Agression tissulaire Contexte infectieux ou non ! Syndrome Réponse cellulaire Réponse humorale inflammatoire en SIRS = Systemic inflammatory Response Syndrome chirurgie cardiaque Pr Alexandre OUATTARA Service d ’Anesthésie Réanimation II, Hôpital du Haut-Lévêque, Pôle d ’Anesthésie-Réanimation, Groupe Hospitalier Sud, CHU de Bordeaux Adaptation Cardiovasculaire à l ’ischémie (Unité INSERM 1034) [email protected] 1 Syndrome inflammatoire Agression tissulaire Contexte infectieux ou non infectieux Réponse cellulaire Réponse humorale SIRS = Systemic inflammatory Response Syndrome ? ? ALI Shock Acute Lung Injury Laffey JG et al. Anesthesiology 2002;97:215-52 ARF Acute Renal Failure MODS Multiple Organ Dysfunction Syndrome Réaction inflammatoire systémique et chirurgie cardiaque Expression biologique plus ou moins forte (CRP, HL, fibrinogénémie…) Expression clinique variable Prédisposition génétique, cercle vicieux entretenu par dysfonction d’organes liée à hypoperfusion Laffey JG et al. Anesthesiology 2002;97:215-52 Rougé P, Philip I. Congrès Français de Perfusion, Caen 2004 1 Facteurs initiateurs de la réponse inflammatoire La Circulation extra-corporelle (CEC) • Contact du sang à des surfaces étrangères (CEC) • Hypoperfusion d’organes (intestinale+++) – Translocation bactérienne – Libération endotoxines • Phénomènes d’ischémie-reperfusion d’organes (cérébrale, cardiaque, pulmonaire, rénale et hépatique) – Clampage aortique et hypoperfusion d’organes – Reperfusion à l’origine d’une activation inflammatoire +++ Davies SW et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105:979-87 Sawa Y et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111:29-35 Cardiac surgery/ Cardiopulmonary Bypass Activation de la voie du complément Interfaces Air – Sang – Matériel Initiating Factors • Contact Activation • Complexe héparine-protamine • Ischemia-Reperfusion • Endotoxemia Immune System Activation • Complement • Cytokines • Coagulation/fibrinolysis • Endothelium • Cellular Immune System * Anaphylatoxine † complexe destructeur de la membrane SIRS Chai PJ et al. Circulation 2000;101:541-6 Park KW, Tofukuji M, Metais C, Communale ME, Dai HB, Simons M, Stahl GL, Agah A, Sellke FW. Attenuation of endothelium-dependent dilation of pig pulmonary arterioles after cardiopulmonary bypass is prevented by monoclonal antibody to C5a. Anesth Analg 1999; 89: 42-8 Etude expérimentale (cochons) Impact de l’inhibition du C3 et C5 par solution soluble du Récepteur du complément de type 1 (CR1) Sur la fonction cardiaque (travail myocardique=Preload Recruitable Systolic Work) et pulmonaire (RVP) C Tofukuji M, Stahl GL, Agah A, Metais C, Simons M, Sellke FW. Anti-C5a monoclonal antibody reduces cardiopulmonary bypass and cardioplegia-induced coronary endothelial dysfunction. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: 1060-8 Tofukuji M, Stahl GL, Metais C, Tomita M, Agah A, Bianchi C, Fink MP, Sellke FW. Mesenteric dysfunction after cardiopulmonary bypass: Role of complement C5a. Ann Thorac Surg 2000; 69: 799-807 Gupta-Bansal R, Parent JB, Brunden KR. Inhibition of complement alternative pathway function with anti-properdin monoclonal antibodies. Mol Immunol 2000; 37: 191-201 CR1 CR1 C Rinder CS, Rinder HM, Johnson K, Smith M, Lee DL, Tracey J, Polack G, Higgins P, Yeh CG, Smith BR. Role of C3 cleavage in monocyte activation during extracorporeal circulation. Circulation 1999; 100: 553-8 Larsson R, Elgue G, Larsson A, Ekdahl KN, Nilsson UR, Nilsson B. Inhibition of complement activation