4. Poisons du fuseau_C.Ferté
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Les poisons du fuseau (agents tubulo affins ou TBA) Charles Ferté MD PhD COURS DE CHIMIOTHERAPIE ANTITUMORALE ET TRAITEMENT MEDICAL DU CANCER Objectifs • Mécanisme d’action • Mécanismes de résistance aux poisons du fuseau • Vinca-Alcaloides: Mode d’action, pharmacocinétique, toxicités et spectre d’activité • Taxanes: Mode d’action, pharmacocinétique, toxicités et spectre d’activité. • Les « nouveaux » agents… Nab-paclitaxel Jordan et Wilson Nat Rev Cancer 2004 Microtubule = cible commune (Protofilament) GTP GDP Processus dynamique (MAP kinases, Ca2+, Mg2+) 13 protofilaments Microtubule = cible commune Processus dynamique • Treadmilling (« tapis roulant »): accrétion de dimères progressive au pole positif et dépolymérisation progressive au pole négatif . • Instabilité dynamique: cassure brutale au pole positif de certains fragments de migrotubules. Tous les poisons du fuseau ralentissent la dynamique des microtubules Instabilité dynamique Threadmiling Jordan et Wilson Nat Rev Cancer 2004 Role structural Constitution cytosquelette Fuseau mitotique • • • • • Squelette cellulaire Fuseau mitotique Sécrétion, Phagocytose Motilité cellulaire Transport de granules (neuromédiateurs dans les axones) Mode d’action des agents tubulo-affins Vinca-alcaloides inhibent la polymerisation des microtubules GTP GDP - Taxanes inhibent la dé-polymerisation des microtubules Mode d’action des agents tubulo-affins 1 : polymérisation (inhibée par vinca-alcaloïdes, colchicine) 2 : dépolymérisation (inhibée par taxoïdes) Modes d’action des poisons du fuseau Conséquences au niveau cellulaire – Inhibition de la polymérisation par vinca-alcaloïdes – Inhibition de la dépolymérisation par taxanes • Inhibition de la mitose à la transition anaphase / metaphase • Blocage du cycle cellulaire au point de contrôle de la mitose. • Induction de l’apoptose (réponse générale au bloc mitotique phosphorylation de Raf-1, Bcl-2…). • Blocage en G1 des cellules non cancéreuses (protégées de la cytotoxicité). “POISONS DU FUSEAU” “MITOSE NORMALE” prometaphase anaphase paclitaxel metaphase telophase vinflunine Kallivaris et al, Nat Rev Cancer 2010 Fraction survivante Phase-dépendance de l’activité cytotoxique Phase S G1 G2M Dose de poison du fuseau Autres mécanismes d’action • Inactivation de protéines anti-apoptotique (Bcl2) • Effet sur le transport & signalisation intra-cellulaire • Effet direct sur la mitochondrie & stress oxidatif • Effet sur les récepteurs aux androgènes • Effet anti-angiogénique direct ou anti-vasculaire • Effet immunogénique Effet anti-angiogenique des TBA ? Potentiel pour associations avec antiangiogeniques +++ Shaked et al, Cancer Cell 2008 Mort cellulaire immunogenique * * * * ** Bracci et al, Cell death Differ 2014 Mécanismes de résistance aux agents tubulo-affins (TBA) Mécanismes de résistance aux agents tubulo-affins (TBA) Kallivaris et al, Nat Rev Cancer 2010 1. Multi Drug Resistance • Résistance croisée entre poisons du fuseau, anthracyclines, étoposide, etc. • défaut d ’ accumulation intracellulaire du produit par surexpression de la Pgp (pompe membranaire ATPasique) qui expulse les anticancéreux hors des cellules. • L’expression de la Pgp liée par la surexpression du gène MDR1. • réversible temporairement cyclosporine, etc... • Les pompes MRP1 et BCRP ne reconnaissent pas les taxanes par vérapamil, quinine, Multidrug Resistance Phenotype Interactions médicamenteuses comme levier d’action des Taxanes ? Pas d’application clinique à ce jour (résusltats contradictoires, composés toxiques etc…) 2. Mécanismes liés à l’altération de la tubuline • Trouble de la répartition des isoformes de tubuline β • mutations des gènes de la tubuline (surtout isoforme