Greffe de moelle ou transplantation de cellules souches

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Bulletin Infirmier du Cancer Vol.1-n°3-juillet-août-septembre 2001
Pratique infirmière
VÉRONIQUE FRAUCHE
Cadre infirmier
Unité de greffe de moelle
Institut Gustave-Roussy, Villejuif
La greffe de moelle, ou transplantation, s’est
beaucoup développée depuis les années 1980.
La moelle est un organe qui a deux caractéris-
tiques spécifiques : elle est liquide et renouvelable.
Depuis les années 1990, on la désigne effectivement
comme un organe lorsqu’elle est transplantée. Il est
cependant à noter que, dans ce cas, l’organe transplanté
l’est à distance de sa situation habituelle, et va se loger
dans les cavités osseuses (ce mécanisme biologique n’a
pas encore été mis à jour), où elle va se multiplier et
assurer la reconstitution hématologique et immunitaire.
Il existe deux types de greffe de moelle :
- l’autogreffe : transplantation autologue, c’est-à-dire
à partir des cellules du patient lui-même,
- l’allogreffe : transplantation allogénique, c’est-à-
dire à partir soit de cellules d’un frère ou d’une sœur
HLA-compatible (on parle alors de la fratrie, et c’est une
greffe allogénique géno-identique, familiale ou appa-
rentée), soit de cellules d’un donneur volontaire et ano-
nyme (on parle alors de greffe allogénique phéno-iden-
tique ou non apparentée).
L’inscription volontaire sur le fichier national et/ou
international se fait à partir d’une simple prise de sang
en vue du typage HLA (cf. BIC n°1, mars 2001), auprès
de l’Etablissement français du sang (EFS) de son secteur.
Nous ne traiterons ici que la greffe allogénique.
Les indications
La greffe de moelle est proposée dans la majorité des
cas pour des hémopathies malignes avec atteinte médul-
laire : leucémie aiguë, leucémie myéloïde chronique,
myélome, lymphomes malins, myélodysplasies, certaines
maladies héréditaires (maladie de Fanconi, bêta-thalas-
sémie grave, déficits immunitaires mixtes…).
L’âge (jusqu’à 50-55 ans), l’état général du patient,
ainsi que les facteurs pronostiques de la maladie sont
pris en compte lors de la décision de greffe, qui s’effec-
tue au décours d’une réflexion sur les bénéfices/risques
pour le patient inhérents à la toxicité de la procédure.
Choix du donneur
Les chances de réussites sont améliorées lorsqu’il
s’agit d’un donneur de la fratrie (les complications étant
moins sévères).
C’est le système d’histocompatibilité (HLA) qui déter-
mine la possibilité d’être identique (ou compatible) au
receveur. Cette possibilité est de 1 sur 4.
On sait que l’incompatibilité dans le système ABO
n’est pas un réel obstacle à la transplantation et que le
receveur changera de groupe sanguin par la suite (envi-
ron 6 mois après).
Greffe de moelle
ou transplantation
de cellules souches
hématopoïétiques
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Critères de sélection du donneur
(si un ou plusieurs donneurs compatibles)
- âge : choix du donneur le plus jeune
- sexe : on privilégie les donneurs aux donneuses ;
si celles-ci sont choisies, elles le sont en priorité si elles
n’ont pas eu de grossesse ;
- risques de transmissions de maladies infectieuses
(hépatites B et C, syphilis…)
Le prélèvement de moelle (ou PMO)
Il est réalisé au bloc opératoire de façon stérile, sous
anesthésie générale. Son siège se situe au niveau des
crêtes iliaques postérieures, parfois antérieures, et plus
exceptionnellement du sternum. Il doit être d’environ
2 à 4 x 108cellules par kilo de poids du receveur, soit
400 à 800 ml de moelle. Plusieurs ponctions sont prati-
quées, d’une quantité de 2 à 3 cc à chaque fois. La moelle
ainsi prélevée est injectée en per-prélèvement dans une
poche à sang sur héparine, et est apportée au labora-
toire de transfusion ou de thérapie cellulaire pour les
derniers contrôles et son enregistrement pour sa traça-
bilité. Elle est ensuite apportée à l’unité de transplanta-
tion pour être transfusée immédiatement au receveur
sur un cathéter veineux central.