by soluble recombinant CR1 under conditions resembling those in a cardiopulmonary bypass circuit: Reduced upregulation of CD11b and complete abrogation of binding of PMNs to the biomaterial surface. Immunopharmacology 1997; 38: 119-27 2 Cardiac surgery/ Cardiopulmonary Bypass Interfaces Air – Sang – Matériel Initiating Factors • Contact Activation • Complexe héparine-protamine • Ischemia-Reperfusion • Endotoxemia Cascade cytokinique au cours de la chirurgie cardiaque Polypeptides et protéines solubles Messagers paracrines du système immunitaire Produites par monocytes activés, macrophages tissulaires, lymphocytes, cellules endothéliales… Effet pro-inflammatoire (TNFalpha, IL-6) et anti-inflammatoire (IL-10) Immune System Activation • Complement • Cytokines • Coagulation/fibrinolysis • Endothelium • Cellular Immune System Rôle majeur dans homéostasie immunologique (fine régulation) Produite en réponse à des stimuli physiologique et/ou pathologique Association statistique: taux élevé de cytokines et morbidité postopératoire Relation de causalité entre cytokines et morbi-mortalité postopératoire (???) Patient avec SIRS ont des taux de cytokines élevés Taux d’IL-6 est corrélé avec la mortalité après chirurgie cardiaque pédiatrique SIRS Libération de cytokines après chirurgie cardiaque cardiaque Concentration Pro-inflammatoire Anti-inflammatoire TNFα IL-1β IL6 IL8 IL-10 TGF b IL-1ra TNFsr 1 et 2 [ ]° IL6 Précoce Tardive TNF α IL1 Temp C5a s Temps Impact sur le pronostic postopératoire dépend… IL-10 est un puissant inhibiteur de la production de TNF-α, IL-1β, IL-6 et IL-8 Pro-inflammatoire Anti-inflammatoire McBride WT et al. Curr Opin Anaesth 1998;11:15-22 3 Cardiac surgery/ Cardiopulmonary Bypass Interfaces Air – Sang – Matériel Interrelation surface artificielle / réactions de défense non spécifique du sang = Phase contact Initiating Factors • Contact Activation • Complexe héparine-protamine • Ischemia-Reperfusion • Endotoxemia Phase Contact Activation des différents systèmes protéiques plasmatiques Immune System Activation • Complement • Cytokines • Coagulation/fibrinolysis • Endothelium • Cellular Immune System Coagulation Complément Fibrinolyse SIRS Conditions physiologiques : la surface vasculaire est anti-thrombogénique Au cours de l’inflammation… Les cytokines pro-inflammatoires, les translocation d’endotoxines et d’autres facteurs d’agression induisent un état pro-coagulant • Synthèse de facteurs antiplaquettaires puissants : PGI2, NO • Expression de Thrombomoduline coagulante) Surexpression la (anti-ti- PROCOAGULANT ANTICOAGULANT tissulaire (FT), du Facteur Plaminogen activator inhibitor (PAI)-1 et ANTICOAGULANT von Willebrand Factor (vWF) • Libération de protéines fibrinolytiques (t-PA) PROCOAGULANT Cardiac surgery/ Cardiopulmonary Bypass Interfaces Air – Sang – Matériel Endothélium et syndrome inflammatoire Initiating Factors • Contact Activation • Complexe héparine-protamine • Ischemia-Reperfusion • Endotoxemia Immune System Activation • Complement • Cytokines • Coagulation/fibrinolysis • Endothelium • Cellular Immune System SIRS 4 Cardiac surgery/ Cardiopulmonary Bypass Interfaces Air – Sang – Matériel Réponse immunitaire cellulaire Interaction Leucocytes / endothélium Initiating Factors • Contact Activation • Complexe héparine-protamine • Ischemia-Reperfusion • Endotoxemia Immune System Activation • Complement • Cytokines • Coagulation/fibrinolysis • Endothelium • Cellular Immune System • Séquestration pulmonaire +++ • Intérêt des stratégies de déplétion