs sensu stricto sera préférée : Ad, Nad
ou AVP, afin d’augmenter la PAM.
Ces observations sont également valables en médecine humaine.
1.2)
Dysfonctionnement myocardique post-arrêt cardiaque
Certaines études ont trouvé une évolution meilleure lors de traitement vasopresseur
[171-], mais ce traitement n’est qu’un composant d’un protocole standardisé et il ne peut
être donc assuré avec certitude que l’amélioration du fonctionnement cardiaque est due aux
vasopresseurs.
Chez des porcs, des perfusions de dobutamine (5-10 microg/kg/min IV améliore le
fonctionnement systolique (fraction d’éjection du ventricule gauche) et diastolique
(relaxation isovolumétrique du ventricule gauche) [163-].
2) Doses d’utilisation des vasopresseurs dans la période post-arrêt cardiaque
2.1)
Doses recommandées en médecine humaine
L’American Heart Association ne recommande pas de concentrations spécifiques pour la
mise en place de perfusion continue, car la pharmacocinétique (relation dose-concentration)
et la pharmacodynamique (relation concentration-effet) seraient trop variables chez les
patients critiques [171-]. Il serait préférable de titrer les vasopresseurs au chevet du
patient, afin de sécuriser leurs effets et limiter les effets secondaires. Il est nécessaire que le
personnel soit au courant des doses administrées et des compatibilités avec les autres
molécules employées.
L’AHA conseille de titrer les vasopresseurs afin d’optimiser la pression sanguine, le débit
cardiaque et la perfusion systémique. Pour exemple, en médecine humaine, une PAM de 65
mm Hg et une ScVO2 de 70 % semble être des buts raisonnables.
Elle donne les doses initiales typiques des différents vasopresseurs en médecine humaine
et conseille donc de titrer à effet :
-Ad et Nad: 0,1-0,5 microg/kg/mn
-dopamine et dobutamine : 5-10 microg/kg/mn
81
2.2)
Doses recommandées en médecine vétérinaire
En médecine vétérinaire, Plunkett conseille également un titrage à effet avec comme
doses initiales :
-dobutamine : 2-20 microg/kg/mn [176-],
-dopamine pour un effet inotrope positif : 1-10 microg/kg/mn [176-],
Formule utilisable pour le calcul d’une perfusion continue de dobutamine ou de
dopamine :
6 x poids (kg) = mg de dobutamine ou de dopamine ajoutée à 100 mL de NaCl 0,9 %
Quand cette préparation est délivrée à 1 mL/h IV, 1 microg/kg/mn est administré.
-Ad (1/1000) : 0,1-1 microg/kg/mn [176-],
Formule utilisable pour le calcul d’une perfusion continue d’Ad :
0,6 x poids (kg) = mg d’Ad ajoutée à 100 mL de NaCl 0,9 %
Quand cette préparation est délivrée à 1 mL/h IV ; 0,1 microg/kg/mn est administré
-Nad : 4 mg de Nad (ou 8 mg de Nad bitartrate) doivent être dilués dans 250 mL de
dextrose 5 % dans l’eau (ou du NaCl) avant administration
Dosage : 0,5-1 microg/kg/mn [176-],
-AVP : 0,01-0,04 UI/mn [176-].
Notons que les perfusions continues de dobutamine, dopamine et Ad doivent être
protégées de la lumière [176-].
3) Précautions à prendre lors de l’utilisation de vasopresseurs en post-arrêt
cardiaque
Les vasopresseurs ont le potentiel d’augmenter les arythmies et l’ischémie
myocardiques en créant un déséquilibre entre la demande et l’apport d’oxygène. L’ischémie
myocardique peut, à son tour, diminuer encore la fonction cardiaque.
De plus, certains agents peuvent avoir des effets métaboliques qui augmentent la
glycémie, les lactates et le taux métabolique global [171-].
Nous l’avons vu, il y a peu de données sur quelle molécule sélectionner en premier.
Cependant, le personnel devrait être familier avec les effets secondaires associés aux
vasopresseurs, qui pourraient rendre un agent ou l’autre plus ou moins approprié selon le
patient [52-].
Notons que d’après l’AHA, les drogues adrénergiques ne devraient pas être mélangées à
du bicarbonate de sodium ou d’autres solutions alcalines par voie IV car il a été prouvé
l’inactivité de telles drogues dans les solutions alcalines [171-].
82
La Nad et d’autres catécholamines activent les récepteurs alpha adrénergiques peuvent
entraîner une nécrose tissulaire si une extravasation a lieu [171-]. Dans ce cas, l’AHA
conseille d’ infiltrer 5-10 mg de phentolamine diluée à 10-15 mL de NaCl sur le site aussi tôt
que possible pour prévenir la mort cellulaire.
Ainsi, l’administration de vasopresseurs pendant la période post-AC semble avoir certains
avantages, si cette administration est précautionneuse et étroitement surveillée et adaptée
à chaque individu. Une surveillance invasive serait nécessaire pour mesurer les paramètres
hémodynamiques de façon plus pointue et déterminer l’association la plus appropriée pour
optimiser la perfusion [171-].
83
84
TROISIEME PARTIE : PLACE DES VASOPRESSEURS DANS
LA GESTION DE L’ETAT DE CHOC
L’état de choc est une insuffisance circulatoire aiguë entraînant une hypoperfusion
tissulaire conduisant à une hypoxie cellulaire et à une inadéquation entre les apports et les
besoins en oxygène [187-].
Cette hypoxie active la voie anaérobie, avec pour conséquence une diminution de la
production d’ATP, et à terme une acidose métabolique et une crise énergétique.
Le mécanisme de l’état de choc est complexe et implique également une réaction
inflammatoire quasi-constante consécutive à l’hypoxie et au mécanisme causal du choc
[212-].
Ainsi, l’état de choc est responsable d’une défaillance organique liée à la fois aux
perturbations hémodynamiques (hypoxie et crise énergétique), métaboliques (acidose) et
inflammatoires. Sans traitement, la défaillance devient multi-viscérale et conduit à la mort
du patient.
Les vasopresseurs ont une place prépondérante dans le traitement de la majorité des
états de choc.
I) Physiopathologie et gestion de l’état de choc
A) Physiopathologie de l’état de choc
1) Classification des différents états de choc
L’hypoperfusion tissulaire peut être due à différents mécanismes selon le type de
choc en cause [106-] :
-hypovolémie vraie, absolue : choc hypovolémique,
-hypovolémie relative, due à une vasoplégie : chocs anaphylactique et neurogénique,
-défaillance de la pompe cardiaque : choc cardiogénique,
-mélange complexe des mécanismes suscités : choc septique.
Les différents types de choc peuvent également être classés de façon binaire [212-] :
-choc quantitatif = diminution de l’apport en oxygène
-par diminution du DC : choc cardiogénique
-par diminution du volume de sang circulant : choc hypovolémique
-choc distributif = diminution de la capacité d’extraction de l’oxygène
-choc septique
-choc anaphylactique
85
-choc neurogénique
Il est à noter que plus rarement, des perturbations métaboliques ou une hypoxémie
peuvent initier un état de choc [208-].
Ces classifications, comme celles décrites par d’autres auteurs, représentent une vision
simplifiée de la réalité. En général, les patients critiques sont soumis à des évènements
étiologiques et physiopathologiques complexes, et peuvent donc souffrir de plusieurs chocs
simultanément. Néanmoins, de telles classifications permettent d’aider à reconnaître le(s)
différent(s) type(s) de choc(s) en cause chez un patient en état de choc afin de mettre en
place une thérapie appropriée le plus rapidement possible.
2) Etiologie des états de choc [187-]
-choc hypovolémique
-hémorragie aigue interne ou externe = choc hémorragique (choc traumatique avec
plaie vasculaire, hémorragie digestive…),
-déshydratation extracellulaire (pertes digestives, brûlures, IRA, diurétiques…),
-3ème secteur liquidien (syndromes abdominaux aigus, syndrome d’écrasement…).
-choc vasoplégique :
-choc anaphylactique (hypersensibilité),
-choc traumatique,
-choc neurogénique (affection cérébrale ou médullaire => inhibition sympathique),
-choc septique.
-choc cardiogénique :
-cardiopathie congénitale ou acquise (IC congestive…),
-arythmie cardiaque grave,
-tamponnade cardiaque, embolie aortique ou pulmonaire,
-péricardite,
-tumeur,
-overdose d’anesthésiques, de bétabloquants, d’inhibiteurs calciques.
-choc septique (ou endotoxinique) :
-infection bactérienne, ou endotoxinique,
-tout autre choc.
Les causes majeures de perturbations métaboliques sont les suivantes : hypoglycémie,
intoxication au cyanure, dysfonctionnement mitochondrial, hypoxie cytopathique du sepsis.
Quant aux causes d’hypoxémie, ce sont principalement : une anémie, une maladie
pulmonaire sévère, une intoxication au CO, une méthémoglobinémie.
Notons que le choc hypovolémique est le choc le plus fréquemment rencontré en
médecine vétérinaire [213-].
Encore une fois, les causes de chaque choc sont finement imbriquées les unes dans les
autres et un type choc peut être la cause ou la conséquence d’un autre type de choc.
86
3) Mécanisme lésionnel de l’état de choc
Le mécanisme physiopathologique de l’état de choc est complexe : plusieurs
phénomènes sont concomitants et tous les phénomènes sont étroitement liés.
Ce mécanisme peut être assimilé de façon simplifiée à une cascade d’évènements
hémodynamiques et inflammatoires en trois étapes : d’abord une hypoperfusion tissulaire,
puis une acidose métabolique et une réaction inflammatoire systémique, et enfin une
défaillance viscérale puis multi-viscérale. Sans prise en charge adéquate, le passage d’une
étape à l’autre se fait irrémédiablement, conduisant à la mort du patient.
Figure 13 : Représentation simplifiée de la cascade d’évènements ayant lieu lors d’un
état de choc
3.1)
Première étape : Hypoperfusion tissulaire et conséquences immédiates
Le mécanisme initiateur de l’ensemble de la cascade physiopathologique complexe de
l’état de choc est l’hypoperfusion tissulaire [193-, 212-, 213-].
Cette hypoperfusion va entraîner une insuffisance d’apport aux cellules, à la fois en
oxygène (hypoxie) et en substrats énergétiques. Des mécanismes compensateurs vont se
mettre en place mais vont très vite être dépassés, entraînant la survenue de la deuxième
étape de la cascade physiopathologique.
87
3.1.1)
Hypoperfusion tissulaire
L’hypoperfusion tissulaire correspond à une diminution du débit sanguin dans les
différents tissus [Tableau 1].
Selon le type de choc, l’hypoperfusion sera la conséquence d’une :
-choc hypovolémique : diminution du contenu intravasculaire
=> diminution de la précharge cardiaque => diminution de la contractilité (loi de Starling)
=> diminution du débit cardiaque => diminution de la pression artérielle
-choc vasoplégique : diminution du tonus des parois vasculaires (= vasoplégie)
=> vasodilatation systémique passive => augmentation de la précharge => augmentation
du débit cardiaque
Mais aussi => diminution de la résistance vasculaire systémique
Au bilan => perturbation de la pression artérielle (car PA = DC x RVS)
-choc cardiogénique : défaillance de la pompe cardiaque, qui peut être :
-diminution de la contractilité ventriculaire (cardiopathies, arythmies)
=> diminution du débit cardiaque => diminution de la pression artérielle
- ou augmentation de la post-charge (tamponnade, embolie, péricardite, tumeur)
=> augmentation de la résistance vasculaire systémique => diminution de la pression
artérielle
- choc septique : mélange des mécanismes suscités. Notons que la vasoplégie entre
principalement en jeu dans ce type de choc.
Tableau 1 : Profils hémodynamiques des différents types de chocs [187-, 213-] :
3.1.2)
Hypoxie cellulaire
La diminution sévère de la perfusion tissulaire entraîne un défaut d’apport en oxygène
aux cellules ou un défaut d’extraction de ce dernier.
88
3.1.2.a)
Compensation du choc
Au départ, la réponse neuro-hormonale de l’organisme compense l’hypoperfusion
cellulaire et évite l’hypoxie.
En effet, la chute de la résistance vasculaire systémique ou du débit cardiaque stimule les
barorécepteurs aortiques et carotidiens.
Cela augmente le tonus sympathique et entraîne la libération d’amines vasoactives
endogènes : Ad et Nad [46-, 193-]
L’Ad entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque (effet chronotrope positif) en
agissant sur les récepteurs béta cardiaques. Il s’agit du premier mécanisme compensateur du
choc.
Par son action béta cardiaque, l’Ad permet également une augmentation de la
contractibilité cardiaque et donc du volume d’éjection systolique (effet inotrope positif).
Enfin, l’Ad, en se fixant sur les récepteurs alpha 1B, entraîne une vasoconstriction
artériolaire systémique des tissus riches en ces récepteurs, permettant une dérivation du
sang vers les organes sensibles (cœur, cerveau, reins initialement ; puis cœur, cerveau).
En début de choc, les zones qui subissent la vasoconstriction compensent le manque
d’apport en oxygène par une augmentation de l’extraction, permettant de maintenir une
consommation d’oxygène constante [24-].
La Nad quant à elle, a également un effet inotrope et chronotrope positif plus modéré
par sa fixation sur les récepteurs béta 1, participant ainsi à l’augmentation de fréquence
cardiaque et du volume d’éjection systolique.
Elle a un aussi un effet vasoconstricteur puissant par le biais des récepteurs alpha 1.
Secondairement à l’activation sympathique se met en place une activation du système
rénine-angiotensine-aldostérone et de l’AVP, ce qui reconstitue progressivement le volume
plasmatique via des transferts liquidiens et une réabsorption hydrique et sodique rénale.
La stimulation sympathique et l’action des amines endogènes qui en découle permet
donc une augmentation de la pression artérielle, permettant de contrer un certain temps
l’hypoperfusion et l’hypoxie des organes vitaux. Le rein participe aux mécanismes
compensateurs en augmentant le volume plasmatique.
3.1.2.b)
Décompensation du choc
Cependant, cette compensation se fait au prix d’une dépense énergétique importante,
et ne peut se poursuivre très longtemps. Sans prise en charge médicale, la résistance
vasculaire systémique est bientôt dépassée et l’organisme ne peut bientôt plus compenser.
De plus, l’effet vasoconstricteur systémique de l’Ad déclenche assez vite une hypoxie
dans les territoires non vitaux. En effet, dans ces territoires, l’extraction de l’oxygène arrive
rapidement au seuil maximal, et la consommation d’oxygène diminue alors
proportionnellement au transport de celui-ci. Ceci active le métabolisme anaérobie
entrainant la production de lactate et d’ions H+.
89
La cascade physiopathologique va se poursuivre.
3.1.3)
Insuffisance d’apport en substrats énergétiques aux cellules
Parallèlement à l’hypoxie, l’hypoperfusion entraîne une diminution de l’apport
énergétique cellulaire, qui va être initialement compensée par l’organisme.
L’Ad libérée à la suite de la stimulation des barorécepteurs a une action stimulatrice du
métabolisme, via son activation béta adrénergique. Cela augmente la glycogénolyse et la
lipolyse, permettant de compenser en partie l’insuffisance d’apport énergétique, via la
libération de glucose et d’acides gras libres.
D’autre part, l’activation du système nerveux sympathique suite au stress majeur qu’est
le choc a pour conséquence la libération massive de certaines hormones [30-].
Le système nerveux libère de l’ACTH qui entraîne à son tour la libération de cortisol par
la surrénale. Le cortisol va stimuler la néoglucogenèse et la synthèse protéique, permettant
ainsi un apport énergétique facilitant l’action des amines endogènes.
D’autre part, les cellules béta du pancréas secrètent du glucagon, permettant une
élévation de la glycémie via la néoglucogenèse et la glycogénolyse, participant ainsi à
l’apport énergétique massif [30-].
Cette activation métabolique permet à court terme de fournir l’énergie nécessaire aux
mécanismes mis en place pour compenser l’hypoperfusion tissulaire.
Mais l’organisme ne va pas pourvoir fournir indéfiniment de l’énergie aux cellules, et la
cascade physiopathologique va continuer.
Notons que l’activation métabolique de l’Ad entraîne aussi une augmentation de la
lactatémie, qui va venir s’ajouter à l’acidose métabolique déclenchée par l’hypoxie
cellulaire.
3.2) Deuxième étape : acidose métabolique et réaction inflammatoire
systémique
3.2.1)
Acidose métabolique
L’anoxie cellulaire entraîne le métabolisme de la voie aérobie à la voie anaérobie afin de
maintenir une production d’ATP compatible avec la survie cellulaire [13-, 24-, 212-].
Deux conséquences :
-le pyruvate, qui entre dans le cycle de Krebs dans la voie aérobie, est alors de plus en
plus transformé en lactate via la voie anaérobie. Cela tend à entraîner une hyperlactatémie.
-la production d’ATP commence à faire défaut entraînant un blocage total de la voie
aérobie et du cycle de Krebs : la voie aérobie est alors prépondérante, l’hyperlactatémie
augmente.
De façon précoce, l’organisme tente de contrer la diminution de pH par le biais de ses
tampons physico-chimiques (HCO3-, protéines et ions phosphates fixant les ions H+) et d’une
« alcalose respiratoire » qui se traduit par une hyperventilation. Mais ces mécanismes
90
compensateurs sont vite dépassés : la réserve en HCO3- est rapidement consommée, et ne
peut plus être reconstituée car le rein, régulateur du pH sanguin, est ischémié.
L’acidose métabolique, qui se définit par une diminution du pH artériel (augmentation de
la lactatémie) et de la concentration en HCO3-, se met alors en place.
L’acidose métabolique a de nombreuses conséquences néfastes sur l’organisme :
diminution de la réserve énergétique (entraînant des défaillances puis la mort cellulaire),
diminution de l’immunité (via l’inactivation du système réticulo-histiocytaire), défaillance
cardiaque (via la libération de peptides toxiques), activation de l’inflammation (via la
libération de prostaglandines et leucotriènes) [13-]…
3.2.2)
Réaction inflammatoire systémique
L’hypoxie tissulaire et le mécanisme causal du choc entraînent une réaction
inflammatoire intense mettant en jeu l’immunité humorale et cellulaire [212-]. La réaction
inflammatoire est importante dès lors que l’état de choc est sévère et/ou prolongé. Elle est
constante lors de choc septique.
Ayant au départ un but réparateur dans sa forme localisée (cicatrisation) elle devient vite
systémique par l’expression de médiateurs pro et anti-inflammatoires.
Sont observés :
-un effet cytotoxique direct (de certains médiateurs) : mauvaise utilisation de l’oxygène
au niveau cellulaire (hypoxie cytopathique du sepsis) ;
-une augmentation de la perméabilité capillaire (ischémie endothéliale + cytokines proinflammatoires) entraînant un œdème interstitiel, qui entretient les troubles de
microcirculation et aggrave l’hypoxie ;
-un dysfonctionnement de la cellule endothéliale : perte de son caractère anticoagulant
et pro-fibrinolytique : formation de thromboses intravasculaires, aggravant l’hypoxie ;
-une altération de la réactivité vasculaire : perturbation de la circulation, entraînant une
inadéquation entre les transports et les besoins en oxygène.
Ainsi, les perturbations inflammatoires, générées par l’hypoperfusion tissulaire,
aggravent à leur tour le dysfonctionnement hémodynamique, définissant une autoaggravation de l’état de choc.
En l’absence de traitement, la réaction inflammatoire peut entraîner une défaillance
multi-viscérale sévère responsable de la mort de l’animal.
3.3)
Troisième étape : Défaillance multi-viscérale
3.3.1)
Dysfonctionnements organiques
L’acidose métabolique et la réaction inflammatoire systémique entraînent de sévères
défaillances organiques [187-, 193-, 213-] :
91
-Poumon :
Réaction inflammatoire => modification de la perméabilité vasculaire => œdème
pulmonaire
-Rein :
-Vasoconstriction => ischémie => chute de la filtration glomérulaire, souffrance tubulaire
-Libération de substances inflammatoires
=>insuffisance rénale aiguë
-Foie :
Vasoconstriction => ischémie => altération de la fonction (synthèse protéique, épuration)
-Tube digestif :
Stress, ischémie, substances inflammatoires => ulcères et hémorragies, translocations
bactériennes ou toxiniques
-Cœur
Acidose métabolique => MDF (myocardial depressant factor) => défaillance cardiaque
-Cerveau : « délire lié au sepsis »
-Substances de l’inflammation
-ou/et état de choc avancé => hypoxie cérébrale
=> anomalies métaboliques, apoptose, nécrose neuronales => altération de l’état de
conscience, perturbations du SN sympathique
-Sang :
Réaction inflammatoire =>
-dérégulation de la thrombomodulation endothéliale => coagulation intravasculaire
disséminée
-leucopénie, thrombopénie
3.3.2)
Stade terminal de la décompensation du choc
En stade terminal, l’état de choc entraîne une vasodilatation massive de tous les
organes, y compris le cœur et le cerveau, entraînant une hypotension artérielle irréversible.
4) Précisions et spécificités physiopathologiques des différents chocs
4.1)
Précisions au sujet de la physiopathologie du choc hypovolémique
Rappelons que la première cause de choc hypovolémique est le choc hémorragique.
 Mécanisme causant l’hypoperfusion : diminution du retour veineux
Le choc hypovolémique se définit comme une insuffisance circulatoire aigue caractérisée
par une diminution sévère du volume circulant, qui entraîne une diminution du retour
veineux et une diminution du débit cardiaque, avec à terme, une hypotension.
92
Rappelons que le retour veineux est déterminé par la différence de pression entre les
réservoirs veineux et l’atrium droit [184-].
La pression veineuse périphérique est égale à la pression dans l’ensemble du réseau
vasculaire quand le débit est nul.
Cette pression dépend de :
-la volémie (le contenu des vaisseaux)
-la compliance veineuse (composante principale : le niveau de vasoconstriction veineuse)
Le volume intravasculaire est composé du volume non contraint, et du volume contraint
qui représente le volume additionnel nécessaire pour initier une tension de paroi et générer
une pression veineuse périphérique [24-].
Une vasoconstriction veineuse sympathique augmente la part de volume contraint,
augmentant la pression veineuse périphérique. Le volume non contraint reste dans le réseau
veineux et est mobilisable par veinoconstriction.
Comme il a été vu précédemment, une diminution de la PAM entraîne une activation
sympathique et une vasoconstriction consécutive.
Cette vasoconstriction permet donc d’augmenter la pression veineuse périphérique et
ainsi le retour veineux. Associée aux autres mécanismes compensateurs (augmentation de
l’inotropie et de la chronotropie), elle permet le maintien du débit cardiaque, et stabilise la
pression artérielle.
 Mécanisme compensateur : transfert liquidien vers le secteur intravasculaire
La vasoconstriction sympathique permet aussi le transfert liquidien du secteur interstitiel
vers le secteur intravasculaire, via une diminution de la pression hydrostatique capillaire
principalement (par vasoconstriction artériolaire en amont des capillaires).