Le donneur est hospitalisé 3 jours (la veille du PMO
jusqu’au lendemain). Les pansements seront refaits le
soir-même s’ils sont souillés, ou le lendemain avant la
sortie. Les douleurs induites par les multiples ponctions
seront calmées par de la morphine le soir et durant la
nuit, puis le relais sera pris dès le lendemain par des
antalgiques de classe inférieure. Ces douleurs peuvent
persister au maximum une semaine après le prélève-
ment (elles durent le plus souvent moins de 3 ou 4 jours).
Les marques de prélèvement (type marques de varicelle)
resteront un peu visibles.
Le donneur sort de l’hôpital après une numération
de contrôle, avec une prescription de fer et de vitamines
(commencée 15 jours avant le PMO) à continuer encore
une quinzaine de jours.
Avant le prélèvement de moelle, il aura subi un
prélèvement sanguin à l’EFS de l’établissement gref-
feur en vue d’une éventuelle auto-transfusion post-
PMO.
Le receveur
Lorsque la décision de greffe est prise, commence
pour le receveur le calendrier pré-greffe.
Trente jours avant la greffe (J-30), il bénéficie d’une
consultation avec le médecin greffeur, en présence du
donneur et parfois d’autres membres de la famille. Le
médecin explique alors l’intérêt de la greffe, son méca-
nisme, sa procédure, ses complications à court et moyen
terme, ainsi que le suivi post-greffe. Cette consultation
permet également la préparation psychologique du
patient du donneur et de la famille, à la greffe.
De J-30 à J-8, le bilan pré-greffe sera effectué :
- hématologique (NFS, VS, réticulocytes),
- biochimique (ionogramme, créatinine, bilan hépa-
tique complet, bilirubine totale et conjuguée, électro-
phorèse des protides…) ;
- transfusionnel (groupe rhésus, agglutinines irrégu-
lières, phénotype érythrocytaire, Coombs direct,
anticorps anti-plaquettes), hémostase (TCA, TP, fibrine,
cofacteurs) ;
- virologique (Ag VHB, Ac CMV, VHB, VIH1 et 2, HTLV
1 et 2, toxoplasmose, syphilis, Ag P24) ; ce bilan est sen-
siblement le même pour le donneur, avec en plus un
dosage de fer ;
- diverses consultations : ORL, stomatologique, radio-
graphie des sinus (tout cela à la recherche d’un éventuel
foyer infectieux), gynécologique (pour une prescription
de traitement hormonal bloquant l’ovulation afin d’éviter
les saignements pendant la période d’aplasie et si besoin
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effectuer le retrait d’un stérilet), ophtalmologique (si irra-
diation corporelle totale), épreuves fonctionnelles
respiratoires (éventuelles complications en cas de radio-
thérapie), échographie cardiaque et un écho-doppler
abdominal (afin de voir la bonne perméabilité des
vaisseaux ;
- bilan d’évaluation de la maladie (scanners, myélo-
gramme…) ;
- consultation infirmière.
L’hospitalisation se fait en chambre protégée ou
stérile, équipée de flux laminaires (système de haute
filtration de l’air, mettant la chambre en surpression
ou pression positive par rapport au reste de l’établis-
sement).
La période de greffe
Le conditionnement
Avant d’être transplanté, le patient reçoit un traite-
ment qui le prépare, le « conditionne » à la greffe. Son
objectif est double :
- obtenir un effet anti-leucémique puissant, afin
d’éliminer toute cellule malade,
- obtenir une immunodépression, dans le but de
limiter le risque de rejet.
Le plus souvent, le conditionnement associe une
radiothérapie appelée TBI (total body irradiation) ou
ICT (irradiation corporelle totale), à une chimiothéra-
pie à haute dose.
L’ICT est réalisée en 5 à 6 séances de 15 à 20 minutes
chacune, étalées sur 4 jours. Ses effets secondaires immé-
diats sont : la fièvre, des frissons, une toxicité digestive
à type de nausées et vomissements, et une parotidite.