βI) Conséquences : diminution de la liaison aux poisons du fuseau (βIII, βIV) altération de la stabilité des microtubules Résistance Sensibilité collatérale aux autres agents poisons du fuseau Répartition physiologique des tubulines Sensibilité différentielle selon les types tumoraux ? Beta Tub III prédictif de la résistance aux TBA ? Pas d’application clinique à ce jour (niveau de preuve insuffisants, résutats contradictoires…) 3. Mécanismes liés à la modification des MAPs (Microtubule associated proteins) et aux protéines interagissant avec les microtubules Proteines interagissant avec les microtubules (liste non exhaustive) •Tau, MAP2, MAP4, Stathmin •P53, C-myc, APC… •APC •HSP90 •SMAD2, SMAD3, SMAD4 •BRCA1 Poisons du fuseau (TBA) • Alcaloïdes de la pervenche – – – – Vinblastine ou VELBE Vincristine ou ONCOVIN Vindésine ou ELESIN Vinorelbine ou NAVELBINE • Taxanes – Paclitaxel ou TAXOL, nab-Paclitaxel ou ABRAXANE – Docetaxel ou TAXOTERE • Autres… Nab-paclitaxel Jordan et Wilson 2004 Alcaloïdes de la pervenche Pervenche de madagascar Catharanthus roseus (ou Vinca rosea) Alcaloïdes de la pervenche • Famille des vinca-alcaloïdes • Dérivé de Catharanthus roseus (ou Vinca rosea) depuis 1958 • Inhibition de la polymérisation de la tubuline (blocage de la mitose) • Résistance – Mécanisme MDR – Mutations des sous-unités α et β – Croisées avec les autres vinca, les anthracyclines et les épipodophyllotoxines Vinca-alcaloïdes Vinorelbine N catharantine OH N vindoline N N H H3COC O H OCH3 Vinblastine N H CH3 OH CHO Vincristine Vindésine OH OCOCH3 COOCH3 CONH2 Pharmacocinétique des vinca-alcaloïdes • Métabolisme essentiellement hépatique – Métabolisme par le CYP450 – Adaptation des doses si dysfonctionnement hépatique – Attention aux interactions médicamenteuses • Élimination biliaire prépondérante (90%) – Excrétion rénale faible (5-10%) • Durée de vie terminale élevée (cycle de 1 à 3 semaines) • Voie orale pour la Vinorelbine (biodisponibilité de 45%) • Voie intra-Rachidienne interdite (mortelle) Toxicités des vinca-alcaloïdes • Neurologique (système nerveux périphérique et autonome) – Polynévrite sensitivo-motrice – Majeure pour la Vincristine – Cumulative et croisée • Hématologique – Lignée granulocytaire – Vinorelbine • Autres – Agents vésicants++++ (extravasation) – Alopécie, nausées et vomissements, mucites… Modalité d’administration des vinca-alcaloïdes • Administration intraveineuse brève espacés de 1 à 3 semaines –Vincristine : 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) –Vinblastine : 6-10 mg/m2 (adultes), 12,5 mg/m2 (enfant) –Vindésine : 3-4 mg/m2 –Vinorelbine : 25-30 mg/m2 • Administration orale hebdomadaire de la vinorelbine –Biodisponibilité : 45% –Posologie A.M.M. : 60 mg/m2 pendant 3 semaines –puis 80 mg/m2 en l’absence de neutropénie G3 Spectre d’activité des vinca-alcaloïdes • Vinca-alcaloïdes – Tumeurs de l’enfant (vincristine+++) – Leucémies et lymphomes – Cancers urothéliaux, tumeurs germinales (vinblastine) • Vinorelbine – Cancers du sein métastatiques – Cancers bronchiques non à petites cellules • Vinflunine – Cancers urothéliaux Taxanes Taxanes: paclitaxel et docetaxel • Le prototype des taxanes: paclitaxel (taxus brevifolia) • Isolement d’un extrait d’if du pacifique en 1963 (programme de criblage du NCI) • Premier essai clinique avec des composés d’hémisynthèse en 1990s • Inhibition de la dépolymérisation de la tubuline (stabilisation des microtubules) Taxanes Paclitaxel Docetaxel H O O C O O NH O OH O O OH H OH O O O O O Désacétyl-baccatine III Pharmacocinétique des taxanes • Métabolisme hépatique (80-90%) – Réduction de dose si dysfonction hépatique – Excrétion rénale faible (5-10%) • Métabolisme extensif par les cytochromes P450 – Interactions médicamenteuses • Adaptation des