Ce phénomène est bénéfique sur le plan de la volémie, mais différé sur le plan
chronologique, et ne participe donc à l’augmentation du retour veineux qu’après un certain
délai [24-].
 Mécanisme compensateur : augmentation de l’extraction de l’oxygène
Lors de choc hypovolémique, la pression artérielle diminue mais la densité de capillaires
perfusés ainsi que la vitesse des hématies dans le réseau microvasculaire sont plutôt bien
préservés pendant la phase initiale.
Rapidement cependant le transport en oxygène diminue, en particulier dans les
territoires sacrifiés. Dans le cas d’un choc hypovolémique, se met en place, comme nous
l’avons vu, un mécanisme cellulaire compensant la diminution d’apport de l’oxygène :
l’augmentation de l’extraction de l’oxygène.
Sous l’effet de l’hypoxie, la vasodilatation des sphincters précapillaires conduit à
l’ouverture d’une proportion importante de capillaires fermés à l’état basal, il en résulte une
augmentation de la surface d’échange entre capillaires et cellules, ce qui favorise la diffusion
de l’oxygène vers les tissus, augmentant ainsi l’ « extraction » de l’oxygène [187-]. Ce
phénomène permet de maintenir une consommation d’oxygène constante jusqu’à un
certain seuil, à partir duquel l’extraction de l’oxygène ne peut plus augmenter. La
consommation d’oxygène devient alors dépendante de son transport aux cellules, et
diminue.
93
 Hypovolémie sévère et inhibition sympathique
Il est important de noter que lors de diminution du volume intravasculaire supérieure à
30-50 %, la PAM et la résistance vasculaire systémique diminuent et une bradycardie se met
en place, suite à l’inactivation de la stimulation sympathique. La bradycardie permettrait un
meilleur remplissage ventriculaire en diastole. Il peut ainsi y avoir une composante
vasoplégique lors de choc hypovolémique sévère [9-].
 Choc hémorragique et diminution du taux d’hémoglobine
Lors de choc hypovolémique par hémorragie et lorsque l’hémorragie est sévère et non
contrôlée, il est possible d’avoir une diminution du taux d’hémoglobine, et donc une
diminution du transport de l’oxygène supplémentaire, venant s’ajouter à celle consécutive à
la diminution du volume sanguin circulant [212-]. Les vasopresseurs permettront de
diminuer cette perte sanguine.
 Choc hémorragique associé à un polytraumatisme sévère et sepsis-like syndrom
Lors de polytraumatisme sévère associé à un choc hémorragique il y a parfois mise en
place d’un SIRS (syndrome de réponse inflammatoire systémique) entraînant une vasoplégie
et une défaillance cardiaque, comme lors de choc septique (cf. supra) [9-].
4.2)
Précisions au sujet de la physiopathologie du choc cardiogénique
Notons que le choc cardiogénique se rapproche du choc hypovolémique dans le sens où
ils initient tous les deux un déficit de transport de l’oxygène (et non d’extraction). La chute
du débit cardiaque dans le choc cardiogénique entraîne donc une diminution d’apport de
l’oxygène, et les mêmes mécanismes compensateurs que lors de choc hypovolémique.
Dans ce type de choc s’ajoute la défaillance cardiaque, qui représente la cause initiale de
toute la cascade physiopathologique. Le traitement de soutien de la perfusion tissulaire
devra donc prendre en compte la défaillance cardiaque initiale (cardiopathie, troubles du
rythme…).
 Défaillance cardiaque primitive
La défaillance de la pompe cardiaque peut être liée à un effondrement de la contractilité
ventriculaire, à un trouble du rythme ou de la conduction, ou à une anomalie du système
valvulaire. Classiquement, une chute du débit cardiaque associée à une élévation des
pressions de remplissage est observée ; associée à une PAM abaissée malgré la
vasoconstriction.
Une interruption de continuité de la circulation sanguine (embolie pulmonaire,
tamponnade cardiaque…), que l’on appelle parfois choc obstructif, entraîne les même
conséquences hémodynamiques est peut être intégrée au choc cardiogénique.
94
4.3)
Précisions au sujet de la physiopathologie du choc septique
Le choc septique est défini par un sepsis grave associé à une hypotension artérielle
réfractaire au remplissage vasculaire et nécessitant l’introduction de vasopresseurs [24-].
Le choc septique diffère du choc hypovolémique et du choc cardiogénique par de
nombreux points. D’abord, le choc septique est associé à un processus inflammatoire bien
plus important que dans les autres types de chocs. Ensuite, il existe dans le choc septique
des défaillances microvasculaires (défaut d’extraction de l’oxygène) et macrovasculaires
(vasodilatation). Enfin, il est à noter que le choc septique entraîne rapidement une
défaillance cardiaque, plus importante que dans les autres types de chocs (le choc
cardiogénique étant à part, dans le sens où la défaillance cardiaque est la cause du choc, en
plus d’en être une conséquence) qu’il convient de prendre en compte dans le traitement du
choc septique, y compris lors de l’emploi de vasopresseurs.
 Réaction inflammatoire puissante
Le mécanisme initial est la rencontre entre l’organisme et un agent pathogène (une
bactérie le plus fréquemment). Cette rencontre peut se fait aussi bien au niveau d’un foyer
localisé qu’à l’occasion d’une infection systémique [119-]. Une hypothèse est que le patient
victime de choc septique est incapable de contrôler l’infection, soit à cause d’une quantité
d’agent pathogène trop importante, soit à cause d’une diminution des défenses
immunitaires (acquise ou innée).
La conséquence est la mise en place d’une réaction disproportionnée et inadaptée avec
activation de médiateurs de l’inflammation :
-médiateurs pro-inflammatoires (complément, chémokines, cytokines, médiateurs
lipidiques comme les prostaglandines, médiateurs cellulaires comme les macrophages, des
polynucléaires…) [119-] ;
-médiateurs anti-inflammatoires (interleukine 6…) responsables d’une anergie
immunitaire et d’une sensibilité accrue aux infections [24-].
Ces médiateurs sont produits en telle quantité au cours du choc septique qu’ils
déclenchent de graves désordres : défaillance microcirculatoire, maldistribution du débit
sanguin, défaillance cardiaque…
 Défaillance microcirculatoire : défaut d’extraction de l’oxygène
Alors que dans les chocs hypovolémique et cardiogénique les cellules compensent dans
un premier temps la diminution d’apport en oxygène par une augmentation de l’extraction
afin de maintenir leur consommation, lors de choc septique la consommation d’oxygène est
immédiatement dépendante de son transport.
Cette altération des capacités d’extraction périphérique de l’oxygène est due à une
défaillance microcirculatoire sévère qui explique en grande partie les troubles de
l’oxygénation cellulaire liés au choc septique [154-].
95
Les mécanismes à l’origine de cette défaillance microcirculatoire ne sont pas encore
complètement élucidés mais résultent majoritairement de la maldistribution du débit
sanguin aux différents tissus.
Une fuite liquidienne du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel est
également observée, ce qui est le contraire du mécanisme compensateur observé lors de
choc hypovolémique et cardiogénique. Cela a pour conséquence la naissance d’un œdème
interstitiel et participe aux troubles de la microcirculation. Cette fuite liquidienne entraîne
une part hypovolémique vraie au choc septique [44-].
 Vasodilatation et madistribution du débit sanguin
Lors de choc septique se met en place une vasodilatation artérielle et veineuse
(hypovolémie relative par augmentation du contenant vasculaire). Cette vasodilatation est la
conséquence de :
-l’hyporéactivité vasculaire aux amines vasoactives endogènes et exogènes [187-] ;
-la production de NO vasodilatateur (et également responsable de l’hyporéactivité aux
amines vasoactives) [119-] [126-] ;
-la libération de médiateurs inflammatoires (histamines, prostaglandines…) [119-] ;
-etc.
Une hétérogénéité de distribution du débit sanguin est observée d’un territoire à l’autre,
conduisant à une hétérogénéité de perfusion tissulaire [187-].
 Hypoxie cytopathique
La diminution de production d’énergie (ATP) au cours du choc septique ne serait pas
seulement la conséquence de la diminution de l’oxygène disponible à la cellule. La cellule
pourrait avoir en plus une incapacité à utiliser l’oxygène qui lui est fourni due à un
dysfonctionnement mitochondrial induit par de nombreux facteurs (NO, interleukine 1,
TNF-alpha…) [154-].
 Défaillance cardiaque
Si la défaillance cardiaque est la cause du choc cardiogénique, elle peut aussi être la
conséquence du choc septique. Sa prévalence est incertaine mais une diminution de la
fraction d’éjection ventriculaire gauche surviendrait chez près de 40 % des patients atteints
de choc septique [187-].
Cette défaillance cardiaque mettrait en jeu de nombreux facteurs, dont une downrégulation des récepteurs béta-adrénergiques [187-].
Notons que deux phases se succèdent en général dans le choc septique, la première,
hyperkinétique, pendant laquelle l'augmentation du débit cardiaque arrive à compenser la
baisse des résistances vasculaires, l'autre hypokinétique, correspondant à la chute du débit
cardiaque, consécutive à l'action inotrope négative des médiateurs libérés par
l'inflammation [106-].
En résumé, le choc septique est très complexe. Son mécanisme physiopathologique
associe des mécanismes retrouvés dans les autres types de choc : hypovolémie relative (due
96
à la vasodilatation) principalement, mais aussi hypovolémie vraie (due à la fuite capillaire)
comme dans le choc hypovolémique et défaillance cardiaque comme dans le choc
cardiogénique.
4.4)
Précisions au sujet de la physiopathologie du choc anaphylactique
Le choc anaphylactique est un état de choc consécutif à une réaction anaphylactique
sévère et brutale correspondant à une hypersensibilité de type I. Une sensibilisation à un
antigène lors du premier contact est suivie au second contact d’une dégranulation massive
et brutale, par les mastocytes et basophiles, de médiateurs divers responsables du choc
[174-].
Les médiateurs (histamine puis prostaglandines, leucotriènes, PAF,…) déclenchent quasiinstantanément une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité capillaire,
phénomènes vasculaires qui amènent à une hypovolémie relative et absolue.
Le mécanisme physiopathologique du choc anaphylactique est assez semblable à celui du
choc septique, dans le sens où la libération des médiateurs entraîne une défaillance
microcirculatoire et macro-circulatoire, mais il n’est pas autant exacerbé que ce dernier.
Les réactions anaphylactiques sont gradées de I à III en fonction de la clinique, grades qui
vont influencer le traitement, en particulier vasopresseur [111-] :
-grade I : signes cutanéo-muqueux uniquement (érythème, prurit, urticaire,…) ;
-grade II : des signes digestifs (nausées, crampes abdominales,…) et respiratoires (toux,
dyspnée,…) viennent s’ajouter, ainsi qu’une défaillance cardio-vasculaire (tachycardie,
hypotension, arythmies) ;
-grade III : exacerbation des signes cutanés, digestifs et respiratoires, et collapsus
circulatoire : état de choc sensu stricto ;
-pour information, le grade IV correspond à l’ACR.
4.5)
Précisions au sujet de la physiopathologie du choc neurogénique
Le choc neurogénique fait suite à une affection cérébrale ou médullaire, qui entraîne une
perte de contrôle de la vasomotricité suite à une inhibition sympathique.
Le mécanisme physiopathologique consécutif est sensiblement le même que celui des
chocs septique et anaphylactique.
B) Gestion de l’état de choc
1) Diagnostic de l’état de choc
1.1)
Reconnaissance de l’état de choc et évaluation de sa gravité
L’état de choc est généralement reconnu lors de l’examen clinique général initial (état
général, examen cardio-respiratoire, évaluation de la déshydratation, température…).
Les signes cliniques des trois stades de l’état de choc peuvent être résumés en un tableau
[Tableau 2].
97
Tableau 2 : Signes cliniques des trois stades de l’état de choc [20-, 213-, 228-]
1.2)
Recherche de la cause de l’état de choc
Une fois l’état de choc reconnu grâce à l’examen clinique, et sa gravité évaluée, il est
intéressant de connaître la cause de l’état de choc (hypovolémique, cardiogénique,
anaphylactique, septique) qui permettra d’orienter le traitement précocement.
Le clinicien s’aidera de l’anamnèse (existence d’une cardiopathie, survenue d’un
traumatisme, d’une piqûre d’insecte… etc.) et des signes cliniques (souffle orientant vers un
choc cardiogénique, hyperthermie orientant vers un choc septique, par exemple) pour
mener des examens complémentaires (radiographie, échographie, biochimie,…) qui lui
permettront de définir le type de choc en cause.
2) Traitement de l’état de choc
Connaître la cause du choc et donc le type de choc va permettre d’orienter le traitement
mis en place, mais dans tous les cas le but premier va être de lutter contre l’hypoperfusion
et l’hypoxie consécutive.
Ainsi, après évaluation du statut hémodynamique du patient, va être mise en place une
assistance de l’oxygénation et de la perfusion tissulaire (fluidothérapie et emploi de
vasopresseurs) [30-, 212-].
Les traitements spécifiques du type de choc, ainsi que le traitement des complications et
les soins palliatifs seront mis en place par la suite.
98
2.1)
Evaluation du statut hémodynamique du patient
Connaître le statut hémodynamique du patient va permettre d’orienter le traitement de
soutien de la perfusion, mais également de vérifier l’efficacité du traitement une fois ce
dernier mis en place.
Celui-ci est évalué à travers la mesure de la PAM, de la pression veineuse centrale et de
la diurèse.
2.1.1)
Pression veineuse centrale [168-]
Rappelons que la pression veineuse centrale reflète la pré-charge du cœur droit.
Lorsqu’elle est basse (inférieure à 0 cm d’eau), un remplissage vasculaire est nécessaire
(choc hypovolémique).
Lorsqu’elle est élevée (>12-15 cm d’eau), il ne faut surtout pas effectuer de remplissage
vasculaire qui aggraverait la pré-charge et donc la défaillance cardiaque (choc
cardiogénique).
2.1.2)
Pression artérielle (PA)
Rappelons que la PAM reflète le débit cardiaque et la résistance vasculaire systémique.
Lorsque la PAM est basse (< 80-100 mm Hg chez le chien et le chat), un remplissage
vasculaire est nécessaire, et éventuellement l’administration de vasopresseurs.
2.1.3)
Diurèse [168-, 213-]
La diurèse est la conséquence de la filtration glomérulaire, elle-même dépendante
étroitement de la PAM. La diurèse reflète donc la PAM.
Plus l’état de choc évolue, plus la PAM et donc la diurèse diminuent. Lorsque la PAM est
inférieure à 60 mm Hg, la diurèse est nulle.
L’augmentation de la diurèse lors du traitement reflète donc une amélioration de la
PAM.
Attention cependant, la diurèse dépend aussi du fonctionnement rénal. Un diurétique
peut fausser l’interprétation en donnant à tort l’impression d’une augmentation de la
perfusion tissulaire, et à l’inverse une insuffisance rénale oligurique peut donner
l’impression d’une chute de la PAM. Il faut donc toujours veiller à replacer la diurèse
mesurée dans le contexte.
2.2)
Assistance de l’oxygénation et de la perfusion tissulaire
2.2.1)
Soutien de l’oxygénation tissulaire
L’oxygénation est très importante. Elle permet de participer au rétablissement de
l’inadéquation entre les apports et les besoins tissulaires en oxygène rencontrée au cours du
choc en augmentant la concentration artérielle en oxygène [212-].
Différentes techniques sont possibles (masque, cage à oxygène, cathéter intra-nasal ou
ventilation assistée). La ventilation assistée semble bénéfique dans le sens ou elle permet
également d’aider le cœur défaillant en cas de choc cardiogénique (diminution de la postcharge) [212-].
99
2.2.2)
Soutien de la perfusion tissulaire
2.2.2.a)
Remplissage vasculaire
Le remplissage vasculaire est une nécessité dans tous les états de choc, hormis le choc
cardiogénique, pour lequel le remplissage vasculaire est non seulement inutile mais
dangereux (augmentation de la pré-charge).
Il a pour but la normalisation de la volémie et l’augmentation de la pré-charge.
Le remplissage vasculaire se fait par voie IV périphérique, ou centrale lorsque la voie
périphérique est inaccessible. En pédiatrie, elle peut se faire par voie IO en cas de difficulté
d’accès de la voie IV.
Le type de soluté administré lors du remplissage vasculaire est fonction d’un grand
nombre de paramètres. En général, lorsqu’il n’y a pas d’hypotension d’emblée, les
cristalloïdes (NaCl, Ringer Lactate®) sont recommandés. Dans le cas contraire,
l’administration de colloïdes (HEA, Dextran®) est conseillée, car leur pouvoir d’expansion
volumique est bien supérieur à celui des cristalloïdes. Mais le choix du soluté est toujours
fait en fonction du patient et de la situation (exemple : pas de colloïdes, au risque allergique
important, lors de choc anaphylactique) [212-].
Les modalités d’administration varient selon les cas et il n’est pas forcément recherché
un remplissage massif (ex : choc hémorragique : une augmentation trop rapide de la PA
déplace les caillots encore fragiles [9-] et une priorité est donnée au contrôle de
l’hémorragie sur une fluidothérapie agressive [2-]).
2.2.2.b)
Vasopresseurs
Lors de persistance de l’insuffisance circulatoire malgré un remplissage vasculaire
efficace, ou lors d’intolérance de remplissage, l’utilisation de vasopresseurs est nécessaire
(amines vasoactives et AVP). L’utilisation des vasopresseurs lors de choc est détaillée dans la
partie « place des vasopresseurs dans la gestion de l’état de choc ».
2.3)
Autres traitements mis en place lors d’un état de choc
2.3.1)
Traitement spécifique du type de choc [212-, 213-]
- transfusion sanguine : lors de choc hémorragique,
-traitement antibiotique : lors de choc septique,
-administration de corticoïdes : dans certains cas de choc anaphylactique et de choc
traumatique (controversé),
-péricardiocentèse : lors de choc cardiogénique par tamponnade,
-administration d’Ad : lors de choc anaphylactique. L’utilisation d’Ad lors de choc
anaphylactique est détaillée dans la partie « emploi des vasopresseurs lors de choc
anaphylactique ».
2.3.2)
Traitement palliatif et traitement des complications
Le traitement palliatif consiste en la mise en place d’une analgésie, d’un nursing, et d’une
reprise précoce de l’alimentation [213-].
Le traitement des complications ne doit pas être oublié lors de la prise en charge de
l’animal en état de choc : traitement des arythmies cardiaques, des troubles digestifs, des
troubles de la coagulation, de l’hypothermie fréquente lors de choc décompensé.
100
II) Place des vasopresseurs dans la gestion de l’état de choc
A) Effets recherchés des vasopresseurs dans l’état de choc
L’intérêt des vasopresseurs dans l’état de choc réside dans leurs propriétés
cardiovasculaires, en particulier leur effet vasopresseur sensu stricto, c’est-à-dire
vasoconstricteur systémique, et leur effet inotrope positif (augmentation de la contractilité
cardiaque).
Les vasopresseurs permettent alors, selon le type de choc, de rétablir le tonus vasculaire
(choc vasoplégique comme le choc septique, le choc anaphylactique), d’aider la fonction
cardiaque (choc cardiogénique ou autre choc avec une composante cardiaque), ou encore
de maintenir la PAM (choc hypovolémique comme le choc hémorragique).
Différents amines vasoactives sont utilisées dans la gestion de l’état de choc : Nad, Ad,
dopamine, dobutamine, phényléphrine… ainsi que l’AVP.
1) Choix du type de vasopresseur selon le type de choc
Le choix de la molécule à utiliser selon le type de choc se base sur les préférences
personnelles et culturelles et varie de façon assez conséquente selon les hôpitaux
(universitaires ou non universitaires) et les pays [27-]. Ainsi plus de 40 % des patients
portugais reçoivent de la dopamine ou de la Nad lors d’état de choc, ce qui est le cas de
moins de 6 % des patients suédois.
En médecine humaine, alors qu’il existe un consensus amenant à des recommandations
officielles d’utilisation des vasopresseurs (type de molécule, dose) lors de choc septique ou
cardiogénique [203-], l’utilisation des amines vasoactives ou de l’AVP dans les autres types
de choc (hypovolémique, anaphylactique) n’est pas encore recommandée en pratique
clinique. D’une manière générale, encore peu d’études ont été menées sur l’utilisation des
vasopresseurs lors d’état de choc, même dans le cas des chocs septique et cardiogénique,
pour lesquels les recommandations se basent sur de rares preuves. Il n’y a pas de
recommandation officielle en médecine vétérinaire.
Ainsi, au travers des différentes études expérimentales et cliniques, les vasopresseurs
utilisés dans les différents types de chocs sont les suivants :
-choc hypovolémique : Nad et AVP,
-choc cardiogénique : dobutamine (dans 90 % des cas d’après Bracco et al. [27-]),
dopamine, Nad, AVP, associations de vasopresseurs,
-choc anaphylactique : Ad (dans 90 % des cas d’après Bracco et al. [27-]), Nad,
phényléphrine et AVP,
-choc septique : Nad (dans 52 % des cas d’après Bracco et al. [27-]), dopamine et AVP.
2) Modalités d’emploi et précautions à prendre lors de l’utilisation des
vasopresseurs pendant un état de choc
La plupart des auteurs préconisent l’administration de vasopresseurs seulement une fois
l’hypovolémie corrigée [212-]. Certains recommandent même de considérer toute autre
101
méthode pouvant augmenter les variables hémodynamiques avant de songer aux
vasopresseurs [203-]. Ces recommandations varient selon les auteurs, et surtout selon le
type de choc (cf. suite).
Les vasopresseurs ont en effet de nombreux effets secondaires, en particulier à des
doses élevées : augmentation des besoins métaboliques, effets immunosuppresseurs par
stimulation béta, augmentation de la probabilité de survenue d’arythmies et de
phénomènes ischémiques… [50-]
D’une manière générale, les vasopresseurs sont à employer avec précaution, à
administrer si possible par voie veineuse centrale et sous contrôle de nombreux paramètres
(DC, FC, VES, PAM…) [34-]. Contrairement à l’arrêt cardio-respiratoire, les vasopresseurs sont
utilisés en perfusion continue plutôt qu’en bolus lors d’état de choc, et à des doses bien
inférieures à celles utilisées lors de la RCP, sauf lors de choc anaphylactique, dans lequel des
bolus, d’Ad le plus souvent, sont effectués. En ce qui concerne la dose, la plus faible dose est
d’abord testée puis la méthode de titration est utilisée (augmentation de la dose en
fonction de l’évolution des variables comme la PAM), en ayant toujours comme objectif
l’utilisation de la plus faible dose possible.
B) Emploi des vasopresseurs dans le choc hypovolémique
1) Généralités
Rappelons que le plus fréquent des chocs hypovolémiques est le choc hémorragique, qui
peut être la conséquence d’un traumatisme (cérébral ou autre) ou non (hémorragie
digestive…).