Le patient reçoit donc en prévention des anti-émétiques
(de type anti-HT3, plus ou moins associés à des anti-
émétiques classiques), en cas de fièvre et de douleurs,
des antipyrétiques et des antalgiques.
Dans la plupart des protocoles, la chimiothérapie
débute le lendemain de la dernière séance de radio-
thérapie et se déroule sur 2 à 3 jours. Les antimito-
tiques les plus couramment utilisés sont : la cyclo-
phosphamide, l’étoposide, l’aracytine et le melphalan.
Il existe des protocoles de conditionnement unique-
ment chimiques depuis quelques années, appelés
“conditionnements atténués ”, notamment dans le
cas de leucémies myéloïdes, mais non encore systé-
matisés.
Les différents niveaux de toxicité immédiate sont
assimilables à ceux de l’ICT.
La transplantation
Comme nous l’avons vu précédemment, la moelle
est transplantée immédiatement après le prélèvement,
par simple transfusion sur voie veineuse centrale. Ce
jour est appelé J-0.
Les complications précoces
Elles résultent essentiellement des effets secondaires
du conditionnement, de l’aplasie médullaire profonde
(0 polynucléaire) induite, et du conflit « hôte-donneur ».
Elles sont de deux ordres :
•Complications non infectieuses
La cyclophosphamide peut induire une cystite
hémorragique par toxicité directe sur la muqueuse vési-
cale. Elle est prévenue par une hyperdiurèse associée à
son antidote l’Uromitexan®.
L’alopécie apparaît dans les 10 jours suivants le condi-
tionnement et dure de 3 à 6 mois.
La mucite s’installe assez rapidement, d’une inten-
sité variable et dure environ 15 jours (c’est-à-dire jus-
qu’à la sortie complète d’aplasie).
La maladie veino-occlusive (MVO) est l’oblitération
non thrombotique de petites veines centro-lobulaires
par du tissu conjonctif en position sous-endothéliale,
associée à une nécrose des hépatocytes centro-lobulaires.
Elle survient dans 15 à 20% des greffes et peut provo-
quer le décès du patient. Son diagnostic se fait avec
certitude sur l’histologie. La MVO se manifeste par une
prise de poids, une hépatomégalie douloureuse, une
ascite et un ictère. Sur le plan biologique, il existe un syn-
drome rétentionnel, une cytolyse et une thrombocyto-
pénie périphérique avec parfois présence de produits de
dégradation de la fibrine. La thrombopénie est réfractaire
aux transfusions plaquettaires. Sur le plan histologique,
il existe des lésions caractérisées par une fibrose veineuse
centro-lobulaire et une nécrose hépatocytaire centro-
lobulaire. La prévention de cette complication est essen-
tiellement assurée par l’injection d’héparine de J-1 (avant
l’ICT) jusqu’à la sortie d’hospitalisation. Actuellement,
la MVO n’a pas de traitement spécifique. Toutefois, l’ins-
tauration d’un traitement symptomatique est proposée :
restriction des apports sodés et hydriques, injection de
diurétiques et utilisation de prostaglandine E1.
La réaction du greffon contre l’hôte ou GVHD (graft
versus host disease), qui est le phénomène de rejet, est
une complication majeure de la greffe de moelle, liée
à l’activation de lymphocytes T matures du donneur
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présents dans sa moelle, par des antigènes d’histo-
compatibilité du receveur immunodéprimé sur des
organes cibles : peau (rougeurs au niveau du torse, des
paumes de mains et des plantes de pieds), tube diges-
tif (diarrhées pouvant être hémorragiques), foie éléva-
tion du taux la bilirubine, surtout conjuguée. Dans ce
chapitre, il s’agit d’une GVH aiguë qui survient moins
de 100 jours après la transplantation et entre la 2eet la
3esemaine post-greffe, dans 50% des cas (environ) des
greffes HLA-compatibles. Elle peut être limitée à des
signes cutanés ou être très sévère avec une atteinte
simultanée des trois organes, un syndrome fébrile, une
diarrhée exsudive, une hémorragie digestive, un cata-
bolisme protidique majeur et une diminution du niveau
de performance clinique. Sa sévérité est variable et
imprévisible, sa fréquence augmente avec l’âge. Il existe
une prophylaxie de la GVH par injection de métho-
trexate dès J+1 et des injections d’immunosuppresseur
type ciclosporine. Son traitement est basé sur la corti-
cothérapie et l’utilisation de sérum anti-lymphocytaire.