leucocytaire ? SIRS Transfusion-related acute lung injury: a clinical review Système immunitaire cellulaire et CEC • Rôle majeur • Activation des monocytes et macrophages • Augmentation molécules d’adhésion (sélectines et intégrines) Alexander P J Vlaar, Nicole P Juff ermans Lancet 2013; 382: 984–94 Panel 1. Definition of transfusion-related acute lung injury (TRALI) Suspected TRALI • Acute onset within 6 h of blood transfusion • PaO2/FIO2<300 mm Hg or worsening P/F ratio • Bilateral infiltrative changes on chest graph • No sign of hydrostatic pulmonary oedema (PCWP ≤18 mm Hg or CVP≤15 mm Hg) • No other risk factor for acute lung injury Possible TRALI Same as for suspected TRALI, but another risk factor present for acute lung injury Delayed TRALI Same as for (possible) TRALI and onset within 6– 72 h of blood transfusion • Génération de radicaux libres Figure 1. Pathophysiology of two-hit mediated transfusion-related acute lung injury (TRALI) Système complément Cytokines SIRS in cardiac surgery Coagulation/ fibrinolyse Immunité cellulaire Cellules endothéliales (NO) 5 Polymorphisme génétique et CEC Balance Pro- & Anti-inflammatoire Polymorphisme du gène pour fraction C4 du complément 1. Cardiopathies congénitales 2. Syndrome de fuite capillaire post-CEC uniquement chez enfants homozygotes C4A00 Zhang S, Anesthesiology 2004; 100: 944-9 Polymorphisme génétique et CEC Balance Pro-& Anti-inflammatoire Polymorphisme du gène du TNFα 1.1. Génotypes : - Forme commune : TNF1 - Forme plus rare : TNF2 (responsable d’une surproduction) Polymorphisme des gènes de la famille des interleukines (IL) 1. Relation entre génotype et sécrétion IL10 en post-CEC Galley HF, Br J Anaesth 2003; 91 :424-6 1.2. Majoration production TNF - Augmentation de lactatémie Ryan T, Ann Thorac Surg 2002; 73: 1905-9 1. Survenue d’une ACFA après chirurgie cardiaque sous CEC Gaudino M, Circulation 2003; 108 Suppl 1: II 195-9 - Fréquence accrue des dysfonctions VG - Fréquence des défaillances pulmonaires postopératoires Tomasdottir H, Anesth Analg 2003; 97: 944-9 Polymorphisme génétique et CEC Différents mécanismes initiant l’apoptose Polymorphismes de gènes de l’hémostase Polymorphisme du gène codant l’expression de la glycoprotéine IIIa plaquettaire associée à activation plaquettaire accompagnées de concentrations élevées en troponine Stress Ttt corticoïde cytotoxique TNFα Signal de mort cellulaire (Hyperoxie et hypoxie) Bcl-2 (protéine protectrice) Mitochondrie (pore de Rinder CS, Anesthesiology 2002; 97: 1118-22 transition) Effecteurs communs Caspases 6 Facteurs influençant la réponse inflammatoire • Altération de la fonction ventriculaire gauche • Patient diabétique • Instabilité hémodynamique (via hypoperfusion mésentérique) (liaison entre hypoperfusion splanchnique et SDRA postopératoire) • pH gastrique intra-muqueux prédictif de complication postopératoire (Fiddian-Green RG et al. Crit Care Med 1987;15:153-6) • Effet bénéfique péridurale (Loick HM et al. Anesth Analg 1999;88:701-9 • Stratégies ventilatoires périopératoires (Ouattara et al. Ann Fr Anesth Reanim. 