La plupart des études expérimentales des vasopresseurs lors de choc hypovolémique
portent sur des hémorragies, contrôlées ou non. Lorsque le choc hémorragique est lié à un
traumatisme cérébral, d’autres paramètres sont à prendre en compte : de nouveaux
objectifs sont ajoutés à ceux de la gestion du choc hémorragique (cf. « autres entités
pathologiques »)
Rappelons les variations hémodynamiques lors d’état de choc hypovolémique, afin de
mieux appréhender l’emploi des vasopresseurs dans la gestion de celui-ci :
-diminution du DC,
-augmentation de la RVS par compensation,
-diminution de la PAM,
-augmentation de la FC,
-diminution de la pré-charge.
Lors de choc hémorragique associé à un polytraumatisme, une composante vasoplégique
peut s’installer. Il y a alors augmentation du débit cardiaque et diminution de la résistance
vasculaire systémique.
L’utilisation de vasopresseurs lors de choc hémorragique est controversée. Aux EtatsUnis, l’administration de vasopresseurs en médecine humaine n’est recommandée qu’en
102
derniers recours, lors de situation catastrophique [24-, 214-]. Mais nombre d’auteurs ont
prouvé les effets bénéfiques des vasopresseurs utilisés en complément de la fluidothérapie
[177-] ou lors de non réponse aux fluides [40-, 63-]. Certains auteurs recommandent même
l’utilisation de vasopresseurs avant la réanimation par fluides [244-] voire à la place de celleci [9-].
Aucune recommandation officielle n’existe concernant l’emploi des vasopresseurs lors de
choc hypovolémique, mais deux molécules principales sont utilisées dans les études : Nad et
AVP.
2) Effets des vasopresseurs lors de choc hypovolémique
2.1)
Noradrénaline
2.1.1)
Effets théoriques
 Effets de la noradrénaline recherchés lors de choc hypovolémique
Les effets recherchés de la Nad lors de la gestion d’un choc hypovolémique, en particulier
causé par une hémorragie, sont la vasoconstriction systémique importante (effet alpha 1) et
l’effet inotrope positif (augmentation de la contractilité, effet béta 1). Ces effets concourent
à augmenter la PAM et le débit cardiaque.
 Effets de la noradrénaline indésirables lors de choc hypovolémique
Certains effets cardiovasculaires de la Nad ne sont pas désirés lors de la gestion du choc
hypovolémique, entre autres l’augmentation de la fréquence cardiaque (effet béta 1), même
si elle reste légère, et le potentiel arythmogène (effet béta 1).
De plus, la vasoconstriction systémique, si elle est recherchée lors de choc
hypovolémique, ne doit pas être trop importante, sous risque d’entraîner une ischémie, ce
qui peut-être le cas lors de l’utilisation de Nad, puissante molécule vasoconstrictrice, sur une
trop longue durée [78-].
Enfin, l’administration de Nad dans une veine périphérique entraîne un risque de nécrose
tissulaire (la voie veineuse centrale lui sera préférée) [78-].
2.1.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.1.2.a)
Augmentation de la PAM
L’ensemble des études met en évidence une augmentation de la PAM consécutive à
l’administration de Nad. Ainsi, une perfusion continue de 10 microg/kg/H de Nad suite à une
perte de sang de 35 % chez des rats entraîne une augmentation de la PAM, non retrouvée
dans le groupe témoin (placebo) [113-]. Une autre étude, menée sur des porcs en choc
hémorragique sévère, montre qu’une perfusion continue de Nad permet d’augmenter la
PAM, sans aucun remplissage vasculaire associé, comparativement à un groupe témoin [147]. Enfin, lors de choc hémorragique prolongé et de l’installation d’une vasoplégie, il a été
démontré que la Nad pouvait être bénéfique lorsque le remplissage vasculaire est insuffisant
[24-].
103
2.1.2.b)
Prévention du collapsus cardio-vasculaire
La vasoconstriction systémique permet de garantir le maintien d’un flux sanguin aux
organes vitaux comme le cœur, et permet ainsi de retarder la survenue d’un arrêt cardiaque,
en attendant une prise en charge des saignements lors de choc hémorragique par exemple.
Lee et al. mettent ainsi en évidence une augmentation du temps médian avant l’arrêt
cardiaque lors de l’utilisation de Nad (10 microg/kg/H) comparativement à un placebo, chez
des rats lors de choc hémorragique contrôlé (47 mn vs 41 mn) [113-].
2.1.2.c)
Effet controversé sur la pression de perfusion et
l’oxygénation cérébrales
Lors de choc associé à une lésion cérébrale, le contrôle de la pression de perfusion
cérébrale permet de prévenir des lésions cérébrales supplémentaires dues à l’ischémie, et
permet d’améliorer le résultat final [181-].
Si certains auteurs ont démontré une augmentation immédiate de la pression de
perfusion cérébrale suite à l’administration de Nad (hémorragie contrôlée chez des
porcelets) la Nad ne semble pas pour autant améliorer l’oxygénation cérébrale, alors que
seule la transfusion sanguine le permet [150-]. Lors d’hémorragie non contrôlée, il n’a pas
été mis en évidence d’amélioration de la pression de perfusion ou de l’oxygénation
cérébrales par l’ajout de Nad à un soluté hypertonique-hyperoncotique, comparativement
au soluté employé seul (modèle porcin) [32-].
2.1.2.d)
Potentiel
d’hypovolémie
arythmogène et masquage des signes
Contrairement à ce qu’on a longtemps pensé [117-], les effets potentiellement délétères
de la Nad ne seraient pas si importants. Une étude comparant la Nad à la dopamine dans la
gestion des états de choc chez des patients humains a ainsi montré que les événements
arythmiques étaient moins fréquents lors de l’utilisation de Nad que lors de l’utilisation de
dopamine à dose équipotente (1,4 % vs 24,1 %) [52-]. L’injection de Nad serait même
associée à des constantes cardiaques plutôt stables (rythme cardiaque…) d’après Tomoda
[223-].
Cependant, certains auteurs ont mis en évidence le fait que la Nad pourrait masquer les
signes d’hypovolémie, ce qui comporte un risque dans la gestion du choc hypovolémique et
de potentiels dysfonctionnements organiques supplémentaires [64-, 164-].
2.1.2.e)
Diminution du taux de mortalité
De nombreux auteurs mettent en évidence une augmentation du taux de survie lors de
choc hypovolémique suite à l’administration de Nad. Ainsi, une perfusion continue de Nad
(10 microg/kg/H) lors d’un choc hémorragique contrôlé chez des rats permet un taux de
survie de 83 % contre 0 % dans le groupe témoin [113-]. La Nad permettrait même une
augmentation de la survie (86 % vs 0 % dans le groupe témoin) lors de choc hémorragique
sévère chez des porcs, sans fluidothérapie associée [147-].
L’étude de Poloujadoff et al. montre que l’usage précoce de Nad à dose modérée (50
microg/100g/H soit environ 8 microg/kg/H) chez des rats en choc hémorragique non
104
contrôlé permettrait d’atteindre 90 % de survie chez des sujets hypotendus et 100 % chez
des patients normotendus. Notons qu’une dose inférieure (0,8 microg/kg/H) diminue le taux
de survie et qu’une dose élevée (80 microg/kg/H) conduit à 100 % de mortalité [177-].
Conclusion quant à l’utilisation de noradrénaline lors de choc hypovolémique
En résumé, la Nad semble être une molécule intéressante dans la gestion du choc
hypovolémique, lors de choc hémorragique contrôlé ou non contrôlé. Les études montrent
des effets positifs sur la PAM et donc la survie, lors de l’association de Nad à la
fluidothérapie, voire lors de l’utilisation de Nad seule ; et peu d’effets secondaires.
Néanmoins, lors de choc hémorragique associé à une lésion traumatique cérébrale, la
Nad ne semble pas avoir un effet bénéfique très net sur l’oxygénation cérébrale.
Comme il a été vu précédemment, la Nad s’utilise en perfusion continue, la dose
optimale semblant être d’environ 10 microg/kg/H.
2.2)
Vasopressine
2.2.1)
Effets théoriques
 Effets de la vasopressine recherchés lors de choc hypovolémique
L’effet principal de l’AVP recherché et initiateur de nombre d’effets bénéfiques dans le
choc hypovolémique est son effet vasopresseur sensu stricto.
En 2007 Cohn et al. mettent en relief le nombre d’observations concernant l’AVP qui
permettent de penser que celle-ci peut avoir un rôle bénéfique lors de choc hypovolémique
[39-] :
- l’AVP exogène augmente la PAM, sans effet hypertenseur sur des sujets sains ;
-les animaux en choc hémorragique sont déficients en AVP (hypothétiquement
consécutif à une diminution de la libération médiée par le baroréflexe) ;
-un antagonisme des récepteurs de l’AVP entraîne une hypotension chez des sujets
hypovolémiques ;
-l’AVP potentialiserait l’action vasoconstrictrice des autres vasopresseurs, en particulier
des amines vasoactives ;
-en même temps, une désensibilisation (down régulation) des récepteurs adrénergiques
alpha 1 peut se développer lors de choc hémorragique ;
- si la perturbation des récepteurs alpha 1 a entraîné une hypotension réfractaire, la
fixation de l’AVP aux récepteurs V1 vasculaires peut alors participer à restaurer le tonus
vasculaire.
 Effets de la vasopressine indésirables lors de choc hypovolémique
L’AVP n’est pas dénuée d’effets secondaires indésirables et, comme les amines
vasoactives, est à manier avec précaution, d’autant que son utilisation ne fait pas encore
l’objet de recommandations officielles. Elle pourrait par exemple être potentiellement
néfaste lors de défaillance cardiaque, en entraînant une diminution du débit cardiaque [30-].
105
2.2.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.2.2.a)
Augmentation de la PAM
De nombreuses études mettent en évidence l’amélioration de la PAM consécutive à
l’administration d’AVP. D’une manière logique, l’AVP (à la dose de 0,4 UI/kg puis 0,04 à 0,08
UI/kg/mn) permet une augmentation de la PAM comparativement à un groupe témoin
recevant un placebo, que ce soit lors d’hémorragie contrôlée ou non [215-, 231-, 239-].
Mais l’AVP employée seule (à la même dose que précédemment) entraînerait également
une amélioration nette de la PAM comparativement à la fluidothérapie [48-, 215-, 231-,
239-, 244-]. D’autres études, si elles ne mettent pas en évidence de différence de PAM
consécutive à l’AVP ou à l’administration de fluides, montrent en revanche une diminution
moins rapide de celle-ci lors de l’emploi de l’AVP [217-].
Enfin, il a été démontré dans certains cas la supériorité de l’AVP sur les amines
vasoactives pour un retour à une PAM adéquate lors de choc hypovolémique. Pour exemple,
l’administration de 0,04 UI/kg d’AVP puis 0,04 UI/kg/mn serait supérieure à 45 microg/kg
d’Ad suivie de 5 microg/kg/mn [231-].
D’une manière générale, les auteurs montrent un effet bénéfique de l’AVP sur la PAM
lors de choc hypovolémique et d’hypotension réfractaire à la fluidothérapie ou aux amines
vasoactives [63-, 105-]. Le bolus initial efficace semble être égal à 0,4 UI/kg (avec relais
perfusion continue) d’après Yoo et al. [243-] qui compare les effets de trois doses d’AVP sur
la PAM et la résistance vasculaire systémique, fait corroboré par d’autres auteurs [215-,
231-, 239-].
2.2.2.b)
Diminution des pertes sanguines et augmentation du
flux sanguin dans les organes vitaux
Nombre d’études ont mis en évidence un intérêt particulier de l’AVP dans le choc
hémorragique, lié directement à son effet d’augmentation de la PAM. Comme nous le
savons, cet effet, lié à la vasoconstriction systémique, entraîne une diminution du flux
sanguin dans les organes riches en récepteurs alpha 1, les organes non vitaux. Ceci a deux
conséquences. D’abord, cela permet une redistribution du flux vers les organes vitaux,
cerveau et cœur, avec comme conséquence une prévention de l’ACR et un meilleur taux de
survie. Ensuite, la diminution du flux sanguin dans les organes non vitaux, situés en général
en-dessous du diaphragme, permet de limiter les saignements, et donc les pertes sanguines.
Cet effet de redistribution du flux sanguin permettant une diminution des pertes
sanguines en dessous du diaphragme et une meilleure perfusion au-dessus, a été mis en
évidence de nombreuses fois lors d’expérimentations animales [181-, 216-]. Cet effet
permettrait également la formation d’un clou plaquettaire et donc une meilleure hémostase
[216-]. Il a été montré que l’utilisation d’AVP diminue les pertes sanguines comparativement
à l’emploi de fluides [215-].
Notons que l’analogue de l’AVP, la terlipressine, aurait montré un effet similaire lors de
choc hypovolémique consécutif à une hémorragie intestinale [63-].
106
2.2.2.c)
Prévention du collapsus cardio-vasculaire
La redistribution du flux sanguin consécutive à l’administration d’AVP permet, en
maintenant un flux sanguin suffisant au niveau du cœur, de prévenir le collapsus cardiovasculaire jusqu’au contrôle chirurgical des saignements [91-, 198-].
2.2.2.d)
Diminution des besoins en fluide pour la réanimation
L’effet important de l’AVP sur la PAM diminue la quantité de fluides nécessaires, et par là
même permettre d’éviter une perte sanguine importante consécutive à l’administration de
ces fluides [40-, 181-, 239-].
2.2.2.e)
Effet neuroprotecteur
L’étude de Dunser et al. en 2006 montre une amélioration de la compliance cérébrovasculaire suite à l’administration d’AVP (0,2 UI/kg puis 6 UI/H) chez des porcs subissant un
choc hémorragique associé à un traumatisme cérébral. Cette amélioration de la compliance
pourrait être la conséquence directe de l’effet de l’AVP ou une conséquence indirecte de la
stabilisation cardio-vasculaire induite par l’AVP [63-].
Raab et al. expliquent que la stabilisation cardio-vasculaire par l’AVP permet d’assurer
une pression de perfusion minimale du cerveau, permettant de prévenir la défaillance
neurologique et ainsi d’améliorer le taux de survie [181-].
Il a été démontré une plus grande augmentation de la pression de perfusion cérébrale
lors de l’addition d’AVP à une solution hypertonique hyperoncotique que la solution utilisée
seule [151-]. L’AVP (0,2 UI/kg puis 0,04 UI/kg/mn) permettrait également une augmentation
plus rapide de la pression de perfusion coronaire, et de l’oxygénation cérébrale, que la Nad
(20 microg/kg puis 1 microg/kg/mn) ou la fluidothérapie.
2.2.2.f)
Conséquences
vasoconstriction
potentiellement
délétères
de
la
 Risque d’ischémie lors d’hypoperfusion prolongée des organes vitaux
Si l’hypoperfusion des organes non vitaux permet de diminuer les pertes sanguines et de
conserver une perfusion suffisante des organes vitaux, celle-ci ne doit pas être trop longue.
En effet, l’ischémie, même transitoire, de certains organes (reins, foie ou intestin) peut
entraîner de sévères dysfonctionnements [239-].
Il est donc important de bien choisir le moment d’injection de l’AVP : ni trop tard pour
éviter une mort subite (liée à une perfusion insuffisante des organes vitaux), ni trop tôt pour
éviter une ischémie hépatique, rénale et intestinale. Idéalement, l’injection d’AVP devrait
être retardée tant que la fonction cardio-vasculaire peut être stabilisée par la réanimation
liquidienne conventionnelle [239-].

Risque d’immunodépression et de réaction inflammatoire systémique sévère
D’autre part, une vasoconstriction excessive (en quantité ou en durée) peut léser les
endothéliums vasculaires et entraîner un dysfonctionnement de ces derniers, qui passe par
107
l’activation de leur fonction immunitaire. Cela peut entraîner une sévère réponse
inflammatoire systémique à l’origine elle aussi de potentielles défaillances organiques
[239-].

Risque de défaillance microcirculatoire post-vasopressine
Cheung et al. ont comparé l’effet de cinq modalités de traitement différentes
(transfusion, cristalloïdes, colloïdes… et AVP) sur la microcirculation conjonctivale lors de
choc hémorragique contrôlé chez des chiens [36-]. Ils ont mis en évidence que seule l’AVP ne
permettait pas une restauration de la fonction microvasculaire à des valeurs préhémorragie.
Une autre étude a mis en évidence une diminution de la tension en oxygène et une
augmentation de l’acidose métabolique dans le muscle quadriceps de chiens en choc
hémorragique suite à l’injection d’AVP, comparativement à un groupe contrôle [60-].
2.2.2.g)
Diminution du taux de mortalité
Les différents effets positifs précités consécutifs à l’augmentation de la PAM lors de
l’utilisation d’AVP permettent d’augmenter clairement le taux de survie [63-]. Il a été
démontré un taux de survie plus élevé suite à l’utilisation d’AVP (bolus de 0,4 UI/kg puis
perfusion continue de 0,04 à 0,08 UI/kg/mn) comparativement à la réanimation liquidienne
ou à un placebo. Une étude menée sur des porcs subissant un choc hémorragique non
contrôlé montre ainsi un taux de survie de 88 % à 7 jours avec l’AVP, contre 0 % avec la
réanimation liquidienne ou le placebo [215-]. D’autres études corroborent ce résultat : 100
% vs 85 % avec la fluidothérapie et 0 % avec le placebo [217-] ; 100 % de survie vs 0 % avec la
fluidothérapie [231-].
Conclusion quant à l’utilisation de vasopressine lors de choc hypovolémique
Alors que la réanimation liquidienne est essentielle et conseillée dans le choc
hémorragique contrôlé, elle est plus controversée lorsque le choc hémorragique n’est pas
contrôlé, car la perfusion de fluides peut aggraver les saignements [239-].Dans ce cadre,
l’AVP semble avoir un avenir prometteur dans le sens où elle permet de réduire la perte
sanguine via la redistribution sanguine et la diminution des besoins en fluides.
L’effet neuroprotecteur de l’AVP en fait également une molécule vasopressive de choix
lors de choc hypovolémique associé à un traumatisme cérébral.
Cependant, il ne faut pas oublier que toutes ces découvertes ont été faites lors
d’expérimentations animales et qu’encore peu de données cliniques sont disponibles. Il a
d’ailleurs été noté dans ces expérimentations de potentiels effets délétères lors d’une
utilisation trop longue ou d’une dose trop élevée. Dans l’attente de nouvelles données,
l’utilisation de l’AVP devrait être réservée à des situations désespérées, dans lesquelles les
méthodes conventionnelles ont été tentées, plutôt qu’à une utilisation en routine.
La dose qui semble être optimale dans les études expérimentales est un bolus de 0,4
UI/kg suivi d’une perfusion continue de 0,04 à 0,08 UI/kg/mn.
108
3) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs dans le choc hypovolémique
Si la Nad semble ne pas avoir tant d’effets délétères que l’on aurait pu penser, et s’avère
bénéfique lors de choc hypovolémique ; l’AVP, qui présente des bénéfices supplémentaires
sur la Nad (diminution des pertes sanguines, effet neuroprotecteur) semble vouée à être
recommandée dans les futures directives.
Notons qu’une association de Nad (1 microg/kg) et d’AVP à dose faible (0,1 UI/kg) semble
être un bonne thérapeutique précoce de contrôle du choc hémorragique [128-].
C) Emploi des vasopresseurs dans le choc cardiogénique
1) Généralités
En médecine humaine, le choc cardiogénique est le plus souvent la conséquence d’un
infarctus aigu du myocarde, rarissime en médecine vétérinaire. La plupart des études
expérimentales et cliniques portent donc sur des chocs cardiogéniques associés à une
ischémie myocardique. Quelques études, notamment une étude de 2011 [127-], se sont
intéressées à l’étude des vasopresseurs lors de choc cardiogénique non lié à une cause
ischémique, ce qui est potentiellement intéressant pour la médecine vétérinaire.
Rappelons les variations hémodynamiques lors d’état de choc cardiogénique, afin de
mieux appréhender l’emploi des vasopresseurs dans la gestion de celui-ci :
-diminution du DC,
-augmentation de la RVS par compensation,
-FC normale ou augmentée,
-diminution de la PAM,
-augmentation de la pré-charge.
Ces variations hémodynamiques sont assez proches de celles observées lors de choc
hypovolémique, si ce n’est qu’on a ici une augmentation de la pré-charge. Le traitement
prendra également en compte la défaillance cardiaque, composante essentielle du choc.
Alors que l’utilisation de vasopresseurs est controversée lors de choc hypovolémique,
leur utilisation lors de choc cardiogénique fait partie depuis des années des
recommandations officielles [55-], même si les buts recherchés lors de leur utilisation
différent selon les auteurs (palliatif pour certains [73-], utilisation dans certains cas
seulement pour d’autres [226-]…).
Concernant le choix des vasopresseurs à utiliser lors de choc cardiogénique, si des
recommandations existent en médecine humaine, elles différent encore une fois quelque
peu d’une région du globe à l’autre.
Ainsi, lors de choc cardiogénique consécutif à un infarctus aigu du myocarde, l’American
Heart Association préconise l’emploi de dopamine (lors d’hypotension modérée) ou de
noradrénaline (lors d’hypotension sévère) plus ou moins associée à la dobutamine (lors de
débit cardiaque bas) [8-].
109
En revanche, l’Europe semble plus méfiante vis-à-vis de la dopamine et recommande le
plus souvent l’emploi d’une association dobutamine-noradrénaline [29-].
Ainsi, les recommandations ne font encore pas l’objet d’un consensus mondial, comme
cela peut être le cas dans la réanimation suite à un ACR. Ceci peut s’expliquer par le fait
qu’encore peu d’études sont disponibles concernant l’emploi des vasopresseurs lors de choc
cardiogénique. D’ailleurs, les recommandations sont souvent tirées des études menées lors
d’insuffisance cardiaque aiguë.
La réanimation vétérinaire s’appuie elle sur les données humaines.
En plus des recommandations concernant l’emploi de la dopamine, de la noradrénaline,
et de l’association dobutamine-noradrénaline, des études ont été menées sur l’emploi de la
dobutamine employée seule et sur d’autres associations (dobutamine-dopamine par
exemple). L’AVP a également fait l’objet de rares études, employée seule ou associée à la
dobutamine.
2) Effets des vasopresseurs lors de choc cardiogénique
2.1)
Dobutamine
2.1.1)
Effets théoriques
 Effets de la dobutamine recherchés lors de choc cardiogénique
La dobutamine est un vasopresseur (vasoconstriction) mais est surtout un inotrope
(action positive sur la contractilité cardiaque) et est considérée comme telle dans les
différentes études. Ainsi, son action béta 1 adrénergique (effets inotrope et chronotrope)
prédomine sur son action alpha 1 (vasoconstriction), quasi inexistante. Elle a également un
rôle béta 2 (vasodilatation) non négligeable. Rappelons que via la stimulation béta 1, la
dobutamine est bien plus inotrope que chronotrope.
Tous ces effets sont intéressants pour la gestion du choc cardiogénique : la dobutamine
permet d’augmenter la contractilité cardiaque, et donc le débit cardiaque ; sans
augmentation significative de la fréquence cardiaque, et donc de la demande myocardique
en oxygène. Elle boosterait donc le cœur sans trop l’épuiser.