Son pronostic reste réservé et elle peut être létale dans
30 à 50% des cas.
•Complications infectieuses
Elles ont diverses origines :
- rupture de la barrière cutanéo-muqueuse du fait de
la présence d’un cathéter central, mucite, toxicité cuta-
née liée à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie
et/ou à l’alitement,
- aplasie granulocytaire profonde,
- déficit immunitaire et traitement immunosuppres-
seur.
Le diagnostic se fait au niveau des résultats de bilan
bactériologique : hémocultures, prélèvements divers
(ECBU, coproculture…). Les infections documentées
sont essentiellement bactériennes : 30 à 40% des patients
développent des hémocultures positives à Gram néga-
tif. Toutefois, on note une recrudescence des germes à
Gram positif.
Le traitement utilisé est la mise en place d’une anti-
biothérapie à large spectre et d’une association précoce
de glycopeptides. Actuellement, le taux de mortalité dû
aux infections bactériennes ne dépasse pas 5%.
Malgré la décontamination, la colonisation myco-
sique des muqueuses digestives reste fréquente : les
infections à levures (Candida albicans et tropicalis) sont
plus rares que les infections bactériennes, mais elles sont
plus graves, malgré l’utilisation de flux laminaires, afin
d’éviter les infections à Aspergillus.
L’infection à herpès virus est bien jugulée par l’em-
ploi systémique d’anti-herpétiques en prophylaxie (loca-
lisation essentiellement oro-pharyngée).
L’infection la plus fréquente (40 à 60% au-delà du
premier mois) est liée au cytomégalovirus (CMV).
Les facteurs de risque sont : l’âge élevé, une sérologie
positive du patient et le développement d’une GVH.
L’infection à CMV peut être asymptomatique, se révé-
lant uniquement par des virémies positives. Ses mani-
festations sont variables : fièvre, pancytopénie, entéro-
colite, hépatite (3%), pneumopathie interstitielle (20%).
Cette dernière est la plus sévère, avec un taux de mor-
talité de 80% en dehors d’un traitement spécifique.
Actuellement, deux produits sont utilisés (gancyclovir
et foscarnet) associés aux immunoglobulines spéci-
fiques anti-CMV. De ce fait, l’accent est mis sur la pré-
vention : lorsque le receveur et le donneur sont CMV-
négatifs, la prévention est réalisée par la transfusion de
produits sanguins CMV-négatifs. Lorsque le receveur
est CMV-négatif, l’utilisation d’aciclovir en prévention
réduit le taux d’infection. L’immunoprophylaxie pas-
sive par l’injection d’immunoglobulines anti-CMV est
une autre approche prophylaxique chez ce type de
patients.
Après le premier mois post-greffe, les pneumopa-
thies à Pneumocystis carinii représentent environ 10 %
des infections pulmonaires. Ce taux diminue avec l’uti-
lisation préventive d’aérosols de pentamidine. Le pre-
mier est réalisé avant la première séance d’ICT, et se
poursuit au rythme de un toutes les trois semaines jus-
qu’à J100. Il existe aussi une prophylaxie par le trimé-
thoprime-sulfaméthoxazole (Bactrim®). De plus, il peut
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être réalisé de façon systématique un lavage broncho-
alvéolaire avec prélèvements à J+35 post-greffe. Cepen-
dant, en cas de difficultés diagnostiques, cet examen
peut être réalisé pour confirmer ou infirmer la pneu-
mopathie à P. carinii.
Parmi les infections parasitaires pouvant être ren-
contrées, la plus fréquente reste la toxoplasmose, qui
peut survenir chez un patient séropositif recevant une
moelle séronégative.
Enfin, les pneumopathies interstitielles non docu-
mentées peuvent survenir dans 20% des cas. Les facteurs
favorisants sont : la TBI, l’âge avancé, la sérologie à CMV
positive du patient, le développement d’une GVH. Leur
traitement est difficile, avec des résultats médiocres chez
des patients en aplasie profonde nécessitant une venti-
lation assistée.