2012;31 Suppl 1:S2-4) Valeurs normales des paramètres en période postopératoire Meisner et al. J Lab Med 1999 Concentration plasmatique (UI) Quelle(s) mesure(s) pour limiter le syndrome inflammatoire au cours de la chirurgie cardiaque? Demi-vie d’élimination IL-6 : 45 min Temps (h) 7 Conditions hémodynamiques, agents anesthésiques et médicamenteux en période périopératoire • Hémodynamique en période préopératoire, diabète • Péridurale – Ventilation pendant CEC • Propofol IL10, IL-1ra, • Fentanyl IL-1ra • Midazolam • Kétamine • Halogénés IL8 (+scavenger des RL) accumulation IL8 extracellulaire IL6 IL-1b, TNF a • Transfusion homologue Circulation extra-corporelle… • Priming • Solution cardioplégie • Type d’oxygénateur • Aspirations • Type de circuits (pré-traités ou pas) • Température de perfusion • Xénon – Acides lactiques • Héparine – Protamine : complexe non covalent (C4a, CRP) cytokines proinflammatoires Humoral Immune Response During Coronary Artery Bypass Grafting. A Comparison of Limited Approach, « Off-Pump » Technique, and Conventional CPB Endothelial cells/mL • Aprotinine Pontage aorto-coronaire • Groupe A: sternotomie + CEC (n = 10) • Groupe B: sternotomie sans CEC (n = 10) • Groupe C: mini-thoracotomie sans CEC (n = 10) Correlation between circulating endothelial cell (CEC) counts and cardiopulmonary resuscitation (CPR) showing a significant positive rising numbers of CEC in peripheral blood with longer duration suggest a freater es=xtend of endothelial damage during onguing coefficient 0,84; P<0,01) the duration of correlation. The of resuscitation CPR (correlation Severe endothelial injury and subsequent repair in patients after successful cardiopulmonary resuscitation. Fink et al. Critical care 2010, 14:R104 Anno Diegeler et al, Circulation 2000; 102:III-95 * Bayram H et al. Perfusion 2012; 27:56-64 * Anno Diegeler et al, Circulation 2000; 102: III-95 8 Aspects microcirculatoires Inflammation et dommage endothélial Sezai et al Artif Organs 2005;29:708 • Pontages aorto-coronariens • Pas de différence en hémolyse • Amélioration de l’index respiratoire avec CEC pulsatile Analyse histochimique des vaisseaux (TNFα) Pulsé Non Pulsé iNOS Molécules d’adhésion (MCP-1) Pulsé Non Pulsé Flux pulsé: Energy Equivalent Pressure (EEP) • La pulsatilité d’un flux dépend plus du gradient d’énergie que du gradient de pression • Pression énergétique (mmHg): EEP = (∫ fPdt) / (∫ fdt) Surplus d énergie hémodynamique (SHE) = EEP – MAP pulsatile Energy Equivalent Pressure (EEP) • EEP > 15-20 mm Hg: pulsé • EEP < 15 mm Hg: non pulsé • Composante pulsatile responsable de la transmission latérale de l’énergie dans les tissus Pulsé Extra Energy non pulsatile Surplus Hemodynamic Energy (SHE) Mean Arterial Pressure (MAP) Non Pulsé 9 Température? Perfusion splanchnique (Laser Doppler) Ohri et al Ann Thorac Surg 1997;64:163-70 60 CARDIOPULMONARY BYPASS % Cha nge in ga stric m uc osa l las er Doppler blood flow Pulsatile flow 40 28°C P vs NP * p=0.04 37°C P vs NP 20 ** p=0.03 CEC conventionnelle 0 * § ** Temperature -20 P 28°C NP 28°C P 37°C NP 37°C P 28°C vs 37°C § p=0.03 -40 NP 28°C vs 37°C §§ p<0.04 -60 §§ §§ §§ -60 -40 -20 0 20 0 20 10 30 50 70 Mini-CEC on cpb release of off cpb x-clamp Coating of polycarbonate and polyvinylchloride (PVC) with MPC : LM caused a signi.cant reduction in fibrinogen adsorption. Fibrinogen measured by immunoassay. Peroxidasemediated reaction with ophenylenediamine dihydrochloride with absorbance change (Abs) read at 450 nm. Heparin-coated circuits preliminary results Complement activation is reduced by 30 to 50% ** UNCOATED 600 * 400 200 HEPARIN-COATED C4 activation products (nmol/L) C3 activation products (nmol/L) 800 250 200 UNCOATED 150 * 100 50 HEPARIN-COATED 0 preop. 0 10min.CPB end CPB Alternative pathway protamine preop. 10min.CPB end CPB protamine Classical pathway Baufreton et al. Ann Thorac Surg 1997;63:50-6. Campbell EJ, O’Byrne V, Stratford PW et al, ASAIO J 1994; 40: M853-7 10