 Effets de la dobutamine indésirables lors de choc cardiogénique
Notons que même si l’effet chronotrope de la dobutamine est inférieur à celui de la
dopamine, il est fréquent d’observer, en particulier à dose élevée, une petite augmentation
de la fréquence cardiaque. Cela peut entraîner une augmentation excessive de la fréquence
cardiaque quand une arythmie complète par fibrillation auriculaire est déjà présente.
Rappelons que l’AMPc, qui augmente sous l’effet de la dobutamine, est arythmogène et
potentiellement cardiotoxique. Ces effets sont plus redoutés en cas d’utilisation de doses
massives.
Enfin, rapportons l’insensibilité à la dobutamine remarquée lors d’études pédiatriques
humaines [73-].
110
2.1.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.1.2.a)
Augmentation du débit cardiaque
Les études expérimentales animales et les études cliniques humaines mettent en
évidence une nette amélioration du débit cardiaque après l’administration de dobutamine.
Pour exemple, dans une étude menée sur des porcs en choc cardiogénique (par embolie
coronaire), l’injection de 2 microg/kg/mn de dobutamine a montré élever le débit cardiaque
de 41 % [84-].
2.1.2.b)
Autres effets positifs sur la fonction cardio-vasculaire
Dans l’étude précitée, la dobutamine permet également une élévation de la saturation
veineuse en oxygène (de 11 %) et de la PAM (de 25 %). Ces observations ainsi que l’élévation
du débit cardiaque mettent en relief la restauration partielle de la circulation permise par la
dobutamine [84-].
Les effets bénéfiques de la dobutamine semblent être dose-dépendants, jusqu’à un
certain point (20 microg/kg/mn d’après Buerke et al. [29-]).
2.1.2.c)
Risque de tachyarythmie et de tachyphylaxie
A dose élevée (> 20 microg/kg/mn) la dobutamine augmenterait la probabilité de
survenue de tachycardie, et d’arythmie [29-]. Mais la dobutamine semble être malgré tout
peu arythmogène, comme le démontre une étude menée sur des patients en insuffisance
cardiaque suite à un infarctus [55-].
L’utilisation de dobutamine sur de longues périodes (à partir de 48 heures) conduirait
potentiellement à une tachyphylaxie ou down-regulation, c’est-à-dire un état de tolérance
progressive à la molécule, qui entraîne une diminution de ses effets.
Conclusion quant à l’utilisation de dobutamine lors de choc cardiogénique
Peu d’études sont menées sur le sujet mais il a été globalement remarqué une
amélioration de la fonction cardiaque consécutive à l’administration de dobutamine. Le
risque de tachyphylaxie peut rendre la molécule inefficace si elle est employée trop
longtemps. La dobutamine s’utilise en perfusion continue à la dose de 2-20 microg/kg/mn.
2.2)
Noradrénaline
2.2.1)
Effets théoriques
 Effets de la noradrénaline recherchés lors de choc cardiogénique
Alors que la dobutamine est considérée comme un inotrope, la Nad est elle considérée
comme un ino-vasopresseur, voir comme un vasopresseur sensu stricto.
Ainsi, lors de choc cardiogénique, les effets intéressants de la Nad sont d’abord son effet
vasopresseur, conséquent : la vasoconstriction systémique (effet alpha 1) permettant
d’augmenter la PAM ; puis son effet inotrope positif, présent mais sensiblement moins
important que l’effet inotrope positif de la dobutamine.
111
 Effets de la noradrénaline indésirables lors de choc cardiogénique
Les effets non désirés de la Nad dans le choc cardiogénique sont les mêmes que ceux
redoutés dans le choc hypovolémique : un risque d’augmentation trop importante de la
fréquence cardiaque et le potentiel arythmogène. Ces effets sont encore plus redoutés dans
le choc cardiogénique, qui se déroule autour d’un cœur défaillant.
De la même manière que pour le choc hypovolémique, la vasoconstriction systémique
peut mener à terme à une ischémie entraînant des dysfonctionnements organiques [78-].
2.2.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.2.2.a)
Augmentation de la PAM
Une étude rétrospective menée par Jolly et al. sur des patients humains en choc
cardiogénique après un infarctus du myocarde a montré que l’administration de Nad (à une
dose médiane de 19,5 microg/mn ou environ 0,3 microg/kg/mn) permettait d’augmenter la
PAM de 55 à 67 mm Hg en une heure, et de la maintenir à ce niveau pendant 24 heures
[92-].
Rokyta et al. ont étudié l’effet d’une augmentation progressive de la dose de Nad sur
différents paramètres hémodynamiques chez des patients en choc cardiogénique [192-]. Ils
ont constaté une augmentation progressive de la PAM avec la dose de Nad injectée : ainsi
avec 0,13 microg/kg/mn une PAM de 67 mm Hg et avec 0,25 microg/kg/mn une PAM de 84
mm Hg étaient obtenues.
2.2.2.b)
Amélioration d’autres variables hémodynamiques
L’augmentation de la PAM dans l’étude de Rokyta et al. était associée en général à une
augmentation du débit cardiaque [192-].
L’augmentation de la PAM et du débit cardiaque ne semblent pas avoir de conséquence
sur la saturation veineuse en oxygène ou la concentration plasmatique en lactates, montrant
que les effets vasopresseur et inotrope de la Nad n’entraînent pas d’augmentation de la
consommation myocardique en oxygène [192-].
L’étude de Jolly et al. montre elle une augmentation de l’index cardiaque à 24h suite à
l’injection de Nad (passage de 2,4 à 3,2 L/mn/m2) [92-]. Cet effet semble être un atout très
favorable pour l’utilisation de la Nad dans le choc cardiogénique, puisqu’une publication
récente a montré que l’index cardiaque serait le plus important déterminant
hémodynamique de bon résultat chez des patients en choc cardiogénique suite à un
infarctus du myocarde [68-].
112
2.2.2.c)
Potentiels effets délétères de la vasoconstriction
Une augmentation de la pression capillaire pulmonaire transitoire 1h après le début de la
perfusion continue de Nad dans l’étude de Jolly et al. [92-] et une augmentation des
résistances vasculaires systémique (RVS) et pulmonaire dans l’étude de Rokyta et al. ont été
mises en évidence [192-].
Il a été également montré que la Nad à la dose de 0,3 microg/kg/mn entraînait une
diminution du débit urinaire (passage de 28 à 16 mL/H) [92-].
Conclusion quant à l’utilisation de noradrénaline lors de choc cardiogénique
La Nad montre des effets bénéfiques sur la PAM sans entraîner d’importantes
perturbations cardiaques, tant que la durée d’utilisation est limitée, mais la forte
vasoconstriction induite par la stimulation alpha 1 semble quand-même avoir de potentiels
effets délétères qui pourraient à terme mener à des défaillances organiques. Il est important
de noter malgré tout que peu d’études ont été menées sur le sujet et que des études
complémentaires permettraient une vision plus objective de l’emploi de la Nad lors de choc
cardiogénique.
La Nad s’utiliserait en perfusion continue lors de choc cardiogénique à une dose de 0,021 microg/kg/mn [226-].
2.3)
Dopamine
2.3.1)
Effets théoriques
 Effets de la dopamine recherchés lors de choc cardiogénique
Comme la Nad, la dopamine est considérée comme un ino-vasopresseur. Son appellation
d’ino-vasopresseur lui est bien adaptée puisque l’intensité de ses effets inotrope et
vasopresseur la place à mi-chemin entre la dobutamine (inotrope) et la Nad (surtout
vasopresseur). En effet, elle a un effet alpha 1 assez équivalent en intensité à son effet béta
1 [212-].
Rappelons que son effet inotrope positif serait plutôt présent à dose modérée (5-10
microg/kg/mn) et son effet vasopresseur à dose élevée (> 10 microg/kg/mn). La particularité
de la dopamine réside dans la variation de ses effets selon la dose utilisée.
 Effets de la dopamine indésirables lors de choc cardiogénique
Certains effets cardiovasculaires de la dopamine ne sont pas désirés lors de la gestion du
choc cardiogénique : l’augmentation de la fréquence cardiaque à dose moyenne, le potentiel
arythmogène à dose élevée, et de nombreux effets potentiellement délétères sur la fonction
respiratoire, la fonction endocrinienne (aggravation de la dépression de l’axe hypothalamohypophysaire liée au stress) et la fonction immunitaire (due à la baisse du taux de prolactine)
[112-].
De plus, la dopamine n’est pas un protecteur rénal, même à dose faible (< 5
microg/kg/mn), contrairement à ce qui a longtemps été pensé [112-, 117-], et peut entraîner
une augmentation de la consommation rénale d’oxygène ainsi qu’une violente
vasoconstriction rénale (et splanchnique) à dose élevée.
113
Enfin, la dopamine agissant via la libération de Nad, il a été mis en évidence une
résistance à la dopamine exogène quand les réserves en Nad endogène commencent à
s’épuiser [120-].
2.3.2)
Effets de la dopamine mis en évidence en pratique
2.3.2.a)
Augmentation de l’index cardiaque
La dopamine a montré un effet favorable sur l’index cardiaque à plusieurs reprises [55-,
203-]. Une faible dose (3-6 microg/kg/mn) de dopamine améliorerait l’index cardiaque, ce
qui ne serait pas le cas d’une dose élevée (12 microg/kg/mn) [203-].
2.3.2.b)
Effet sur la mortalité
Une étude comparant les effets de la dopamine et de la Nad dans l’état de choc sur des
patients humains a montré que la dopamine réduisait le taux de mortalité lors de choc
cardiogénique [52-].
Conclusion quant à l’utilisation de dopamine lors de choc cardiogénique
Même si encore une fois la faible quantité d’études n’aide pas à avoir une vision très
objective, il semblerait que la dopamine, décriée par certains auteurs européens en raison
de sa grande variabilité d’action selon la dose utilisée, qui la rendrait potentiellement
dangereuse pour une utilisation pratique, aurait malgré tout sa place dans la gestion du choc
cardiogénique. L’amélioration de l’index cardiaque, important déterminant hémodynamique
de bon résultat lors de choc cardiogénique, semble en être un bon indicateur.
2.4)
Vasopressine
2.4.1)
Effets théoriques
 Effets de la vasopressine recherchés lors de choc cardiogénique
La première raison pour laquelle l’AVP a été testée dans la gestion du choc cardiogénique
est le potentiel manque en AVP de l’organisme lors de différents états de choc. Ensuite,
comme pour la Nad, c’est l’effet vasopresseur qui est recherché. Enfin, l’ensemble des effets
recherchés lors de choc hypovolémique font également partie de la raison pour laquelle
l’AVP a été testée dans le choc cardiogénique (fixation à d’autres récepteurs que les
récepteurs adrénergiques lors de désensibilisation adrénergique… etc.).
 Effets de la vasopressine indésirables lors de choc cardiogénique
Il appartient de faire attention à la puissance vasoconstrictrice de l’AVP.
2.4.2)
Effets mis en évidence en pratique
Dans une étude rétrospective de 2005 menée sur des patient subissant un choc
cardiogénique réfractaire après un infarctus du myocarde, l’AVP (à la dose médiane de 0,05
UI/kg/mn) a montré améliorer nettement la PAM (56 à 73 mm Hg à +1h, maintenue pendant
24h) [92-].
114
Aucun changement délétère pour la fonction cardio-vasculaire n’était associé à cette
augmentation de la PAM (pas de changement du débit urinaire ni de la pression capillaire
pulmonaire).
D’après cette étude, l’AVP semble être utilisable lors de choc cardiogénique pour
améliorer la PAM, sans causer de défaillance cardio-vasculaire, mais de plus amples études
seraient nécessaires pour tirer des conclusions utilisables en clinique.
2.5)
Association de vasopresseurs
2.5.1)
Effets théoriques
L’association de deux vasopresseurs lors de choc cardiogénique permettrait de conjuguer
les effets d’un « inotrope » (la dobutamine) et ceux d’un « vasopresseur » (la Nad,
l’inovasopresseur dopamine, ou l’AVP) afin d’avoir à la fois un effet boostant cardiaque et
vasculaire.
2.5.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.5.2.a)
Dobutamine + noradrénaline
Une étude menée sur des porcs subissant un choc cardiogénique (microembolie
coronaire) a mis en évidence les bienfaits de l’utilisation d’une association de dobutamine (2
microg/kg/mn) et de Nad (100 ng/kg/mn) sur les variables hémodynamiques [84-].
L’association a en effet permis une augmentation du débit cardiaque, une normalisation
métabolique, et une stabilisation hémodynamique (pas de changement de la résistance
vasculaire systémique, augmentation de la saturation veineuse en oxygène, etc.). Ces
résultats étaient tous supérieurs à ceux obtenus avec la dobutamine employée seule. D’un
point de vue purement hémodynamique, l’association dobutamine-Nad semble dans cette
étude proche de l’idéal.
De plus amples études s’avèrent nécessaires pour vérifier les atouts d’une telle
association à plus grande échelle.
2.5.2.b)
Dobutamine + dopamine
L’association dobutamine-dopamine a montré son efficacité dans plusieurs études, les
premières datant d’il y a 25 ans. Ainsi, d’après Richard et al., l’association des deux
molécules améliore les variables hémodynamiques de façon plus efficace que chacune des
deux molécules employées seules [186-].
Une récente étude, singulière puisqu’elle est menée sur des patients en choc
cardiogénique non lié à une ischémie myocardique, alors que la majorité des études portent
sur des chocs cardiogéniques compliquant des infarctus du myocarde, corrobore les
conclusions de Richard et al. [127-]. En effet, d’après cette étude, une association de
dobutamine (10 microg/kg/mn max) et de dopamine (20 microg/kg/mn max) permettrait
une amélioration globale des variables hémodynamiques (augmentation de l’index
cardiaque, des paramètres d’oxygénation,…) sans effet délétère associé (diminution de la
lactatémie, inversion de l’oligurie, aucun événement arythmique,…). Cette étude rend
l’association dobutamine-Nad prometteuse concernant la gestion du choc cardiogénique.
115
Notons cependant qu’elle n’est menée que sur 30 patients, et sur des patients subissant
un choc cardiogénique non ischémique. Ces résultats nécessitent donc d’être confirmés par
d’autres études, menées à plus large échelle et sur tout type de choc cardiogénique, pour
penser à une éventuelle utilisation clinique. Pour la gestion du choc cardiogénique en
médecine vétérinaire, dans laquelle les chocs cardiogéniques sont rarement voire jamais liés
à un infarctus du myocarde, cette étude apporte des données peut-être plus exploitables
que celles obtenues suite à des études de choc cardiogénique ischémique.
2.5.2.c)
Dobutamine + vasopressine
Alors que l’utilisation de l’AVP seule est potentiellement bénéfique, l’association
dobutamine-AVP empirerait l’état de choc en diminuant le débit cardiaque et la saturation
veineuse en oxygène, par rapport à la dobutamine employée seule [84-].
3) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs dans le choc cardiogénique
D’après les études, plusieurs possibilités semblent être possibles pour la gestion du choc
cardiogénique à l’aide de vasopresseurs. Le choix de l’un ou l’autre de ces derniers, ou d’une
association, doit s’adapter au statut hémodynamique du patient.
D’une manière générale, les ino-vasopresseurs devraient être utilisés uniquement lors de
la présence d’une circulation myocardique (revascularisation effective lors de choc
cardiogénique ischémique) avec persistance d’une circulation systémique défaillante [84-].
Les potentiels effets délétères devraient pouvoir être évités, ou tout du moins rapidement
contrôlés via un monitoring précautionneux.
D) Emploi des vasopresseurs dans le choc anaphylactique
1) Généralités
Rappelons les variations hémodynamiques lors d’état de choc anaphylactique, afin de
mieux appréhender l’emploi des vasopresseurs dans la gestion de celui-ci :
-augmentation du DC, en général,
-diminution de la RVS,
- PAM variable,
-diminution de la pré-charge.
L’emploi de vasopresseurs est essentiel dans la gestion du choc anaphylactique et n’a
jamais été remis en doute.
Le choix du type de vasopresseur à utiliser fait également l’objet d’un consensus
mondial. En effet, depuis des dizaines d’années, et d’après les directives des organismes
officiels (AHA,…), c’est l’Ad qui semble être la molécule de choix lors de choc anaphylactique,
humain ou animal.
Depuis quelques années, d’autres molécules ont été expérimentées dans le but d’une
éventuelle utilisation clinique lors de mauvaise réponse à l’Ad. Ce sont en particulier des
alpha-agonistes, et un vasopresseur non adrénergique : l’AVP.
116
2) Effets des vasopresseurs lors de choc anaphylactique
2.1)
Adrénaline
2.1.1)
Effets théoriques recherchés
Le choc anaphylactique représentant une extrême urgence et ayant une probabilité de
survenue dans la population très faible, aucune étude clinique prospective n’existe.
L’utilisation de l’Ad est donc basée sur son action physiologique, sur ses effets dans le choc
septique ou l’ACR, ainsi que sur des observations anecdotiques faites en pratique.
L’Ad s’oppose point par point aux effets systémiques engendrés par les médiateurs
libérés lors du choc anaphylactique [111-], en particulier l’histamine :
-stimulation alpha : vasoconstriction périphérique et augmentation de la pré-charge, de
la résistance vasculaire systémique [25-, 111-, 210-] ainsi que diminution de l’extravasation
[138-] ;
-stimulation béta 1 : effets inotrope et chronotrope positifs ;
-stimulation béta 2 : bronchodilatation ;
-stimulation béta : augmentation du contenu cellulaire en AMPc et diminution de la
dégranulation des mastocytes et basophiles [138-].
2.1.2)
Modalités d’administration
2.1.2.a)
Administration précoce
Contrairement aux vasopresseurs utilisés lors des autres types de choc, l’Ad doit dans le
choc anaphylactique être administrée le plus précocement possible. Le remplissage
vasculaire est associée d’emblée au vasoconstricteur [138-]. Une étude clinique menée sur
13 patients en choc anaphylactique grave a montré que seule une minorité des patients
n’ayant pas survécu (2/7 = 28 %) avaient reçu de l’Ad dans la première heure ; contre la
majorité des patients ayant survécu (6/7 = 85 %) [197-]. Une autre étude a montré 100 % de
survie parmi des patients ayant subi un choc anaphylactique extrahospitalier et ayant reçu
de l’Ad dans les 30 premières minutes alors que deux décès étaient à déplorer chez les
patients pour lesquels l’administration avait été retardée au delà de 45 minutes [59-].
2.1.2.b)
Administration en fonction de la gravité clinique
L’administration d’Ad est recommandée à partir du grade II anaphylactique, c’est-à-dire
dès l’apparition de signes cardio-vasculaires [111-]. Certains auteurs préconisent son
utilisation lors de grade II qu’en cas d’hypotension artérielle associée à une tachycardie
[57-].
Le grade III, qui représente un choc sensu stricto, ne peut se passer d’Ad [57-111-].
117
2.1.3)
Voie d’administration
2.1.3.a)
Voie intramusculaire (IM)
La voie IM est la voie d’administration de prédilection de l’Ad lors de choc
anaphylactique. Il a été démontré de nombreuses fois sa supériorité sur les autres voies, en
particulier sur la voie SC [37-, 59-, 111-, 178-].
Une étude menée par Simons et al. récapitulant les résultats de 94 publications [211-] a
montré que la voie IM était celle permettant le plus court délai d’action (8 mn vs 34 mn pour
la voie SC).
Notons cependant que l’utilisation de la voie IM n’est pas sans risque de nécrose
musculaire [178-].
2.1.3.b)
Voie intraveineuse (IV)
La voie IV permet une administration continue d’Ad via une perfusion continue, ce qui lui
donne un avantage sur la voie IM. Cependant, son utilisation n’est pas sans risque, surtout
lors de dose élevée d’Ad [111-]. Elle est globalement moins bien tolérée que la voie IM [183], difficile à mettre en œuvre en urgence et augmenterait le risque de complication
cardiaque [59-].
Les auteurs conseillent l’utilisation de la voie IV lors de choc sévère [37-, 59-, 183-] et
sous monitoring attentif [37-, 111-]. Un seul auteur semble conseiller la mise en place d’une
voie IV dès que possible, quel que soit la sévérité du choc anaphylactique [111-].
2.1.3.c)
Autres voies
La voie sous-cutanée n’est plus recommandée aujourd’hui, d’une part à cause du délai
d’action qu’elle entraîne, plus de 30 mn [211-], d’autre part car la contraction vasculaire
locale induite par l’Ad lors de son injection autolimite la quantité d’Ad effectivement
disponible [37-].
La voie per os, sublinguale, peut éventuellement être utilisée lors des formes mineures
(grade I). Les veines sublinguales permettraient un passage rapide dans le sang et cette voie
permettrait une action locale de l’Ad empêchant la formation d’un œdème laryngé [111-].
Cependant, des études plus récentes la déconseillent en raison de la trop grande variation
de quantité absorbée qu’elle entraîne [37-]. D’après Rancé et al. , la dose d’Ad nécessaire
par cette voie serait supérieure à la dose toxique [183-].
L’inhalation serait inefficace [183-].
Une étude met en évidence la possibilité d’utilisation de la voie intracardiaque dans des
cas extrêmes, exceptionnellement [37-].
118
Comme lors d’ACR, la voie trachéale semble plus aléatoire, les concentrations
plasmatiques atteintes via cette voie n’étant pas connues et restant moins importantes.
2.1.4)
Posologie et modalités d’administration
2.1.4.a)
Posologie et modalités d’administration lors de l’emploi
de la voie intramusculaire (IM)
En médecine humaine, le pic d’Ad est atteint le plus rapidement lorsque l’injection IM est
réalisée dans la cuisse [59-, 183-].
La dose conseillée lors de l’administration d’Ad par voie IM est de 0,25-1 mg par patient
adulte, selon le poids du patient et selon les études [57-, 111-, 178-, 210-]. Cela correspond à
environ 0,01-0,02 mg/kg pour un patient de 70 kg. En pédiatrie humaine, l’Ad est employée
en IM à la dose de 0,01 mg/kg [183-, 210-].
2.1.4.b)
Posologie et modalités d’administration lors de l’emploi
de la voie intraveineuse (IV)
Lors de l’administration d’Ad par voie IV, un premier bolus est d’abord injecté. La dose de
ce bolus varie selon le grade anaphylactique : 10-20 microg (0,14-0,28 microg/kg) pour un
grade II, et 100-200 microg (1,4-2,8 microg/kg) pour un grade III [57-, 111-, 138-].
Puis, un nouveau bolus est administré toutes les 1-2 mn, jusqu’à atteindre une PAM
suffisante [138-]. Si cela n’est pas suffisant, les doses administrées sont augmentées
(titration en fonction de l’effet hémodynamique), ou une perfusion continue est mise en
place [57-, 138-].
La perfusion continue se met en place à la concentration de 0,05-0,1 microg/kg/mn
[111-, 138-]. Celle-ci est également titrée à effet.