doses – Transaminases > 1,5N ou PAL > 2,5N Diminution des doses de 25% – Transaminases > 3,5N ou PAL > 6N Pas d’administration Toxicités des taxanes • Toxicité hématologique –Prédomine sur la lignée granulocytaire –Nadir précoce (J8-J10) • Toxicité neurologique –Polynévrite sensitivo-motrice –Plus importante avec le paclitaxel • Alopécie, myalgies, arthralgies, diarrhées…colites • Pour le docetaxel –Toxicité unguéale –Syndrome de rétention hydrique (Prise de poids, Épanchements des séreuses, Atténué par la prémédication) onychopathies Retention hydrique Normal Dacryostenose secondaire au docetaxel Mode d’administration du Paclitaxel • Doses en monothérapie – De 200 à 250 mg/m2 q3w à 135 à 175 mg/m2 q3w – Ou schéma hebdomadaire 80-100 mg/m2 sur 1 heure+++ (Dose intensité +37% par mois) • Prémédication systématique – Dexaméthasone 20 mg PO H-12 et H-6 – Dexchlorphéniramine 5 mg IV H-1 – Cimétidine 300 mg IV H-1 • Adaptation des doses au bilan hépatique Mode d’administration du Docetaxel • Doses en monothérapie – De 75 à 100 mg/m2/3 semaines • Prémédication systématique – Dexaméthasone 16 mg/j PO J-1 à J2 • Adaptation des doses en cas de perturbations hépatiques et surveillance de la NFs Spectre d’activité des taxanes • Paclitaxel –Cancer de l’ovaire –Cancer du sein (métastatique et adjuvant) –Cancer du poumon non à petites cellules –autres= tumeurs germinales, col utérin, vessie, VADS, angiosarcome… • Docétaxel –Cancer du sein (métastatique et adjuvant) –Cancer du poumon non à petites cellules –Cancer de la prostate –Et cancer gastrique et ORL+++ Paclitaxel = Docetaxel ? • En théorie – Affinité du docetaxel plus grande pour la tubuline – Résistance croisée non totale – Cinétique linéaire du docetaxel (non linéaire paclitaxel) – Mobilisation des Cellules endotheliales progenitrices – Immunogenic cell death (Docetaxel ?) • En clinique – Toxicités différentes – Efficacité supérieure du docetaxel? Utilisation non optimale du paclitaxel – Indications différentes? Marketing, dose, schéma d’administration ou réelle différence d’activité des drogues • indications Nab-Paclitaxel ? – Cancer du sein métastatique – Cancer du pancreas métastatique (association au gemzar) • Toxicités – similaire aux paclitaxel Nab-paclitaxel ou ABRAXANE Nouveaux agents • Nouveaux anti-microtubules+++ – – – – La vinflunine Les épothilones Le cabazitaxel Eribulin • Inhibiteurs du fuseau mitotique – Inhibiteurs des Aurora kinases (régulateurs de la mitose) – Inhibiteurs des mitotic kinesin • Combretastatin et dérivés – Désorganisation de la tubuline des cellules endothéliales – Effet anti-vasculaire direct Bellmunt et al, JCO 2009 Ixabepilone et autres Epothilones • Nouvelles classes d’agents anti-microtubules – Activité dans tumeurs résistantes aux taxanes • Ixabepilone – FDA approved in breast cancer – Activité dans prostate, sein,poumon, pancreas, rein ovaire… • Toxicités: Neurologique et hématologique Clin cancer res, 2009 - XRP6258 ou Cabazitaxel - Nouveau taxane, faible affinité pour MDR1 - Activité intéressante dans CRPC et MBC+++ -Phase III TROPIC en deuxième ligne CRPC POSITIF en OS >>> nouveau standard en 2010 - Eribulin Mesylate - Analogue de Halachondrin B - Activité intéressante dans CRPC et MBC+++ -Phase III EMBRACE en Nième ligne MBC POSITIF >>> nouveau standard en 2010 Microtubules et fuseau mitotique Jackson et al, Nature Rev Cancer 2007 Vascular target: antiangiogenics and VDAs vessel occlusion and intratumor necrosis and hemorrhage Conclusions • Agents anti-cancéreux majeurs de l’arsenal thérapeutiques du XXème siècle • Toxicités+++ (hépatique/neurologique/hématologique), potentiellement mortelles • Pas de biomarqueurs appliqués en clinique • Nouveaux développements (460+ études actives dans ClinicalTrials.gov combinaisons +++)