Les complications tardives
•Complications non infectieuses
Elles sont :
- Oculaires : existence d’une cataracte nécessitant
une chirurgie lorsque le patient a reçu une ICT (environ
20%). Ce risque est potentialisé par l’utilisation d’une
corticothérapie en cas de GVH chronique.
- Neurologiques : elles sont liées à l’irradiation
encéphalique, l’administration dans le parcours théra-
peutique de chimiothérapies intrathécales, l’emploi de
certains produits de chimiothérapie dans le condition-
nement (par ex. : aracytine), dont la toxicité au niveau
du système nerveux n’est plus à démontrer, et, enfin, la
ciclosporine. La clinique varie de la neuropathie péri-
phérique au syndrome confusionnel ou cérébelleux.
Cependant, cette complication reste rare (2 %).
- Endocriniennes : elles se traduisent par une insuf-
fisance thyroïdienne, nécessitant un traitement substi-
tutif chez 40 % des patients ayant reçu une ICT.
Chez les enfants, un retard statural est à noter, en cas
de conditionnement par ICT (notamment avant l’âge de
6 ans), par hyposécrétion de l’hormone de croissance.
Ce retard peut être plus marqué lorsqu’il y a eu une irra-
diation de l’encéphale avant le conditionnement, ou en
cas de GVH chronique. Le traitement supplétif peut accé-
lérer la croissance de façon variable.
On note également un retard ou une absence de
puberté demandant un traitement hormonal chez les
filles ayant reçu une ICT. Cette complication est moins
fréquente chez les garçons ayant reçu une irradiation
testiculaire.
Il est important de noter que la stérilité est toujours
présente lorsqu’il y a eu ICT. Il est donc proposé aux
hommes une cryopréservation de sperme, et aux femmes
une congélation d’ovaire (à l’heure actuelle, nous n’avons
pas suffisamment de recul pour connaître le taux de
réussite des réimplantations et des grossesses dans ce
contexte).
•Complications infectieuses
Ces complications surviennent après 6 mois post-
greffe et sont essentiellement de type varicelle, zona ou
à germes encapsulés. Elles sont associées à une GVH
chronique.
Une hépatite C peut intervenir (de gravité variable).
Dans environ 15% des cas, une pneumopathie inter-
stitielle peut survenir tardivement : elle est associée à
l’ICT, à la GVH chronique, aux antécédents de pneu-
mopathie interstitielle, à l’utilisation de corticoïdes à long
terme et au manque de prévention de la pneumocystose.
La GVH chronique : la GVH est dite chronique lors-
qu’elle est présente 100 jours après l’allogreffe, et peut
atteindre 50 % des patients greffés à long terme. Elle fait
souvent suite à une GVH aiguë mais peut être “pure-
ment ” tardive, c’est-à-dire de 3 à 15 mois post-greffe. Les
facteurs de risque sont : l’âge, une GVH aiguë préalable,
et les autres facteurs intervenants dans la GVH aiguë. Elle
a différentes caractéristiques cliniques : une scléroder-
mie, une hépatite chronique, un syndrome de malab-
sorption digestive, un syndrome de maladie auto-
immune, une thrombopénie persistante (élément de
mauvais pronostic), une atteinte sévère du système immu-
nitaire.
Son évolution est liée à son degré et à l’association
de l’atteinte organique (forme standard limitée jusqu’à
une forme étendue à haut risque et de mauvais pronos-
tic). Le traitement de première intention est la cortico-
thérapie, ou l’alternance corticothérapie et ciclosporine.
En deuxième intention, le traitement est la thalidomide
ou la photothérapie par UVA (moins utilisée à ce jour).
A l’heure actuelle, différents travaux de recherche sur
la prévention et le traitement de la GVH sont en cours.
La période post-greffe
La durée moyenne d’hospitalisation d’un patient allo-
greffé est de 4 à 6 semaines. Lorsqu’il sort, il peut soit
rentrer à son domicile, soit être transféré dans un centre
médicalisé si son domicile est trop éloigné de l’hôpital
(jusqu’à J+100 minimum).
La surveillance du patient allogreffé est assurée en
hôpital de jour greffe où sont effectués les bilans san-
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