2.1.5)
Dangers potentiels de l’adrénaline lors de choc anaphylactique
L’Ad étant un vasopresseur puissant, il est non seulement inutile mais dangereux de
l’administrer lors de grade I anaphylactique, car lorsque le seuil d’autorégulation est
conservé, la vasoconstriction peut diminuer le débit sanguin de certains organes [59-, 138-].
Des effets délétères sont également possibles lors de l’administration d’une dose trop
élevée d’Ad [59-].
L’Ad peut également être très mal tolérée par un cœur défaillant pendant un choc
anaphylactique lors de maladie cardio-vasculaire sous-jacente [59-].
En médecine humaine, l’administration d’Ad chez un patient traité aux antidépresseurs
tricycliques, aux inhibiteurs de la monoamine oxydase ou lors de prise de cocaïne, augmente
le risque d’arythmie [59-].
Très rarement, il a été noté de graves défaillances consécutives à l’administration d’Ad
lors de choc anaphylactique : arythmie cardiaque létale, œdème pulmonaire et hémorragie
cérébrale [183-].
119
Il a été rapporté que même en l’absence d’affection cardiaque, l’injection d’un bolus d’1
mg d’Ad IV peut entraîner une poussée d’hypertension sévère, avec crises convulsives. Elle
pourrait aussi entraîner une ischémie myocardique (par augmentation soudaine et brutale
de la post-charge et de la fréquence cardiaque), ou de graves arythmies ventriculaires [37-].
La titration a pour but de tester rapidement la réponse hémodynamique du patient et
adapter la dose d’Ad à la situation.
Malgré tout, les effets bénéfiques liés à l’utilisation d’Ad lors de choc anaphylactique
sont nettement supérieurs au risques de survenue d’un effet délétère, si tant est que
l’utilisation de la molécule est correcte (voie, dose, etc.).
Le plus souvent, les effets secondaires de l’Ad sont mineurs et transitoires : pâleur,
tremblements, anxiété, faiblesse, céphalées, fièvre, palpitations [59-, 183-].
2.1.6)
Absence de réponse à l’adrénaline
Après 2 bolus d’Ad suivis de la mise en place d’une perfusion continue, et lorsque la dose
cumulée est égale à 5-10 mg, il y a absence de réponse à l’Ad [37-].
L’absence de réponse à l’Ad peut avoir lieu lors de [183-, 210-] :
-retard à l’injection,
-erreur d’utilisation (dose, voie),
-utilisation d’Ad périmée,
-traitement concomitant avec un IECA ou des sulfites,
-situation explosive.
2.2)
Autres molécules vasopressives
2.2.1)
Amines vasoactives
Des cas cliniques de chocs anaphylactiques peranesthésiques réfractaires à l’Ad ont été
traités avec succès par la phényléphrine, agoniste alpha 1, second choix après l’Ad d’après
Chiriac et al. [37-].
La Nad est également utilisée dans les études
Phényléphrine et Nad pourraient donc être efficaces lors de non réponse à l’Ad.
2.2.2)
Vasopressine (AVP) et terlipressine
2.2.2.a)
Vasopressine (AVP)
Les études menées sur l’utilisation de l’AVP sont parties de l’observation que la quantité
d’AVP endogène diminue lors de choc anaphylactique, comme dans la plupart des états de
choc [56-].
Trois publications de 2004 ont rapporté le succès thérapeutique dans quatre cas
d’anaphylaxie, peropératoire ou après piqûre d’hyménoptères, de l’AVP, alors que l’Ad seule
120
ou associée à la Nad ou à la phényléphrine seule n’avaient pas permis de corriger
l’hypotension artérielle ou le collapsus cardiovasculaire [57-].
L’AVP permettrait d’inverser efficacement la vasoplégie induite par la libération des
médiateurs [126-].
Une autre étude, si elle corrobore clairement l’effet positif de l’AVP sur
l’hémodynamique des patients en choc anaphylactique a montré que malgré cette
amélioration, les patients ayant reçu de l’AVP ne survivaient pas, contrairement à ceux ayant
reçu de l’Ad [57-].
D’une manière générale, l’AVP semble être une molécule prometteuse dans la future
gestion du choc anaphylactique. Elle serait même recommandée par l’AHA [5-] lors
d’hypotension artérielle sévère. L’utilisation d’agents vasopresseurs non adrénergiques
pourrait avoir un intérêt au cours du choc anaphylactique réfractaire aux catécholamines.
2.2.2.b)
Terlipressine
Si l’analogue de l’AVP, la terlipressine, n’a pas encore fait l’objet d’études cliniques, un
modèle murin a montré qu’il n’y avait pas d’effet dose réponse, quelque soit la dose, de la
terlipressine comme c’est le cas de l’AVP et de l’Ad [56-].
3) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs dans le choc anaphylactique
L’utilisation précoce d’un vasopresseur semble indispensable à la bonne gestion d’un
choc anaphylactique. L’Ad a encore le monopole dans ce type de choc, même si l’AVP
semble prometteuse pour gérer des cas de résistance aux catécholamines.
E) Emploi des vasopresseurs dans le choc septique
1) Généralités
Pendant longtemps, les termes de bactériémie, sepsis et choc septique furent confondus
en une seule même entité, ce qui rendait difficile l’analyse des articles publiés.
Aujourd’hui, et d’après la définition du consensus de l’ACCP/SCCM [114-], le SIRS
(syndrome de réponse inflammatoire systémique) correspond à la présence d’au moins deux
des anomalies suivantes :
-hyperthermie ou hypothermie,
-tachycardie,
-tachypnée,
-hyperleucocytose ou hypoleucocytose.
Le sepsis est établi en présence de SIRS associé à une infection bien définie.
Avant le stade de choc septique, le sepsis sévère est un sepsis dans lequel au moins un
organe est en grave dysfonctionnement (hypotension ou acidose lactique ou oligurie…).
Le choc septique est, comme défini précédemment, un sepsis sévère avec
hypotension persistante malgré le remplissage vasculaire et qui nécessite l’emploi de
drogues vasoactives.
121
Si l’emploi de vasopresseurs n’est jamais remis en question lors de choc septique, et
même recommandé par les consensus internationaux en médecine humaine, ces derniers
sont presque toujours également usités lors de sepsis sévère, particulièrement en cas
d’hypotension [53-].
Rappelons les variations hémodynamiques lors d’état de choc septique, afin de mieux
appréhender l’emploi des vasopresseurs dans la gestion de celui-ci :
-augmentation (choc dit hyperkinétique) puis diminution du débit cardiaque (choc dit
hypokinétique),
-diminution de la RVS ,
-diminution de l’extraction périphérique en oxygène,
-augmentation de la FC,
-diminution de la PAM.
La campagne internationale « Surviving Sepsis » recommande aujourd’hui l’utilisation
en première intention de la Nad ou de la dopamine pour maintenir la PAM au-dessus de 65
mm Hg [53-]. Selon cette même campagne, l’AVP peut être dans certains cas ajoutée avec
succès à la Nad. Lors d’hypotension réfractaire au traitement vasopresseur de première
intention, l’utilisation d’Ad devra être envisagée. Enfin, l’association de la dobutamine aux
vasopresseurs ci-dessus cités sera recommandée en cas de dysfonctionnement
myocardique.
Ces recommandations semblent être suivies par la majorité des unités de soins
intensifs de part le monde. La préférence entre Nad et dopamine varie, elle, en fonction des
pays. Le Canada par exemple utilise en majorité la Nad [108-].
Les études se concentrent sur l’emploi des inotropes et vasopresseurs que nous
venons de citer. Notons que d’autres vasopresseurs font également l’objet d’études
expérimentales, comme la dopexamine, la phényléphrine ou encore l’analogue de l’AVP, la
terlipressine. Certaines associations de catécholamines ont également été étudiées (Naddopamine notamment).
2) Effets des vasopresseurs lors de choc septique et de sepsis sévère
2.1)
Dopamine
2.1.1)
Effets théoriques
 Effets de la dopamine recherchés lors de choc septique
L’intérêt de la dopamine dans la gestion du choc septique est sa « double casquette », à
savoir son effet à la fois vasopresseur et inotrope positif.
Son effet vasopresseur, présent à dose intermédiaire (5-10 microg/kg/mn), beaucoup
plus conséquent à dose élevée (10-20 microg/kg/mn) a pour but de gérer l’hypotension liée
au sepsis ou au choc septique, en augmentant la PAM via la vasoconstriction.
Son effet inotrope positif à dose intermédiaire (5-10 microg/kg/mn) va, lui, permettre
une augmentation du débit cardiaque lorsque le cœur, soumis à l’action inotrope négative
des médiateurs de l’inflammation, voit son débit chuter.
122
 Effets de la dopamine indésirables lors de choc septique
Comme lors de son utilisation dans les autres états de choc, un des effets indésirables de
la dopamine est son potentiel arythmogène lors d’utilisation à dose vasopressive.
De plus, cet ino-vasopresseur, bien que bénéfique à court terme pour la fonction cardiovasculaire, accroit la demande énergétique et la consommation d’oxygène, ce qui peut
aggraver l’ischémie myocardique ainsi que la mortalité.
Le risque de résistance à la dopamine lorsque les réserves en Nad endogène –dont c’est
le précurseur- sont épuisées est également fortement redouté.
2.1.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.1.2.a)
Augmentation modérée de la PAM
La dopamine fut une des premières molécules vasopressives étudiées lors de choc
septique.
Depuis une trentaine d’années, les auteurs mettent en évidence une augmentation de la
PAM consécutive à l’administration de dopamine [2-, 49-, 78-, 143-, 153-, 187-]. Pour
exemple, une étude menée par De Backer et al. en 2003 sur 31 patients en choc septique
conclut que la dopamine utilisée à la dose de 10-20 microg/kg/mn suffit à elle seule à
maintenir une PAM supérieure à 65 mm Hg lors de choc septique modéré [49-].
Cependant, dans cette étude, le terme de choc septique modéré est défini comme un
choc septique dont l’hypotension est résolue par la seule administration de dopamine. Cela
nous montre bien qu’il appartient de relativiser l’effet vasopresseur de cette dernière.
D’après une étude réalisée en 2007 par Sennoun et al., lors de choc endotoxinique la
dopamine est un vasopresseur modeste et ne suffirait pas à elle seule à atteindre une PAM
supérieure à 65 mm Hg dans 60 % des cas [202-].
2.1.2.b)
Amélioration de la fonction cardiaque
L’augmentation de la PAM consécutive à l’emploi de dopamine passe par une
augmentation du débit cardiaque, elle-même principalement liée à une augmentation du
VES. Cela se traduit également par une augmentation de l’indice cardiaque
[2-, 51-, 78-, 153-].
Cette augmentation du débit cardiaque apparaît bénéfique puisqu’elle permet de
contrer, du moins en partie, l’effet inotrope négatif des médiateurs de l’inflammation libérés
lors du choc septique.
2.1.2.c)
Effet controversé sur la fonction rénale et la perfusion
splanchnique
Si en théorie la dopamine utilisée à dose faible permet une amélioration de la perfusion
rénale et splanchnique [51-], la réalité semble bien différente.
D’après Senz et Nunnink, certains auteurs mettent en évidence une augmentation du
débit urinaire [203-] suite à l’emploi de dopamine, et quelques études montrent une
amélioration de la perfusion splanchnique grâce à cette dernière [143-].
Cependant, dans la majorité des publications, l’effet protecteur rénal théorique ne
semble pas retrouvé. Ainsi, en 1996, Olson et al. montrent que l’administration de 3
123
microg/kg/mn de dopamine à des patients en choc septique n’améliore pas la fonction
rénale ni ne modifie le pH intestinal (reflet de la circulation hépato-splanchnique) [166-].
Plus récemment, Bellomo et al. ont montré que la dopamine à dose faible n’avait aucun
effet améliorateur sur le rein chez des patients avec un dysfonctionnement rénal précoce
[16-]. Des études menées en 2002 et 2003 sur des patients en choc septique concluaient
elles aussi à un effet nul de la dopamine sur la circulation splanchnique [49-, 88-]. En
réanimation pédiatrique humaine, le congrès français de l’Adarpef [112-] concluait en 2007
qu’il n’y avait pas d’effet de la dopamine à dose faible lors d’insuffisance rénale aigue.
2.1.2.d)
Modulation du système immunitaire
D’après une étude de 2011, l’administration de dopamine serait corrélée à une
augmentation de l’interleukine 6 ou IL-6, un médiateur anti-inflammatoire présent déjà en
quantité importante lors de choc septique [79-]. Cela accentuerait la sensibilité aux
infections, déjà accrue chez les patients en choc septique.
Une autre étude montre que la dopamine, via les récepteurs dopaminergiques centraux,
modifie la fonction hypothalamo-hypophysaire, entraînant une diminution du taux de
prolactine, potentiellement immunosuppressive [51-].
Notons néanmoins que ce même mécanisme entraîne également la diminution du taux
d’hormone de croissance, ou GH, ce qui aurait plutôt un effet protecteur, puisqu’il a été
prouvé que l’administration exogène de GH en phase aigue d’une maladie critique
augmenterait la mortalité [51-].
2.1.2.e)
Tachycardie et arythmies
L’augmentation du débit cardiaque passe surtout par une augmentation du VES, mais
une légère augmentation de la fréquence cardiaque est également observée, ce qui peut
être préjudiciable pour le cœur, très souvent défaillant lors de choc septique [53-].
Il a également été montré une probabilité de survenue d’arythmie assez conséquente
lors de l’emploi de dopamine pendant un état de choc. De Backer et al., en 2010, montraient
ainsi, lors d’une étude menée sur 858 patients en état de choc traités par la dopamine, que
24 % d’entre eux présentaient des troubles du rythme cardiaque, ce qui posait de sérieux
doutes quant à l’innocuité de la molécule et son utilisation en première intention dans le
choc septique [52-].
2.1.2.f)
Résistance à la dopamine
Il est établi que les patients en état de choc peuvent avoir une réponse diminuée aux
agents indirects telle que la dopamine. Cela a été décrit lors de choc cardiogénique avec la
résistance à la dopamine lors de l’épuisement des réserves de Nad.
Mais la « résistance » à la dopamine est plus liée au fait qu’il s’agit d’un vasopresseur
modeste. Celle-ci est définie par l’absence de restauration de la PAM (à 70 mm Hg) après
l’utilisation de 20 microg/kg/mn de dopamine [125-, 153-].
Cette résistance semble assez fréquente. Pour exemple, une étude de 2005 réalisée par
Levy et al. sur 110 patients humains en choc septique, mettait en évidence 60 % de
résistance à la dopamine [125-].
124
Il a été prouvé que cette résistance à la dopamine est un facteur prédictif de mortalité
avec une spécificité de 74 % et une sensibilité de 84 %. Ainsi, dans l’étude de 2005 de Levy,
la mortalité à 28 jours était de 16 % chez les patients sensibles à la dopamine et de 78 %
chez les patients résistants [125-].
2.1.2.g)
Effet controversé sur la mortalité
Un nombre non négligeable d’études met en évidence une augmentation du taux de
mortalité lors de l’utilisation de dopamine. Ainsi en 1994 l’étude de Hayes et al. conclut que
la dopamine peut parfois augmenter le taux de mortalité [80-]. En 2006, l’étude de Sakr et
al. , menée au sein de 198 unités européennes de soins intensifs sur des patients en état de
choc, compare le taux de mortalité de patients ayant reçu de la dopamine avec ceux n’en
ayant jamais reçu. Les patients ayant reçu de la dopamine ont ainsi un taux de mortalité
supérieur, que ce soit au sein de l’unité de soins intensifs (42,9 % vs 35,7 %) ou dans
l’ensemble de l’hôpital (49,9 % vs 41,7%) [196-].
Conclusion quant à l’emploi de la dopamine lors de choc septique
Initialement, la dopamine était LE vasopresseur utilisé en première intention dans la
gestion du choc septique. Elle a en effet l’atout d’augmenter la PAM et d’améliorer en même
temps la fonction cardiaque. Pour ce faire, la dose utilisée peut aller jusqu’à 20
microg/kg/mn. Cependant, son effet vasopresseur semble dans la plupart des cas insuffisant
pour permettre à elle seule une réversion de l’hypotension. Elle a en outre de potentiels
effets délétères (immunodépression, tachyarythmie…) et le fait qu’il ait été prouvé dans
plusieurs études qu’elle augmente le taux de mortalité pose un doute sur son innocuité.
2.2)
Noradrénaline
2.2.1)
Effets théoriques
 Effets de la noradrénaline recherchés lors de choc septique
Comme la dopamine, la Nad est également un ino-vasopresseur, mais l’effet
vasopresseur (effet alpha) est ici bien supérieur à l’effet inotrope (effet béta). C’est donc sa
capacité à augmenter la PAM qui est le principal atout de la Nad que l’on recherche lors de
choc septique.
 Effets de la noradrénaline indésirables lors de choc septique
Le fait que la stimulation béta soit modérée permet de diminuer le risque de potentiels
effets néfastes associés à cette stimulation (arythmies, tachycardie,…). Cependant, si le
risque est moins important que lors de l’utilisation de dopamine, il est malgré tout présent.
De plus, la vasoconstriction importante liée à la stimulation alpha peut être délétère si
elle devient trop puissante et/ou trop longue.
125
2.2.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.2.2.a)
Augmentation importante de la PAM
La campagne « Surviving Sepsis Campaign » met clairement en avant l’atout indéniable
de la Nad d’augmenter la PAM en changeant peu ou prou les autres variables
hémodynamiques [53-].
Pour exemple, une étude clinique menée par Morimatsu et al. en 2004 sur 142 malades
en choc septique a montré que l’utilisation précoce et exclusive de Nad à la dose médiane de
0,28 microg/kg/mn permet de rétablir une PAM de 65 mm Hg en 30 mn chez 61 % des
patients, en 30-60 mn chez 26 % et en plus de 60 mn chez seulement 13 % des patients
[155-].
Une étude expérimentale menée sur des porcs en choc septique montrait elle en 2006
que l’administration de Nad en perfusion continue à une dose bien moindre que celle
utilisée en médecine humaine, 0,7-1 microg/kg/H soit 0,01-0,02 microg/kg/mn (20 fois
moins en moyenne), permettait d’augmenter la PAM de 70 mm Hg à 87 mm Hg. Notons que
dans cette étude, les porcs ne sont initialement que peu hypotensifs et que la PAM monte
bien au-dessus de la valeur cible utilisée lors de choc septique (65 mmHg). L’étude montre
malgré tout l’effet améliorateur de la Nad sur la PAM, même si nous ne pouvons que
supposer que la Nad aurait le même effet sur des animaux fortement hypotendus [103-].
Il est indéniable que la Nad augmente la PAM de façon plus importante que la dopamine.
Ainsi, dans une étude menée par Martin et al. sur 32 patients en choc septique
hyperdynamique, la dopamine augmente de 31 % la PAM tandis que la Nad l’augmente de
93 % dans les mêmes conditions [142-].
2.2.2.b)
Amélioration de la fonction cardiaque
Comme il a été vu précédemment, l’augmentation de la PAM suite à l’administration de
Nad se fait sans conséquence néfaste sur l’hémodynamique. La Campagne « Surviving
Sepsis » explique le peu de changement de la fréquence cardiaque qu’entraîne la Nad. Lejus
et al. expliquent eux que l’index cardiaque reste élevé et la résistance vasculaire systémique
faible [115-]. Dans leur étude sur des porcs en choc septique, Krejci et al. montrent une
augmentation de l’index cardiaque de 41 % avec la faible dose de 0,01-0,02 microg/kg/mn
de Nad [103-]. En 2011, l’étude de Monnet et al. sur 25 patients en choc septique conclue
que la Nad à la dose de 0,24 microg/kg/mn entraîne une augmentation de la pré-charge
cardiaque et de l’index cardiaque, suggérant que la molécule recrute une réserve cardiaque
de pré-charge [154-].
En outre, la fréquence de survenue d’arythmie est nettement moins élevée avec la Nad
qu’avec la dopamine. Ainsi, dans une étude de De Backer en 2010, une arythmie survient
dans 24,1 % des cas lors de l’emploi de dopamine et dans 12,4 %, soit moitié moins, lors de
l’emploi de Nad [52-].
2.2.2.c)
Effet controversé sur la perfusion rénale et splanchnique
L’effet de la Nad sur la perfusion rénale et splanchnique est controversé.
126
La Nad employée à faible dose (0,013 microg/kg/mn) améliorerait le flux urinaire [124-].
En effet, la molécule a un effet majeur sur l’artériole efférente et augmente la fraction de
filtration, permettant ainsi le rétablissement du débit rénal, en particulier lors d’hypotension
sévère.
D’après Meier-Hellmann et al. la Nad aurait en outre un effet bénéfique sur la perfusion
splanchnique [148-].
D’après de nombreuses études comparatives, la Nad améliorerait la perfusion rénale [82] et splanchnique [82-, 143-] de façon plus conséquente que la dopamine.
Cependant, l’étude expérimentale menée par Krejci et al. sur des porcs, si elle conclue à
une augmentation du flux systémique, montre en revanche une déviation du flux sanguin,
avec pour conséquence une diminution de la perfusion splanchnique [103-]. Pour exemple,
la Nad employée à la dose de 0,01-0,02 microg/kg/mn entraîne une diminution du flux
artériel mésentérique de 26 % et de la microcirculation dans la muqueuse jéjunale de 23 %.
Globalement, même si l’effet vasopresseur puissant de la Nad n’est pas sans risque pour
la perfusion splanchnique, voire rénale, le bénéfice lié à l’emploi du vasopresseur semble
plus important que le risque de vasoconstriction excessive [124-].
Une utilisation consciencieuse de la molécule permet de diminuer les risques au
maximum. Aussi la Nad devrait toujours être utilisée à la dose minimale nécessaire pour
atteindre la valeur cible de PAM [82-].
2.2.2.d)
Modulation du système immunitaire
D’après l’étude de Hartemink et Groeneveld en 2011, la Nad est associée à une
diminution des quantités d’IL-8 et de TNF-alpha, et entraînerait donc une relative dépression
immunitaire en manquant d’action pro-inflammatoire [79-].
2.2.2.e)
Diminution de la mortalité
Jusqu’en 2004, toutes les études employaient la Nad tardivement, après l’utilisation de
dopamine principalement, ou associée à d’autres agents. L’évaluation du taux de mortalité
associé à l’emploi de Nad était donc difficile. Pour exemple, dans l’étude de De Backer et al.
menée sur 20 patients en choc septique traités à l’aide de dopamine, Nad et Ad les taux de
mortalité s’élèvent à 60 % lors de choc modéré et 80 % lors de choc sévère [49-].
En 2004, la première utilisation précoce et exclusive de Nad lors de choc septique (à la
dose médiane de 0,28 microg/kg/mn) montrait des résultats encourageants avec un taux de
mortalité de 34,5 % en moyenne et de 50 % pour les cas les plus sévères [155-].
Aujourd’hui, même si le taux de mortalité associé à l’emploi de Nad varie en fonction des
études, il semble en tout cas que la Nad n’augmente pas le taux de mortalité, voire le
diminue [82-, 154-].
2.2.2.f)
Modalités d’utilisation de la noradrénaline
L’utilisation d’un algorithme d’emploi de la Nad permettrait de diminuer
significativement la dose employée et donc les risques de vasoconstriction excessive [82-].
Cet algorithme fait constamment la relation entre la dose de Nad et la PAM, et un
ajustement à la dose minimale nécessaire est effectué au moins toutes les heures.
L’application de cet algorithme chez 31 patients humains en choc septique a donné des
127
résultats prometteurs, avec l’emploi d’une dose inférieure à celle des études similaires (dose
maximale moyenne employée de 0,3 microg/kg/mn).
Conclusion quant à l’emploi de noradrénaline lors de choc septique
En augmentant clairement la PAM sans avoir d’effet délétère sur la fonction cardiaque, la
Nad est un acteur efficace dans la gestion de l’hypotension liée au choc septique. Le risque
de vasoconstriction excessive, potentiellement néfaste pour la perfusion rénale et
splanchnique, peut être nettement diminué par l’emploi du vasopresseur à la dose minimale
efficace, via un algorithme basé sur l’hémodynamique. Elle est ainsi utilisée à des posologies
variant entre 0,02 (expérimentation animale sur animaux peu hypotensifs) et
0,3 microg/kg/mn (études cliniques humaines).
2.3)
Adrénaline
2.3.1)
Effets théoriques
 Effets de l’adrénaline recherchés lors de choc septique
Selon les recommandations actuelles, l’Ad est employée en seconde intention, en cas
d’échec de la dopamine ou de la Nad. L’Ad est un peu la molécule « à tout faire » du choc
septique, permettant la gestion d’une défaillance cardiaque comme celle d’une défaillance
vasculaire [51-].
Elle augmente la PAM par sa double action sur la résistance vasculaire systémique et sur
l’index cardiaque [51-].
 Effets de l’adrénaline indésirables lors de choc septique
Théoriquement, l’Ad est bathmotrope positif, et entraîne donc potentiellement des
arythmies lors de son administration.
En outre, son effet vasoconstricteur, particulièrement puissant au niveau des organes
non vitaux comme le tractus digestif, est redouté.
Enfin, n’oublions pas que l’Ad a, contrairement à la dopamine et à la Nad, des effets non
négligeables sur le métabolisme (augmentation des lactates etc.).
2.3.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.3.2.a)
Augmentation de la PAM
Peu d’études concernant la gestion des patients en choc septique se concentrent sur
l’emploi de l’Ad, néanmoins les quelques unes la mettant en jeu montrent une
augmentation conséquente de la PAM, équivalente à celle engendrée par la Nad [51-, 103-].
Pour exemple, l’étude de Krejci et al. menée sur des porcs en choc septique montre qu’une
perfusion continue d’Ad à la dose de 0,8 +/- 0,2 microg/kg/H (soit 0,01-0,02 microg/kg/mn
environ) entraîne une augmentation de la PAM de 25 % (66 -> 83 mm Hg) [103-].
2.3.2.b)
Amélioration de la fonction cardiaque
Krejci et al. mettent en évidence une augmentation de l’index cardiaque de 43 % suite à
l’emploi d’Ad sur des porcs en choc septique, soit une augmentation similaire à celle
128
observée lors de l’emploi de Nad [103-]. D’après De Backer et al., l’index cardiaque lors de
l’emploi d’Ad est 1,4 fois plus élevé que lors de l’emploi de Nad ou de dopamine [50-].
En médecine humaine pédiatrique, Loda et al. préconisent l’emploi d’Ad à dose faible en
tant qu’inotrope au même titre que la dobutamine [130-].
Malgré les effets béta importants de l’Ad, il ne semble pas y avoir une augmentation de
fréquence de survenue des arythmies lors de son emploi [51-].
2.3.2.c)
Effet controversé sur la perfusion splanchnique
Avec l’utilisation de l’Ad une vasoconstriction excessive et donc une insuffisance de
perfusion sont redoutées dans le territoire splanchnique. Nombre d’auteurs ont montré, soit
directement (diminution du débit mesuré) [49-, 103-, 149-] soit via la mesure du pHi, reflet
de la perfusion hépato-splanchnique [121-] ; que l’Ad utilisée lors de choc septique diminue
la perfusion hépato-splanchnique.
Néanmoins, lors d’études comparatives il a également été démontré que l’Ad ne diminue
pas plus la perfusion splanchnique que la Nad [49-, 124-] ou la dopamine [49-]. Dans certains
cas, l’utilisation d’Ad permettrait même une meilleure perfusion digestive que la Nad [103-].
Enfin, certains auteurs ont même montré une amélioration de la perfusion digestive avec
l’utilisation d’Ad [124-].
En conclusion, les effets de l’Ad sur les paramètres digestifs restent à ce jour mal établis.
2.3.2.d)
Activation du métabolisme et augmentation de la
lactatémie
L’activation béta adrénergique entraîne aussi de puissants effets métaboliques. C’est,
avec son effet vasoconstricteur splanchnique, l’effet qui explique que l’Ad n’est pas utilisée
en première intention lors de choc septique. Une étude australienne affirme en 2009 que la
Nad continue à être préférée à l’Ad (12,9 % vs 2,8 %) principalement à cause des effets
métaboliques de cette dernière [203-].
Ainsi, Meier-Hellmann et al. ont montré que la diminution de la perfusion hépatosplanchnique était associée à une augmentation de la lactatémie [149-].
En plus de la cause hypoxique due à une altération de la perfusion de certains territoires,
l’augmentation des lactates sanguins pourrait être liée à une cause non hypoxique : la
stimulation de la glycolyse suite à l’activation de la Na+/K+ATPase [187-].
En outre, même sans diminution de la perfusion splanchnique, l’augmentation du
métabolisme observée dans ce territoire suite à l’administration d’Ad entrainerait un
déséquilibre entre apport et utilisation d’oxygène. Cela mènerait à une diminution de la
saturation veineuse hépatique et une acidose de la muqueuse gastrique [49-, 121-].
Néanmoins, des études plus récentes nous amènent à nuancer ce propos. Lors de choc
septique modéré, il n’y aurait que peu de différence entre la concentration artérielle en
lactates après emploi de l’Ad, de la Nad ou de la dopamine (1,8 mEq/L vs 1,4 et 1,5 mEq/L) et
la différence serait surtout notable lors de choc septique sévère (4,3 mEq/L avec l’Ad vs 3,2
mEq/L avec la Nad) [49-]. D’après une étude de Levy et al., l’hyperlactatémie serait
transitoire (+/- 24H) et non accompagnée d’une déplétion tissulaire en ATP [123-].
Ainsi, l’importance de l’effet métabolique de l’Ad lors de choc septique varie selon les
études. Si ce dernier ne semble ne pas être négligeable, il est intéressant de constater qu’il
129
n’est pas forcément plus important que ceux de la Nad ou de la dopamine et qu’il reste
transitoire. Enfin, l’implication clinique et l’impact sur la mortalité de ces effets
métaboliques reste à déterminer.
2.3.2.e)
Effet controversé sur la mortalité
Dans un modèle de choc septique canin, le taux de mortalité obtenu avec l’emploi d’Ad
était supérieur à celui obtenu avec l’emploi de Nad [51-]. Néanmoins, ces résultats ont une
interprétation limitée à cause du petit nombre d’animaux inclus et le court terme de
l’évaluation.
Les études récentes semblent affaiblir les arguments contre l’utilisation d’Ad en première
intention lors de choc septique. En effet, une étude multicentrique sur des patients en soins
intensifs nécessitant des vasopresseurs n’a pas montré de différence de mortalité entre l’Ad
et la Nad, que ce soit dans le groupe entier ou dans le sous-groupe de patients en choc
sévère (>50 % en choc septique) [160-]. Une autre étude ne montrait pas non plus de
différence significative de mortalité à 28 jours entre l’Ad et la Nad +/- dobutamine
(administrée au besoin) : 40 % vs 34 % [7-].
Conclusion quant à l’emploi d’adrénaline lors de choc septique
Jusqu’à aujourd’hui, l’emploi d’Ad n’est pas conseillé en première intention
principalement à cause de trois potentiels effets délétères qu’elle engendre :
l’hypoperfusion splanchnique, l’augmentation des lactates et le risque de tachycardie [2-,
120-]. Ses effets améliorateurs sur la PAM et sur la fonction cardiaque font de la molécule un
bon second choix malgré tout. Les études récentes nous amenant à reconsidérer à la baisse
les effets délétères du vasopresseur, de moins en moins d’arguments empêchent la
recommandation d’Ad en première intention lors de choc septique.
2.4)
Dobutamine
2.4.1)
Effets théoriques
 Effets de la dobutamine recherchés lors de choc septique
La dobutamine va être utilisée lors de défaillance cardiaque consécutive au choc septique
(20 % des cas), lors de signes d’hypoperfusion associés à un débit cardiaque inadéquat [51-].
Comme il a été vu précédemment, la dobutamine est considérée comme un inotrope
pur. C’est cet effet sur le cœur, via l’activation béta, qui est le plus recherché lors de
l’utilisation de la molécule pendant un choc septique. En effet, la contractilité cardiaque, le
volume d’éjection systolique et ainsi le débit cardiaque, augmentent franchement, de façon
dose dépendante. De plus, une diminution de la pression télédiastolique du ventricule
gauche est fréquente, ce qui peut améliorer la perfusion myocardique. Tous ces
changements semblent s’opérer sans effet significatif sur la résistance vasculaire
systémique, la fréquence cardiaque ni la PAM.
L’autre effet lié à l’activation béta adrénergique très appréciable lors de choc septique
est la vasodilatation régionale, permettant théoriquement une amélioration de la perfusion
splanchnique et rénale [51-].
130
Dans le cas du choc septique, la dobutamine est toujours utilisée en association aux
vasopresseurs, puisque son action sur la PAM est inexistante et qu’elle ne peut donc
absolument pas permettre à elle seule de gérer l’hypotension.
 Effets de la dobutamine indésirables lors de choc septique
Rappelons que même si l’effet chronotrope de la dobutamine est modéré, il est fréquent
d’observer, en particulier à dose élevée, une petite augmentation de la fréquence
cardiaque. Cela peut entraîner une augmentation excessive de la fréquence cardiaque quand
une arythmie complète par fibrillation auriculaire est déjà présente.
Rappelons que l’AMPc, qui augmente sous l’effet de la dobutamine, est arythmogène et
potentiellement cardiotoxique [51-]. Ces effets sont plus redoutés en cas d’utilisation de
doses massives.
2.4.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.4.2.a)
Augmentation de la contractibilité cardiaque et du débit
cardiaque
A la dose de 5-25 microg/kg/mn, la dobutamine permet une augmentation de l’index
cardiaque de 10 à 25 % [124-]. Tous les auteurs s’accordent à dire que la dobutamine est
l’agent de choix pour augmenter le débit cardiaque [15-, 51-, 130-] même si cet effet est
parfois variable et que le mécanisme responsable varie d’un patient à l’autre [51-].
Cette amélioration du débit cardiaque a lieu sans effet significatif sur la fréquence
cardiaque [78-] ni sur la PAM [124-].
Il est important de noter néanmoins que la dobutamine ne devrait pas être utilisée pour
augmenter le débit cardiaque au-dessus des niveaux physiologiques [15-]. Ainsi, l’emploi de
la molécule dans la phase hyperkinétique du choc septique (à débit cardiaque élevé) est
contre indiqué, même en cas de dépression myocardique [115-].
2.4.2.b)
Amélioration de la perfusion splanchnique et rénale et
de la microcirculation
En pratique, la vasodilatation périphérique via l’activation béta adrénergique de la
dobutamine permet une nette amélioration de la perfusion digestive et rénale [51-]. Ainsi,
Creteur et al [45-] et Levy et al. [121-] ont mis en évidence une amélioration du gradient
tonométrique de CO2 corrélée à une amélioration de la perfusion hépato-splanchnique
globale chez des patients en sepsis ou choc septique sévère.
La dobutamine employée à la dose de 5 microg/kg/mn permet également une
amélioration de la perfusion capillaire de 48 à 67 %, avec une densité capillaire stable [50-]. Il
existe cependant une grande variation individuelle.
Cette amélioration de la perfusion régionale et capillaire ne s’accompagne pas d’une
amélioration de la perfusion systémique.
2.4.2.c)
Diminution des niveaux de lactates
L’amélioration de la perfusion splanchnique permet une diminution significative de la
concentration en lactates et du rapport lactate/pyruvate [124-]. De la même manière,
131
l’amélioration de la perfusion capillaire se traduit par une diminution proportionnelle des
niveaux de lactate [50-].
2.4.2.d)
Effet controversé sur le système immunitaire
En 2006, De Backer et al. montraient, lors d’une étude menée auprès de 16 volontaires
humains ayant reçu un bolus d’E. Coli puis une perfusion continue de dobutamine à 10
microg/kg/min, que cette dernière n’influençait pas les voies de l’inflammation et de la
coagulation pendant l’endotoxémie [116-].
Cependant, en 2011, Hartemink et Groeneveld montrent, lors d’une étude menée sur 20
patients humains, qu’un traitement à la dobutamine lors de choc septique peut contribuer à
augmenter la TNF-alpha circulante, une cytokine, important médiateur de l’inflammation
[79-].
Conclusion quant à l’emploi de dobutamine lors de choc septique
La dobutamine a une grande utilité lors de défaillance cardiaque septique. Utilisée quand
le débit cardiaque est bas, et en association à des vasopresseurs comme la Nad, elle permet
en outre une amélioration de la perfusion splanchnique et une diminution des lactates. La
dobutamine est actuellement l’inotrope de choix lors de choc septique. Elle est utilisée à la
dose de 2,5-15 microg/kg/mn, 5-10 microg/kg/mn le plus souvent.
2.5)
Vasopressine (AVP)
2.5.1)
Effets théoriques
 Effets de la vasopressine recherchés lors de choc septique
Alors que 20 % des patients présentent un choc septique réfractaire aux catécholamines
[110-] et ont un pronostic très sombre, l’AVP apparaît comme une alternative intéressante.
Deux arguments sont en faveur de l’utilisation d’AVP dans le choc septique. D’une part la
vasoconstriction importante qu’elle entraîne permet de lutter contre l’hypotension (cf.
effets mis en évidence en pratique). D’autre part, un déficit plasmatique de ce peptide dans
le choc septique a été constaté à maintes reprises dans les études.
Déficit plasmatique en vasopressine lors du choc septique
Il se définit comme un niveau d’AVP exceptionnellement bas par rapport à la situation
hémodynamique précaire. Ainsi, dans l’étude de Sharshar et al. menée au sein d’une unité
humaine de soins intensifs, 23 patients sur 26 (soit 88 %) en choc septique présentaient un
déficit en AVP [205-].
Ce déficit semble arriver à un stade déjà avancé du choc septique [14-, 54-, 110-] et
suivre une augmentation initiale du taux d’AVP [62-, 71-]. Ainsi, lors de choc septique
déclenché chez des rats, les concentrations en AVP s’élèvent dans les 2 heures suivant
l’injection du LPS (lipopolysaccharide, composant de la paroi des bactéries Gram -) puis
diminuent progressivement [71-]. Notons que la phase initiale d’élévation du taux d’AVP est
souvent dépassée lors des évaluations des chocs septiques humains.
Plusieurs mécanismes expliquant cette insuffisance ont été proposés :
-une inhibition de la libération d’AVP par le NO et la Nad, en concentration élevée au
niveau neurohypophysaire lors de choc septique [71-, 110-] ;
132
-une insuffisance de stock en AVP dans la neurohypophyse [110-, 205-] ;
-un dysfonctionnement du système nerveux autonome, qui serait présente chez environ
un tiers des patients [110-].
Le déficit constaté est d’autant plus important que le choc est sévère et prolongé, et
souvent facteur de mauvais pronostic dans l’état de choc [54-].
Notons que la sensibilité à l’AVP est aussi modifiée lors de choc septique. D’après
certains auteurs [14-, 54-] le déficit en AVP serait associé à une hypersensibilité à la
molécule : celle-ci serait en effet active à des doses qui ne produiraient aucun effet en temps
normal.
Néanmoins, il a été mis en évidence que les cytokines pro-inflammatoires diminuent la
sensibilité artériolaire à l’AVP, suite à une diminution du nombre de récepteurs V1
consécutive à une diminution du gène codant pour le récepteur V1 [51-].
 Effets redoutés
La vasoconstriction sélective dans les tissus non vitaux (splanchniques, musculaires,
cutanés) dont fait preuve l’AVP, recherchée lors de la gestion d’un arrêt cardiaque, est
redoutée dans le cas du choc septique.
L’effet antidiurétique de l’hormone n’est pas non plus désiré lors de choc septique.
2.5.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.5.2.a)
Augmentation de la PAM
La résolution de l’hypotension liée à l’état de choc septique grâce à l’AVP a été
démontrée de nombreuses fois dans les études expérimentales animales. Il a ainsi été mis en
évidence une augmentation de PAM lors de choc septique endotoxinique chez le porc [137-,
141-, 175-], le chien [175-] et le lapin [175-]. Chez le rat, une résolution de l’hypotension a
été observée à la fois lors de choc endotoxinique et de choc par infection bactérienne [175-].
Chez le mouton, une faible dose d’AVP permettrait un maintien de la PAM plus longtemps
que la Nad [175-].
D’autres études, menées en clinique sur des patients humains en choc septique
réfractaire aux catécholamines, confirment ces observations. Elles ont en effet démontré
l’amélioration de la perfusion systémique via l’augmentation de la PAM suite à l’emploi
d’AVP à dose physiologique (0,01-0,08 UI/mn en perfusion continue) sur une courte période
(4-72 heures) [110-, 224-].
Il est important de préciser que dans ce cadre, l’AVP s’emploie toujours à dose
substitutive, et ne peut pas être titrée sur la PAM.
2.5.2.b)
Effets sur les autres variables hémodynamiques
L’augmentation de la PAM passe par une augmentation marquée de la résistance
vasculaire systémique [137-, 224-], le débit cardiaque ne semblant pas être affecté par l’AVP,
sauf dans quelques rares études où il diminuerait [67-].
D’une manière générale, l’AVP n’a pas d’effet négatif sur le cœur [224-] et est même
plutôt favorable pour l’hémodynamique globale lors du choc septique [175-].
133
2.5.2.c)
Effet controversé sur la perfusion splanchnique et
cutanée
Lors de choc septique, l’effet de l’AVP sur la perfusion mésentérique est sujet à
controverse.
Certains auteurs ont mis en évidence que l’AVP ne compromettait pas la perfusion
splanchnique [62-, 97-] voire améliorait la perfusion régionale [62-, 203-, 223-]. Ainsi, Dunser
et al., dans une étude clinique rétrospective sur 20 patients en choc septique, ont montré
que 0,06 UI/mn d’AVP en perfusion continue pendant 53 heures n’entraîne pas de chute de
la perfusion splanchnique [62-]. De la même manière, Klinzing et al. ont montré sur 20
patients en choc septique que le remplacement de la Nad par l’AVP à dose élevée (0,4
UI/mn) maintient le flux sanguin splanchnique malgré une diminution du débit cardiaque
[97-].
Cependant, d’autres études contrent ces résultats. Dans celles-ci, l’augmentation de la
PAM se fait au détriment de certains territoires où la vasoconstriction est puissante. Une
diminution du flux sanguin mésentérique total [137-; 141-] ou de la muqueuse intestinale
[141-, 240-] est ainsi observée.
Les différences d’effets de l’AVP sur la perfusion splanchnique ne semblent pas dépendre
du type de choc septique (endotoxinique ou bactérien), de la dose d’AVP employée ni de
l’espèce (homme, chien, lapin, porc, rat). D’après Yang et al cependant, la vasoconstriction
serait en partie liée à l’activation de la rho-kinase, activation qui serait plus marquée en cas
de choc endotoxinique [242-].
Rappelons que la diminution du flux sanguin est potentiellement dangereuse lors de choc
septique, quand le flux est déjà compromis par la vasodilatation et l’hypotension. Des études
prospectives plus larges, randomisées et contrôlées, sont nécessaires pour conclure quant à
l’effet de l’AVP sur la perfusion mésentérique lors de choc septique. En attendant,
l’utilisation des doses les plus faibles possibles (0,04 UI/mn maximum) est recommandée
pour amoindrir le risque d’effet délétère [51-].
Notons qu’un cas de nécrose cutanée ischémique sévère a été observé sur une patiente
en choc septique réfractaire aux catécholamines, après administration d’une perfusion
continue de 0,04 UI/mn d’AVP via un cathéter périphérique [93-].
2.5.2.d)
Amélioration de la fonction rénale
Si les auteurs ne sont pas unanimes quant à l’effet de l’AVP sur la perfusion
splanchnique, la molécule employée à dose physiologique ne semble pas compromettre la
perfusion rénale. Ainsi, Guzman et al. ont montré un maintien du flux sanguin rénal lors de la
restauration de la PAM chez des chiens en endotoxémie [76-].
L’AVP employée à dose faible améliorerait même la fonction rénale [54-, 94-, 110-, 175-].
Albert et al, dans leur étude menée sur des lapins en endotoxémie, ont mis en évidence une
augmentation de la vélocité du flux sanguin rénal sous l’effet de l’AVP [3-]. Lors d’une étude
clinique prospective sur 16 patients humains en choc septique, Tsuneyoshi et al. ont eux
conclu à une augmentation du débit urinaire par l’AVP [224-].
2.5.2.e)
Sevrage en catécholamines
Il a été démontré une synergie entre l’AVP et la Nad. En effet, dans l’étude prospective et
randomisée de Leone et al. menée sur des rats en choc septique, l’AVP à faible dose
134
augmente significativement la réponse à la Nad, et la Nad à faible dose augmente de la
même manière la réponse à l’AVP [118-]. D’autres auteurs ont mis en évidence la possibilité
d’un sevrage partiel ou total en catécholamines lors de l’emploi d’AVP dans le choc septique
[67-, 110-, 195-, 203-].
2.5.2.f)
Effet sur la coagulation
Par son activation des récepteurs V1, l’AVP favorise l’agrégation plaquettaire et diminue
donc le comptage plaquettaire. Si il est suggéré que cet effet pourrait avoir un impact sur la
physiopathologie du choc septique, étant donnée la fréquence des coagulations
intravasculaires disséminées (CIVD) dans ce type de choc, la réelle répercussion clinique de
cet effet est encore méconnue [67-, 110-].
2.5.2.g)
Modulation de l’immunité
Dans une étude menée sur 15 rats en choc septique, il a été démontré suite à l’emploi
d’AVP une augmentation de la réponse inflammatoire liée au sepsis, via l’augmentation de
l’IL-6 [241-].
Cependant, une autre étude menée sur des souris en sepsis a conclu a un effet antiinflammatoire local de l’AVP au niveau pulmonaire, à travers les récepteurs V2R, passant
notamment par la diminution de l’IL-6 [26-].
L’effet de l’AVP sur l’immunité ne fait donc encore pas l’objet d’un consensus.
2.5.2.h)
Diminution de la mortalité
L’étude multicentrique et randomisée menée en double aveugle par Russel et al. en 2008
[Russel 2008] compare la Nad à la combinaison Nad et faibles doses d’AVP (0,03 UI/mn
maximum) chez des patients humains en choc septique. Cette large étude, qui sert de
référence, montre que pour les 778 patients en choc septique étudiés, les taux de mortalité
à 28 jours et 90 jours sont sensiblement identiques que l’on emploi l’AVP ou la Nad (35 % vs
39 % à J28 et 43 % vs 49 % à J90, respectivement). En revanche, si l’on se place dans le sousgroupe de patients en choc septique moins sévère, l’emploi d’AVP diminue le taux de
mortalité à 28 jours par rapport à la Nad (27 % vs 36 %). Une explication possible d’après De
Backer et al. est que l’addition d’AVP dans le groupe le moins sévère permet de
complètement sevrer la Nad, alors qu’on ne diminue que modérément les doses de Nad
dans le groupe plus sévère [51-]. Même si, rappelons-le, l’analyse de sous-groupes reste
délicate, ces résultats semblent un support intéressant à des études plus poussées.
Conclusion quant à l’emploi de vasopressine lors de choc septique
Employée à dose physiologique (maximum conseillé : 0,04 UI/mn), l’AVP, en augmentant
la PAM sans effet négatif sur l’hémodynamique globale, permettrait un sevrage au moins
partiel en catécholamines, ce qui aurait un effet bénéfique sur la mortalité. L’amélioration
de la fonction rénale est un argument supplémentaire en faveur de l’emploi de l’hormone
lors de choc septique. Néanmoins, de plus amples études semblent nécessaires pour définir
l’action de l’AVP sur la perfusion splanchnique et conclure quant à son effet sur la mortalité
comparativement aux catécholamines.
135
2.6)
Terlipressine
2.6.1)
Effets théoriques recherchés
Rappelons que la terlipressine est un analogue artificiel de l’AVP. Il s’agit d’une
prodrogue métabolisée dans l’organisme par des endopeptidases en lysine-vasopressine ou
LVP. L’intérêt pour la terlipressine s’accentue du fait de l’indisponibilité de l’AVP dans la
plupart des pays d’Europe. Notons cependant que bien que la terlipressine soit très proche
de l’AVP, celle-ci diffère par sa demi-vie plus longue et son effet vasopresseur, via les
récepteurs V1, plus marqué.
2.6.2)
Effets mis en évidence en pratique
2.6.2.a)
Augmentation de la PAM
De manière logique, la terlipressine confirme son effet vasopresseur prononcé dans les
études. De nombreux auteurs ont en effet démontré une augmentation de la PAM
consécutive à l’emploi de la molécule lors de choc septique, chez les patients adultes [175-,
203-] mais également en pédiatrie [245-]. Ainsi, la terlipressine, utilisée par Levy et al. dans
des chocs septiques hyperkinétiques réfractaires à des doses très élevées de catécholamines
(> 5 microg/kg/mn), a permis d’améliorer la PAM et d’améliorer significativement l’état du
patient [124-]. Une autre étude montre que 1-2 mg de terlipressine permet d’augmenter la
PAM là où les vasopresseurs habituels ont été inefficaces [50-].
Attention cependant, l’effet vasopresseur semble maitrisable ni en intensité ni en durée
et ont déjà été observées dans les études des situations de vasoconstriction forte avec
ischémie distale, distension abdominale et bas débit cardiaque [124-].
2.6.2.b)
Autres effets cardio-vasculaires
L’augmentation de la PAM se fait, comme pour l’AVP, via une augmentation de la
résistance vasculaire systémique [152-, 199-].
Le débit cardiaque semble plus affecté par la terlipressine que par l’AVP. Celle-ci entraîne
en effet une diminution du débit cardiaque suite à une diminution de la fréquence cardiaque
[124-, 152-].
Ainsi, la terlipressine inverse les changements hémodynamiques observés lors de choc
septique.
Il est à noter cependant qu’à des doses élevées (concentration supérieure à 30 nM), la
terlipressine diminue le flux sanguin coronarien et les performances myocardiques, via son
action V1 [152-], même si certaines études suggèrent un effet moindre lors d’hypoxie.
2.6.2.c)
Augmentation de la résistance vasculaire systémique
pulmonaire
Il a été observé dans des modèles animaux une augmentation de la résistance vasculaire
systémique pulmonaire [124-, 175-, 199-], qui, même si elle n’entraîne pas de changement
136
de la PA pulmonaire, pourrait constituer un frein à son utilisation thérapeutique dans le choc
septique.
2.6.2.d)
Modification de la consommation et de l’extraction de
l’oxygène
L’emploi de terlipressine chez des moutons endotoxémiques a entraîné une diminution
de la consommation d’O2 parallèlement à une augmentation de son extraction [240-].
Plusieurs hypothèses ont été avancées [152-] sans qu’une d’entre elles ne soit confirmée.
2.6.2.e)
Maintien de la perfusion splanchnique et rénale
Des études animales ont montré que la terlipressine augmentait la PAM sans altérer la
circulation splanchnique, à condition de se limiter à de faibles doses [48-]. Une autre étude,
menée sur des rats en choc endotoxinique, a mis en évidence une amélioration de la
circulation iléale sous terlipressine uniquement lorsque ces derniers avaient reçu auparavant
une expansion volémique [124-].
De la même manière, le flux sanguin rénal et le débit urinaire seraient préservés lors de
l’augmentation de la PAM [94-].
2.6.2.f)
Restauration de la réactivité aux catécholamines
La terlipressine restaurerait la vasoréactivité aux catécholamines en diminuant
l’expression de la NO synthase inductible [124-].
Notons en outre que les médiateurs impliqués dans les chocs vasoplégiques, qui
diminuent la réponse vasoconstrictrice de l’AVP, seraient en partie inhibés par la
terlipressine [152-].
Conclusion quant à l’emploi de terlipressine lors de choc septique
La terlipressine pourrait sembler être une alternative intéressante à l’AVP en Europe où
cette dernière n’est pas disponible. Elle augmente en effet la PAM sans affecter la perfusion
splanchnique et rénale et permettrait en outre de restaurer la réactivité aux catécholamines.
Elle serait pour ce faire utilisée à la dose de 0,25-2 mg pour un adulte, 0,02 mg/kg en
pédiatrie [152-]. Cependant son effet vasopresseur, plus important que celui de l’AVP, et sa
demi-vie longue rendent les effets de la terlipressine difficilement maitrisables, et
l’empêchent encore d’être envisagée en clinique dans le traitement du choc septique.
2.7)
Autres catécholamines étudiées lors de choc septique
2.7.1)
Dopexamine
Rappelons que la dopexamine active les récepteurs dopaminergiques, dans une moindre
mesure comparativement à la dopamine, et également les récepteurs adrénergiques béta,
de type 2 principalement. C’est son effet sur le cœur via son activation béta 2 qui en fait une
molécule intéressante lors de choc septique.
137
2.7.1.a)
Risque de diminution de la PAM
La PAM reste inchangée sous l’effet de la dopexamine, voire diminue légèrement [124-].
Employée en général à la dose de 0,5-3 microg/kg/mn, une dose supérieure à 3
microg/kg/mn entraîne même un risque d’hypotension, ce qui est le contraire de l’effet
recherché lors de choc septique [152-]. C’est à cause de ce risque hypotenseur que son
utilisation isolée n’est pas recommandée [124-].
2.7.1.b)
Effets sur les autres variables hémodynamiques
Comme la dobutamine, la dopexamine a un effet inotrope positif et permet une
augmentation du débit cardiaque, dose dépendante. Elle fait en revanche décroître la
résistance vasculaire systémique. De même, et contrairement à la dobutamine, elle
augmente modérément la fréquence cardiaque. Il existe même un risque de tachycardie si
l’on emploie des doses supérieures à 3 microg/kg/mn.
La dopexamine pourrait théoriquement s’associer avec la Nad et la dopamine pour
potentialiser les effets inotropes et combattre une intense vasoconstriction [124-, 152-].
L’association dopexamine (1 microg/kg/mn)-Nad aurait les mêmes effets hémodynamiques
systémiques que l’association dobutamine (5 microg/kg/mn)-Nad [124-].
2.7.1.c)
Amélioration des débits sanguins régionaux
La dopexamine permettrait une amélioration des débits sanguins rénal et hépatosplanchnique [124-, 152-] mais également une augmentation de la diurèse, et de la
natriurèse [124-].
2.7.1.d)
Inhibition du recaptage neuronal de la noradrénaline
Il a été mis en évidence une inhibition du recaptage de la Nad par les neurones, lors de
l’emploi de dopexamine [124-].
Conclusion quant à l’emploi de dopexamine lors de choc septique
La dopexamine n’a été que peu étudiée jusqu’à maintenant. Comme cela a été vu, son
intérêt réside dans son effet béta 2. Employée en association avec la dopamine ou la Nad,
elle permettrait, comme la dobutamine, de combattre une défaillance cardiaque prolongée
lors du choc septique en permettant par ailleurs une amélioration des débits sanguins
régionaux.
2.7.2)
Isoprénaline = isoprotérénol
Rappelons que l’isoprénaline (ou isoprotérénol) est une catécholamine de synthèse qui a
une action béta 1 et béta 2 adrénergique. C’est un inotrope pur.
2.7.2.a)
Effets cardio-vasculaire
Comme nous l’avons vu, l’isoprénaline est le plus puissant inotrope parmi les
catécholamines et permet en outre une amélioration de la conduction atrio-ventriculaire
[152-].
138
Rappelons que ce n’est en revanche pas un vasopresseur et que son emploi n’est pas
sans risque pour la fonction cardiaque (chute de la PAM probable, risque de tachyarythmie
et d’ischémie).
2.7.2.b)
Effet controversé sur la perfusion régionale
Une étude expérimentale, prospective, randomisée et contrôlée, menée sur 21 chiens en
choc endotoxinique a montré une amélioration de la perfusion hépato-splanchnique lors de
l’emploi d’isoprénaline [246-].
Néanmoins, une étude plus ancienne mettait, elle, en évidence un risque de
détournement du flux sanguin vers la peau et les muscles, au détriment des reins, du cœur
et du cerveau [152-].
2.7.2.c)
Amélioration de la capacité d’extraction de l’oxygène
L’étude ci-dessus citée menée sur des chiens endotoxiniques a conclu à une
augmentation de la capacité d’extraction de l’oxygène tissulaire grâce à l’isoprénaline [246-].
Un modèle expérimental de cardiomyopathie dilatée a lui mis en évidence une préservation
de l’extraction myocardique de l’oxygène avec l’isoprénaline, ce qui n’était pas le cas avec de
la dobutamine [162-].
Conclusion quant à l’emploi d’isoprénaline lors de choc septique
L’isoprénaline pourrait être utilisée lors de choc septique quand un effet inotrope
puissant est nécessaire, c’est-à-dire lors de défaillance cardiaque, en association avec la
dopamine, la Nad voire l’Ad. Elle permettrait en outre une amélioration nette de l’extraction
de l’oxygène tissulaire.
Notons cependant que cette amine n’est plus utilisée en médecine humaine que pour
son effet améliorateur de la conduction lors de bloc atrio-ventriculaire.
2.7.3)
Phényléphrine
Rappelons que la phényléphrine, qui n’est pas strictement une catécholamine, est un
sympathomimétique de synthèse qui se fixe sélectivement sur les récepteurs alpha 1. Il s’agit
donc d’un vasopresseur pur, utilisée de la même manière que la Nad et l’Ad.
2.7.3.a)
Amélioration de la PAM
Il a été clairement démontré une augmentation de la PAM suite à l’emploi de
phényléphrine [103-, 124-, 152-, 203-]. Pour exemple, dans l’étude de Krejci et al. menée sur
des porcs, la molécule permet d’augmenter la PAM de 23 % (69 > 85 mm Hg) [103-].
2.7.3.b)
Autres effets cardio-vasculaires
Le remplacement de la Nad par la phényléphrine titrée sur la PAM ne modifierait que
peu l’hémodynamique systémique [124-].
Suite à l’administration de phényléphrine, le débit cardiaque est en général peu modifié
[124-] mais peut diminuer [152-]. La fréquence cardiaque n’est le plus souvent pas affectée,
même si une diminution est possible par réflexe vagal suite à l’augmentation de la PAM
[124-]. La résistance vasculaire systémique en revanche est plus souvent diminuée [2-].
139
L’augmentation de la PAM passe donc obligatoirement par une augmentation de la
résistance vasculaire systémique, et cette augmentation de la post-charge entraîne une
augmentation du travail cardiaque [152-].
En outre, la phényléphrine a un effet anti-arythmique auriculaire (quinidine-like) [152-].
L’association phényléphrine (0,5-9 mg/kg/mn)-dobutamine aurait des effets
hémodynamiques très proches de ceux issus de l’association Nad-dobutamine.
2.7.3.c)
Effet controversé sur la perfusion hépato-splanchnique
et rénale
D’après des études expérimentales menées sur des porcs, la phényléphrine
n’améliorerait pas la perfusion hépato-splanchnique [103-, 246-]. Certaines études
mettraient même en relief une diminution possible de la perfusion rénale et mésentérique,
avec risque d’acidose de la muqueuse gastrique [185-].
Une étude menée sur des porcs aurait néanmoins mis en évidence une augmentation de
30 % du flux de la muqueuse jéjunale [103-].
Ainsi, l’effet de la phényléphrine sur la perfusion régionale reste encore à définir.
Conclusion quant à l’emploi de phényléphrine lors de choc septique
La phényléphrine est un vasoconstricteur efficace avec peu d’effets sur le myocarde,
même si elle semble en avoir sensiblement plus que la Nad. Elle reste malgré tout peu
utilisée en Europe [185-].
3) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs dans le choc septique
Ainsi dans la gestion de l’hypotension liée au choc septique les études semblent être de
plus en plus en faveur de l’utilisation de la Nad en première intention, vasopresseur plus
puissant que la dopamine et semblant faire preuve d’une innocuité supérieure, alors que
cette dernière était jusqu’ici la catécholamine de référence.
En outre, les études récentes redorent le blason de l’Ad, qui permet également une
amélioration de la PAM et qui présenterait moins d’effets secondaires que ceux admis
jusqu’alors.
Dans les études expérimentales, la phényléphrine est employée dans le même but que la
Nad, la dopamine et l’Ad. Elle reste très peu utilisée en Europe.
Lors de défaillance cardiaque associée au choc septique, l’agent inotrope de choix
demeure la dobutamine, qui continue de faire ses preuves sur la fonction cardiaque et
permet en outre une amélioration de la perfusion splanchnique.
Deux autres catécholamines inotropes sont expérimentées dans une moindre mesure : la
dopexamine, qui améliore également les débits sanguins régionaux ; et l’isoprénaline,
augmentant l’extraction d’oxygène tissulaire.
Comme lors d’ACR ou des autres types de choc, l’AVP semble encore une fois mériter
une place centrale dans le traitement du choc septique. Elle permet en effet un sevrage
partiel ou total en catécholamines et diminue ainsi d’autant le nombre d’effets secondaires
liés à l’emploi de ces dernières. Notons qu’en sus elle améliore la fonction rénale.
140
Malheureusement, elle n’est toujours pas disponible en Europe et son analogue, la
terlipressine, qui pourrait être une alternative intéressante, s’avère avoir des effets
vasopresseurs puissants encore peu maitrisables.
Si le choix du type de vasopresseur ou d’inotrope peut modifier l’issue du choc septique,
il semble tout aussi important, si ce n’est plus [170-] de mettre en place le traitement de
façon précoce, quelque soit le type de molécule choisi. Etablir une « thérapie à but orienté
précoce » (Early Goal Directed Therapy en anglais) dans les premières heures du choc
septique permettrait en effet de diminuer significativement la mortalité [190-].
141
142
QUATRIEME PARTIE : PLACE DES VASOPRESSEURS DANS
LA GESTION DE L’INSUFFISANCE RENALE AIGUË
15 à 25 % des patients humains en réanimation développent une insuffisance rénale
aiguë (IRA), qui est toujours associée à une mortalité élevée.
De nombreux moyens sont mis en œuvre, d’abord pour prévenir l’arrivée d’une
insuffisance rénale aiguë chez les patients admis en soins intensifs, ensuite pour traiter cette
IRA lorsqu’elle est présente.
Les vasopresseurs entrent en jeu à la fois dans la prévention et dans le traitement de
l’IRA, même si de nombreuses controverses existent au sujet de leur utilisation.
I) Physiopathologie et gestion de l’insuffisance rénale aiguë
[22-, 86-, 191-]
A) Physiopathologie de l’insuffisance rénale aiguë
1) Rappels de physiologie rénale
1.1)
Perfusion rénale
Le rein est très vascularisé : il reçoit à lui seul un quart du débit cardiaque. Néanmoins la
partie médullaire ne reçoit qu’un quart du débit rénal total, alors qu’à ce niveau les cellules
rénales ont d’importants besoins en énergie (échanges ioniques etc.). Il en résulte un
équilibre précaire entre apport et demande d’oxygène, équilibre facilement déstabilisé lors
d’hypoperfusion de l’organe.
1.2)
Filtration glomérulaire
Le débit de filtration glomérulaire (DFG) dépend de deux facteurs :
-le coefficient d’ultrafiltration (Kf),
-la pression d’ultrafiltration (PUF) qui est la pression efficace de filtration dans les
espaces glomérulaires, et qui dépend de la pression hydrostatique intracapillaire et donc de
l’activité de la pompe cardiaque.
Ainsi : DFG = Kf x PUF.
2) Mécanisme de protection de la perfusion rénale lors de perturbation
hémodynamique
Lors d’hypoperfusion, plusieurs mécanismes permettent de maintenir initialement le flux
sanguin rénal et la filtration glomérulaire :
-variation de la résistance vasculaire artérielle pré- et post-glomérulaire,
143
-mécanisme de rétrocontrôle tubulo-glomérulaire : variation de la filtration glomérulaire
secondaire à la variation du débit tubulaire,
-activation de substances vasodilatatrices : prostaglandines, kinines et NO.
3) Définition de l’insuffisance rénale aiguë
L’insuffisance rénale aigue correspond à une défaillance rapide (en heures ou jours) de la
fonction rénale. Le rein perd alors de sa capacité à éliminer les déchets, réguler le volume
extracellulaire et maintenir l’homéostasie électrolytique et acido-basique.
D’une manière générale, l’IRA est établie lors de l’existence de valeurs plasmatiques
élevées des produits finaux du catabolisme azoté, c’est-à-dire urée et créatinine.
4) Etiologie de l’insuffisance rénale aiguë
Trois mécanismes physiopathologiques différents peuvent causer une insuffisance rénale
aiguë, définissant autant de types d’IRA.
L’IRA fonctionnelle, ou pré-rénale, fait suite à une hypoperfusion. Une diminution de la
pression de perfusion rénale entraîne alors une diminution de la filtration glomérulaire.
L’IRA intrinsèque, ou rénale, correspond à une atteinte primitive rénale
(glomérulopathie, néphrite interstitielle, nécrose tubulaire aiguë toxique ou ischémique…)
ou peut représenter l’évolution d’une IRA pré-rénale non traitée.
Enfin, l’IRA obstructive, ou post-rénale correspond à un barrage plus ou moins complet
des voies urinaires excrétrices. Cela entraîne une augmentation de la pression hydrostatique
des tubules situés en amont, s’opposant à la filtration glomérulaire et altérant à terme la
fonction rénale.
5) Mécanismes lésionnels des insuffisances rénales aiguës rencontrées en
réanimation
La majorité des IRA rencontrées en unité de soins intensifs sont les nécroses tubulaires
aiguës (NTA) (70 %) et les IRA fonctionnelles (18 %).
Comme nous l’avons vu, l’IRA fonctionnelle constitue la réponse physiologique à une
hypoperfusion rénale. Quand celle-ci n’est pas corrigée rapidement, elle évolue en NTA
ischémique.
L’IRA fonctionnelle est donc susceptible de compliquer les maladies entraînant une
hypovolémie absolue ou relative (état de choc, insuffisance cardiaque aiguë…)
Mécanisme lésionnel de l’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle :
Hypovolémie -> diminution de la PA -> activation des barorécepteurs cardio-vasculaires
-> Activation du système Rénine-Angiotensine-Aldostérone
-> Sécrétion d’AVP, d’endothéline et d’autres molécules vasopressives : maintien de la PA,
préservation du débit cardiaque et de la circulation rénale
-> dépassement de l’autorégulation (hypovolémie persistante ou hypotension artérielle
sévère au cours d’un état de choc)
-> vasoconstriction rénale et diminution de la filtration glomérulaire
144
L’IRA fonctionnelle peut être prévenue par une correction immédiate de l’hypoperfusion
rénale, via une réhydratation, une restauration du débit cardiaque, une correction des
causes de la vasodilatation systémique, etc.
Lors d’IRA fonctionnelle établie, il n’y a pas pour autant d’altération histologique du
parenchyme rénal et la restauration d’une perfusion suffisante permet le retour de la
fonction rénale.
Dans le cas où aucune correction n’est mise en place l’IRA fonctionnelle fait place à une
NTA ischémique.
Mécanisme lésionnel de la nécrose tubulaire aiguë (NTA) ischémique :
-mécanismes diminuant la filtration glomérulaire :
-diminution du débit sanguin rénal de 40 à 50 % -> hypoxie
-vasoconstriction intrarénale -> diminution du flux sanguin glomérulaire
-> diminution de la filtration glomérulaire
-obstruction des tubules par les cellules tubulaires nécrosées -> augmentation de la
pression intra-tubulaire -> annulation de la PUF -> arrêt de la filtration glomérulaire ;
-activation de l’inflammation, par extravasation des leucocytes dans les tissus
ischémiques ;
-altérations biochimiques dues à une déplétion des stock d’ATP liée à l’ischémie :
phénomènes de nécrose et d’apoptose.
Notons qu’un autre type de NTA existe, la NTA toxique, qui correspond à l’agression
directe des cellules tubulaires par diverses substances, le plus fréquemment des
antibiotiques (aminosides en particulier) et des produits de contraste.
En réanimation, la NTA est souvent multi-causale (exemple : sepsis + administration de
médicaments néphrotoxiques). Une récupération est possible à condition d’un contrôle des
facteurs en cause.
B) Gestion de l’insuffisance rénale aiguë
La gestion d’une IRA en réanimation passe d’abord par l’identification de la situation
entraînant une altération de la fonction rénale puis par son contrôle.
Trois niveaux thérapeutiques sont envisagés :
-Amélioration de l’hémodynamique intrarénale
Celle-ci passe d’abord par le contrôle de la volémie, l’hypovolémie étant reconnue
comme étant un facteur de risque important de développer ou aggraver une IRA. En général,
le patient est perfusé à l’aide de NaCl 0,45 % ou 0,9 %.
L’amélioration de l’hémodynamique passe ensuite par l’emploi de traitements
vasoactifs : inhibiteurs calciques, facteur atrial natriurétique et vasopresseurs, comme nous
le verrons dans la partie suivante.
145
-Diminution de la souffrance et de l’obstruction tubulaire, par l’emploi de diurétiques
-Accélération des processus naturels de réparation tissulaire, grâce à l’emploi de
facteurs de croissance
Les deux premiers niveaux thérapeutiques ont pour but de prévenir et limiter la
progression de l’IRA, tandis que le troisième niveau a pour objectif de traiter l’IRA
constituée.
C) L’insuffisance rénale aiguë dans le syndrome hépato-rénal
Notons qu’à ce jour, aucun cas de syndrome hépato-rénal n’a été décrit chez les
carnivores domestiques.
1) Définition
Le syndrome hépato-rénal (SHR) correspond à une IRA fonctionnelle compliquant
l’évolution d’une insuffisance hépatocytaire avec hypertension portale en phase terminale.
Il existe deux expressions cliniques du SHR : la forme aiguë ou SHR de type 1 et la forme
chronique ou SHR de type 2. Nous nous intéresserons au SHR de type 1.
2) Physiopathologie
Le SHR est lié à une vasoconstriction intense de la circulation rénale dont la cause est
encore mal déterminée, et nécessite probablement la conjonction de plusieurs facteurs.
Entre en jeu tout d’abord une vasodilatation artérielle périphérique, à prédominance
splanchnique. Elle associe :
-des modifications circulatoires systémiques entraînant une diminution de la pression de
perfusion du rein,
-une activation des systèmes vasoconstricteurs neuro-hormonaux (système rénineangiotensione-aldostérone, système nerveux sympathique) compensant, mais de façon
insuffisante, la vasodilatation systémique et splanchnique.
D’autres éléments semblent également jouer un rôle clé dans la naissance d’un SHR :
-une diminution de la PAM, ainsi que du débit cardiaque dans le SHR de type 1 ;
interprétée comme une vasodilatation croissante conduisant à une activation de plus en plus
importante des systèmes vasoconstricteurs,
-une modification de l’équilibre intrarénal entre facteurs vasoconstricteurs et
vasodilatateurs.
3) Traitement
Outre les mesures préventives (éviter l’induction iatrogène d’une IRA, corriger
l’hypovolémie, traiter précocement les complications aiguës), le traitement du SHR peut être
pharmacologique ou non pharmacologique.
Lors de SHR de type 1, le traitement ne se conçoit qu’en service de réanimation sous
étroite surveillance.
146
3.1)
Traitement pharmacologique
3.1.1)
Vasopresseurs
L’emploi des vasopresseurs peut paraitre paradoxal puisqu’on a vu que le SHR est lié à
une vasoconstriction rénale intense. Cependant, en entrainant une vasoconstriction
splanchnique, ils permettraient une redistribution volumique de ce lit vasculaire vers le
compartiment central, augmentant ainsi la volémie dite efficace, la PAM et la pression de
perfusion rénale. Les vasopresseurs seraient donc très utiles dans la gestion d’un SHR de
type 1.
L’emploi des vasopresseurs sera détaillé dans la partie II).
3.1.2)
Perfusion continue d’albumine humaine
L’albumine correspond à la solution idéale pour l’expansion volémique en cas de
cirrhose. Inefficaces employées seules, les perfusions continues d’albumine sont utilisées
avec succès associées aux vasopresseurs.
3.1.3)
Autres traitements pharmacologiques
Notons que d’autres traitements pharmacologiques sont utilisés dans le traitement du
SHR comme la N-acétylcystéine (protecteur des hépatocytes) ou des antagonistes du
récepteur de l’endothéline, qui est un puissant vasoconstricteur entrant en jeu dans la
physiopathologie du SHR.
3.2)
Traitements non pharmacologiques
Enfin, précisons qu’en plus des traitements vasopresseurs et des perfusions d’albumine,
des traitements non pharmacologiques sont employés : l’épuration extra-rénale, la
dérivation porto-systémique intra hépatique ou encore la transplantation hépatique, qui
constitue le traitement de choix chez le patient éligible.
II) Place des vasopresseurs dans la gestion de l’insuffisance
rénale aiguë en réanimation
L’intérêt des vasopresseurs lors d’IRA en réanimation réside dans le fait qu’ils permettent
en théorie d’améliorer l’hémodynamique rénale en augmentant le débit sanguin.
A) Utilisation des vasopresseurs lors d’insuffisance rénale aiguë en
réanimation
1) Dopamine
Utilisée à faible dose (< 4 microg/kg/mn, dose dite dopaminergique), la dopamine a,
rappelons le, longtemps été considérée comme un protecteur rénal, de part son activation
dopaminergique D1 (et D2 dans une moindre mesure) qui a pour conséquence une
vasodilatation rénale.
147
En effet, d’anciennes études avaient mis en évidence une augmentation du débit
plasmatique rénal, de la filtration glomérulaire, du débit urinaire et de la natriurèse ainsi
qu’une inhibition de la réabsorption tubulaire de Na+ [22-].
Cependant ces études exclusivement expérimentales ne portaient que sur de petites
séries d’animaux, non randomisées. En outre, lors de ces études la dopamine était souvent
associée à des diurétiques et/ou des solutés de remplissage vasculaire, ce qui complique
l’interprétation.
Comme il a été vu précédemment, les études plus récentes sont moins optimistes quant
à l’utilisation de la dopamine en tant que protecteur rénal.
Si de rares études mettent en évidence l’intérêt d’ajouter de la dopamine à un
traitement diurétique [69-] voire la supériorité de la dopamine sur le furosémide pour
améliorer la fonction rénale [21-], la majorité des études ne montrent pas de différence
entre l’emploi de dopamine et d’un placebo.
Ainsi, une étude prospective randomisée en double insu, réalisée en 2000, qui testait
contre un placebo la dopamine à 2 microg/kg/mn chez 328 patients en choc septique ayant
au moins un critère de dysfonctionnement rénal (diurèse faible, créatininémie élevée ou
augmentée de façon brutale) a échoué à montrer une quelconque différence entre les deux
groupes concernant la fonction rénale (créatininémie, nécessité de recours à une épuration
extra-rénale), la durée de séjour en soins intensifs ou la mortalité [16-].
D’autres études [21-, 35-, 95-] confirment cette absence de différence entre la dopamine
et un placebo concernant la nécessité de recours à une épuration extra-rénale, dont une
méta-analyse de 58 études, 17 étant randomisées et incluant 854 patients [95-].
La dopamine ne permettrait pas non plus de prévenir la survenue d’une IRA
comparativement à un placebo [95-, 86-, 140- ].
Par ailleurs, l’utilisation de dopamine ne serait pas sans risque d’effet délétère. La
molécule aurait en effet, même à dose dopaminergique, de potentiels effets néfastes sur le
cœur : augmentation du débit cardiaque [21-], ischémie cardiaque [191-], arythmies
[Arigalious 2005, 191-].
Elle entrainerait aussi un risque d’ischémie artérielle périphérique.
En outre, son effet natriurétique aurait pour conséquence le risque de démasquer une
hypovolémie latente et ainsi d’aggraver l’IRA [191-].
Enfin, il a été mis en évidence dans certaines études une altération de la fonction
immunitaire, et une suppression de la fonction hypophysaire antérieure [33-].
Dans le but de diminuer les effets secondaires causés par l’activation adrénergique, un
agoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques D1 (qui n’est pas une amine vasoactive) :
le fenoldopam, a été étudié en remplacement de la dopamine dans des modèles d’IRA
humains et animaux.
A faible dose, cette molécule a ainsi entraîné une vasodilatation rénale et splanchnique
préférentielle, sans modification de l’hémodynamique systémique [33-], diminuant
l’incidence de l’IRA et la durée du séjour en réanimation [33-], et permettant le maintien du
débit de filtration glomérulaire, du débit urinaire et de la natriurèse après induction de l’IRA
148
dans un modèle canin d’exsanguination [206-]. Une étude randomisée et contrôlée, menée
sur 100 patients humains en IRA, a même mis en évidence la supériorité du fenoldopam (0,1
microg/kg/mn) sur la dopamine (2 microg/kg/mn) dans la capacité à améliorer la fonction
rénale [28-].
Malgré ces observations en faveur d’un emploi futur du fenoldopam lors d’IRA en
réanimation, la molécule n’a pas montré diminuer la mortalité ou la nécessité de recours à
une épuration extra-rénale comparativement à un placebo [33-, 206-]. Notons que le
fenoldopam n’est à ce jour pas commercialisé.
Conclusion quant à l’emploi de dopamine lors d’insuffisance rénale aiguë
Les études actuelles, en ayant échoué à montrer la supériorité de la dopamine sur un
placebo quant à un quelconque effet protecteur rénal, et en ayant mis en évidence de
potentiels effets délétères associés à l’utilisation de la molécule à dose dopaminergique, ne
permettent pas de conseiller l’utilisation de dopamine en réanimation avec pour seul but
une protection de la fonction rénale.
2) Noradrénaline
Comme il a été vu dans le chapitre concernant l’utilisation de Nad lors de choc septique,
bien que la Nad ait un fort pouvoir vasoconstricteur systémique, il n’a pas été démontré
d’effet vasoconstricteur rénal lors de vasodilatation ou d’hypotension artérielle systémique.
La Nad permettrait même une amélioration de la fonction rénale, mise en évidence par
une augmentation du flux plasmatique rénal et une diminution des résistances vasculaires
rénales. Ceci est expliqué par l’augmentation de la PAS consécutive à l’emploi de Nad, qui
entraîne une diminution du tonus sympathique au niveau rénal (baroréflexe). Cet effet
bénéfique sur la fonction rénale a été illustré chez des chiens en choc septique, pour des
doses de Nad allant de 0,2 à 0,4 microg/kg/mn [191-].
Mais l’effet protecteur rénal a également été mis en évidence en médecine humaine, via
une diminution des valeurs d’urée et créatinine plasmatiques, de la fraction excrétée de Na+
et une augmentation de la diurèse et de la clairance de la créatinine chez des patients en
choc septique ou avec un traumatisme crânien [33-].
Conclusion quant à l’emploi de noradrénaline lors d’insuffisance rénale aiguë
Ainsi la Nad a montré améliorer la fonction rénale, en particulier des patients en choc
septique à risque d’IRA, qu’ils soient humains ou vétérinaires. Cependant, ces études sont
encore insuffisantes pour proposer l’utilisation de Nad dans le traitement de l’IRA en
réanimation.
3) Dobutamine
La dobutamine n’a pas, contrairement à la dopamine, d’effet direct sur le rein. Elle
entraîne une vasoconstriction périphérique via l’activation béta 2 adrénergique et a un effet
stimulant cardiaque via les récepteurs béta 1.
149
Son intérêt réside dans l’augmentation du débit cardiaque qu’elle engendre, avec pour
conséquence une augmentation de la pression de perfusion rénale.
Une seule étude a été menée concernant l’utilisation de dobutamine en prévention de
l’IRA en service de soins intensifs. Celle-ci, menée en 1994 sur 18 patients à haut risque de
développer une IRA, a comparé les effets de la dobutamine à ceux de la dopamine et d’un
placebo, en aveugle. La dobutamine augmentait la clairance de la créatinine mais sans
augmenter la diurèse là où la dopamine l’augmentait. Ainsi, la dobutamine n’aurait pas
d’effet protecteur propre sur la fonction rénale.
A ce jour, aucune étude n’a été menée sur l’utilisation de dobutamine en traitement de
l’IRA constituée.
4) Dopexamine
La dopexamine est un agoniste béta adrénergique et dopaminergique qui augmente le
débit cardiaque, diminue les résistances vasculaires périphériques et améliore la perfusion
splanchnique et rénale.
Peu d’études ont été menées sur l’utilisation de dopexamine lors d’IRA.
Une étude menée par Levy et al. sur des patients en choc septique traités par de la Nad a
montré que l’addition de dopexamine permettait d’augmenter la fraction excrétée de Na +
comparativement à l’addition de dopamine [122-].
En outre, la dopexamine permet une augmentation du débit cardiaque et donc de
l’apport d’oxygène au rein [220-].
Cependant, les études n’ont pas conclu à une augmentation de la diurèse [122-] ou de la
clairance de la créatinine [122-, 182-] lors de l’emploi de dopexamine, ni à aucune
amélioration de la fonction rénale en général [220-].
Ces résultats permettent difficilement de recommander l’utilisation de dopexamine pour
prévenir ou traiter une IRA.
5) Vasopressine (AVP) et terlipressine
L’AVP agit à la fois sur les récepteurs V2 avec un effet antidiurétique et sur les récepteurs
V1 avec un effet vasoconstricteur de l’artériole efférente glomérulaire. Cela permet le
maintien de la perfusion et de la filtration glomérulaire en dépit d’une hypoperfusion rénale.
L’étude des effets de l’AVP sur des patients humains en choc septique et des animaux de
laboratoires a montré que cette dernière permettait une amélioration de certains
paramètres de la fonction rénale.
Pour exemple, lors de l’utilisation de 0,06 UI/mn d’AVP chez 24 patients en choc septique
une augmentation de la clairance de la créatinine était observée. Par ailleurs, une
augmentation de la diurèse était mise en évidence chez 16 patients en choc septique lors de
l’utilisation de 0,04 UI/mn d’AVP [33-]. L’augmentation de la diurèse et de la clairance de la
créatinine ont également été mis en évidence chez des rats septiques [33-].
150
Ainsi, l’emploi d’AVP en prévention de l’IRA en réanimation semble prometteur, mais le
trop peu d’études menées jusqu’à maintenant, qui plus est sur des effectifs réduits, ne
permet pas encore de recommander l’emploi de la molécule pour une protection rénale.
Notons par ailleurs que la terlipressine a également démontré un effet protecteur rénal
(augmentation de la diurèse et de la clairance de la créatinine) chez des patients en choc
septique, au même titre que la Nad [33-].
6) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs lors d’insuffisance rénale aiguë
Ainsi, peu d’arguments semblent en faveur de l’utilisation des amines vasoactives lors
d’insuffisance rénale aiguë. L’emploi de l’AVP et de son analogue la terlipressine semble en
revanche prometteur.
B) Utilisation des vasopresseurs lors de syndrome hépato-rénal de type
1
Différents vasopresseurs sont utilisés lors de SHR de type 1. Les analogues de l’AVP
comme la terlipressine, à l’effet vasoconstricteur plus important au niveau mésentérique
que rénal, semblent très utiles dans ce type de syndrome.
La Nad est elle de plus en plus étudiée.
1) Terlipressine
D’après de nombreuses études, la terlipressine améliore la fonction rénale de la majorité
des patients avec un SHR de type 1 [4-, 61-, 146-, 158-, 225-]. Ainsi, deux séries de 12
patients ont montré une amélioration de leur IRA dans 70 % des cas [61-, 158-]. Dans une
autre étude, 7 patients sur 9étaient guéris après un traitement de terlipressine associé à de
l’albumine [225-]. Enfin, plus récemment, une étude mettait en évidence 83 % de réversion
du SHR après l’utilisation de 1-2 mg/4 H de terlipressine associée à de l’albumine.
L’amélioration de la fonction rénale passe par une augmentation de la clairance de la
créatinine, de la diurèse [4-, 1-], de la natriurèse [87-] et une diminution de la rénine et de
l’aldostérone plasmatique [1-].
La dose donnant les meilleurs réponses semble être située entre 0,5 et 1 mg/4H [225-].
Notons cependant que des effets secondaires type complication ischémique sévère ou
hyponatrémie peuvent avoir lieu et limiter le traitement [146-], même si ces derniers n’ont
pas été observés dans toutes les études [4-].
Ainsi, la terlipressine semble être aujourd’hui un vasopresseur efficace dans le traitement
de l’IRA lié au SHR, en association avec l’albumine, même si il convient de faire attention à la
probabilité de survenue d’effets secondaires néfastes.
151
2) Noradrénaline
Les anciennes études mettaient en évidence de façon anecdotique une amélioration de
la fonction rénale lors de l’utilisation de Nad associée à l’albumine chez des patients atteints
de SHR [1-, 146-].
Récemment, une étude comparant la Nad à la terlipressine chez 22 patients avec un SHR
a conclu à une efficacité et une sureté égale des deux molécules. Dans cette étude, il était
observé une réversion du SHR chez 70 % des patients traités par 0,1-0,7 microg/kg/mn de
Nad associée et de l’albumine et 83 % des patients traités par 1-2 mg/4h de terlipressine
associée à de l’albumine.
Les effets secondaires seraient quant à eux moins fréquents lors de l’emploi de la Nad
que lors de l’emploi de la terlipressine [4-, 204-] et le coût direct moins important.
Cependant, les moyens pratiques importants (perfusion continue sur voie veineuse
centrale, surveillance rapprochée) nécessaires lors de l’utilisation de la Nad limitent le
bénéfice économique.
Ainsi, si la Nad semble prometteuse dans le SHR, son utilisation pratique reste
compliquée.
3) Ornipressine
L’ornipressine, comme la terlipressine, a démontré maintes fois son efficacité sur
l’amélioration de la perfusion et de la fonction rénale [1-] mais les complications
ischémiques et arythmiques, semblant être plus fréquentes que lors de l’emploi de la
terlipressine, limitent son utilisation.
4) Conclusion quant à l’emploi des vasopresseurs lors de syndrome hépato-rénal
de type 1
Aujourd’hui, la terlipressine semble être le vasopresseur le plus adapté lors de SHR
même si l’emploi de la Nad est prometteur.
152
CONCLUSION
L’utilité des amines vasoactives en réanimation est largement reconnue depuis de
nombreuses années en médecine humaine et vétérinaire, en particulier pour gérer les états
d’insuffisance circulatoire aiguë (états de choc, arrêt cardio-respiratoire).
Malgré tout, il est à noter que le choix des molécules à employer a évolué au cours des
années et reste en partie sujet à débat. Ainsi, l’emploi d’adrénaline lors d’arrêt cardiorespiratoire et de choc anaphylactique fait l’objet d’un consensus mondial, et l’on s’entend
sur l’utilisation de noradrénaline pour gérer un choc hypovolémique. Mais le choix des
amines vasoactives lors de choc septique reste difficile et est à prendre au cas par cas, même
si la noradrénaline a tendance à supplanter la dopamine, autrefois leader. Il en est de même
lors de choc cardiogénique.
Si l’emploi des amines vasoactives est aujourd’hui moindre en médecine vétérinaire
comparativement à son emploi en médecine humaine, le développement d’unités de
réanimation en médecine vétérinaire, permettant une surveillance rigoureuse du patient,
devrait permettre l’utilisation croissante de ces molécules dans les années à venir.
Cette étude bibliographique confirme également l’importance croissante de la
vasopressine et de ses analogues dans la gestion des états de choc, de l’arrêt cardiorespiratoire et de l’insuffisance rénale aiguë en réanimation. Dans toutes les affections
décrites, la vasopressine a montré avoir un grand potentiel thérapeutique, en association
aux amines vasoactives ou employée seule. De plus amples études sont néanmoins
nécessaires avant que la vasopressine ne fasse partie des recommandations officielles.
153
154
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EMPLOI DES AMINES VASOACTIVES EN
RÉANIMATION : DONNÉES ACTUELLES EN
MÉDECINE HUMAINE ET VÉTÉRINAIRE
JOVER Laure
Résumé :
Les amines vasoactives endogènes -adrénaline, noradrénaline, dopamine- permettent à
l’organisme de réagir vite en situation de stress. Leurs effets inotrope et vasopresseur, ainsi
que celui d’amines vasoactives de synthèse comme la dobutamine, sont mis à profit en
réanimation humaine et vétérinaire.
Leur utilité dans la gestion des états d’insuffisance circulatoire aiguë -état de choc, arrêt
cardio-respiratoire- est ainsi largement reconnue, depuis de nombreuses années.
Néanmoins, le choix des molécules à employer a évolué au cours des années et reste en
partie sujet à débat. Ainsi, l’emploi d’adrénaline lors d’arrêt cardio-respiratoire et de choc
anaphylactique fait l’objet d’un consensus mondial, et l’on s’entend sur l’utilisation de
noradrénaline pour gérer un choc hypovolémique. Mais lors de choc septique ou de choc
cardiogénique, le choix est à faire au cas par cas, même si la noradrénaline tend à supplanter
la dopamine, autrefois leader.
Notons que la vasopressine, elle aussi puissante molécule vasopressive, est de plus en
plus employée dans la gestion des affections traitées à l’aide des amines vasoactives. Vue
son importance croissante, il est apparu judicieux de la présenter également.
Cette étude bibliographique confirme le grand potentiel thérapeutique de la molécule et
ses analogues comme la terlipressine, associés aux amines vasoactives ou employées seules.
Mots clés :
AMINES VASOACTIVES, VASOPRESSEURS, ADRENALINE, NORADRENALINE, DOPAMINE,
DOBUTAMINE, VASOPRESSINE, TERLIPRESSINE, INSUFFISANCE CIRCULATOIRE AIGUE, ETAT
DE CHOC, ARRET CARDIO-RESPIRATOIRE, INSUFFISANCE RENALE AIGUE, REANIMATION,
MEDECINE HUMAINE, MEDECINE VETERINAIRE
Jury :
Président : Pr.
Directeur : Dr. Françoise ROUX
Assesseur : Dr. Luca ZILBERSTEIN
USE OF VASOACTIVE AMINES IN
RESUSCITATION : CURRENT DATA IN HUMAN
AND VETERINARY MEDICINE
JOVER Laure
Summary :
Endogenous vasoactive amines -epinephrine, norepinephrine, dopamine- allow the body
to react quickly in stressful situations. Their cardiovascular effects (inotropic and pressor
effects), as well as those of synthetic vasoactive amines like dobutamine, are used in human
and veterinary resuscitation.
Thus, their usefulness in the management of acute circulatory failure states like shock or
cardiopulmonary arrest has been widely recognized for many years.
However, the choice of used molecules has evolved over the years and is still an open
debate. Thus, the use of epinephrine during cardiopulmonary arrest and anaphylactic shock
is the subject of a global consensus and there is agreement on the use of norepinephrine to
manage hypovolemic shock. But the choice of vasoactive amines during septic shock remains
difficult and is usually taken on a case by case basis, although norepinephrine is tending to
replace dopamine, formerly leader. It is the same in cardiogenic shock.
Note that vasopressin, which is also a potent vasopressor, is increasingly used in the
management of diseases treated with vasoactives amines. Due to its growing importance, , a
review of the current data in human and animal subjects can shed light on the usefulness of
vasopressin as a resuscitating agent.
This literature review confirms the great therapeutic potential of the molecule and its
analogues like terlipressin, in conjunction with vasoactives amines or used alone.
Keywords :
VASOACTIVE AMINES, VASOPRESSORS, EPINEPHRINE, NOREPINEPHRINE, DOPAMINE,
DOBUTAMINE, VASOPRESSIN, TERLIPRESSIN, SHOCK, CARDIOPULMONARY ARREST, ACUTE
RENAL FAILURE, RESUSCITATION, INTENSIVE CARE UNIT
Jury :
President : Pr.
Director : Dr. Françoise ROUX
Assessor : Dr. Luca ZILBERSTEIN