Le développement neuronal - Service Central d`Authentification

Université de Nantes
Faculté de Médecine
Le développement neuronal :
rôle de la protéine adaptatrice CD3zeta
et mécanismes régulant la fonction du
récepteur de chimiokine CXCR4
THESE DE DOCTORAT
Ecole Doctorale Biologie Santé
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Spécialité :Neurobiologie
Présentée et soutenue publiquement par
Stéphane BAUDOUIN
Le 30 janvier 2008, devant le jury ci-dessous:
Président : Pascal DERKINDEREN, Professeur des Universités, Nantes
Rapporteurs: Ann LOHOF, Professeur des Universités, Paris
William ROSTENE, Directeur de Recherche, Paris
Examinateur: Alain BESSIS, Chargé de Recherche, Paris
Directeur de thèse: Hélène BOUDIN, Chargée de Recherche, Nantes

1
SOMMAIRE
Abréviations utilisées................................................................................. 3
Liste des figures ....................................................................................... 5
Liste des tableaux..................................................................................... 6
Avant propos............................................................................................ 7
INTRODUCTION.......................................................................................10
1 Le développement neuronal....................................................................11
1-1 La mise en place des structures anatomiques du cerveau......................11
1-2 La migration neuronale ....................................................................13
1-3 Spécification de la polarité neuronale.................................................15
1-4 Des sous structures essentielles au développement : cône de croissance
et filopode ...........................................................................................18
1-4-1 Définitions.............................................................................18
1-4-2 Dynamique des composants du cytosquelette et des microtubules
dans la croissance...........................................................................20
1-5 Facteurs régulant la formation des prolongements...............................24
1-5-1 Les facteurs intrinsèques.........................................................24
1-5-2 Les facteurs extrinsèques ........................................................30
1-6 L’établissement des contacts synaptiques ...........................................35
1-7 Une classe de molécules émergente dans le développement du système
nerveux central : les molécules du système immunitaire ............................37
1-7-1 Le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I) et les
molécules associées ........................................................................38
1-7-2. Les molécules à domaines ITAM et ITIM ...................................42
1-7-3. Les molécules du complément.................................................43
1-7-4. Les récepteurs toll-like...........................................................44
2 CD3! : molécule adaptatrice dans les systèmes immunitaire et nerveux........46
2-1 Structure de CD3!...........................................................................46
2-2 Les récepteurs couplés à CD3! et les fonctions associées......................49
2-3 Signalisation intracellulaire déclenchée par l’activation de CD3!............55
2-4 CD3! dans le système nerveux central ...............................................58
3 La chimiokine SDF-1 et son récepteur CXCR4............................................60
3-1 Les chimiokines et leurs récepteurs....................................................60
3-2 La chimiokine SDF-1 et son récepteur CXCR4 dans le SNC ....................61
3-2-1 La chimiokine SDF-1...............................................................61
3-2-2 Le récepteur CXCR4................................................................62
3-2-3 Rôles physiologiques de SDF-1 et CXCR4 dans le cerveau............63
3-3 La régulation de l’expression par les voies d’endocytose. ......................66
Objectifs de l’étude ..................................................................................69

2
RESULTATS.............................................................................................71
Article n°1: La protéine adaptatrice de signalisation CD3! est un régulateur
négatif du développement des dendrites dans les neurones immatures ..72
Article n°2: Redistribution sélective au niveau des dendrites du récepteur de
chimiokine CXCR4 suite à une stimulation agoniste..............................87
DISCUSSION et PERSPECTIVES ................................................................ 98
Conclusion ............................................................................................113
BIBLIOGRAPHIE.....................................................................................114

3
Abréviations utilisées
+TIP : plus end tracking protein
Actine-F/G : actine filamenteuse/globulaire
BAT-3 : antigen-b-associated 3
BNDF : brain-derived neurotrophic factor
CBP: CREB binding protein
CMH I : complexe majeur d’histocompatibilité de type I
CREB : cAMP response element binding
CREST : calcium-response transactivator
Dscam : Down syndrome-related cell adhesion molecule
ECM : éléments de la matrice extracellulaire
ERK : extracellular signal-regulated kinase-1
Fc/Ig : fragment constant (Fc) des immunoglobulines (Ig)
GAP: protéines activatrices des GTPases
GEF : facteurs d’échange de la guanine
GFP: green fluorescent protein
GITR : glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor-related
GRK : G-proteins kinases coupled receptor
ITAM : immunoreceptor tyrosine-based activation motif
LAT : linker for activation of T cells
LRR : leucine-rich repeat
LT : lymphocyte T
MAC : molécules d’adhésion cellulaire
MAP/MAP2 : microtubules associated molecules
MAPK : mitogen-activated protein kinases
NFAT : nuclear factor of activated T-Cell
NF-kB: nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells
NgCAM : molécule d'adhésion cellulaire neurone-glie
NGF : nerve growth factor
NGL : noyau géniculé latéral
NK : natural killer
NT-3/NT-4 : neurotrphine-3/-4
P75NTR : récepteur aux neurotrophines p75

4
PDZ : PSD-95 discs large zona occludens-1
PI3K : phosphoinositide-3-kinase
PLCg : phospholipase C g
PKC/aPKC: protéine kinase C, PKC atypique
PMA : phorbol 12-myristate 13-acetate
PP2 : 4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7-(t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
PSD : densité post-synaptique
PSD-95 : protéine de la densité post-synaptique-95
RCPG : récepteur couplé aux protéines G
SDF-1 : Stromal Derived Factor-1
Sema3A : sémaphorine 3A
SH2/SH3 : src homology domain 2/3
SI : système immunitaire
SNC : système nerveux central
Syk : spleen tyrosine kinase
TCR : récepteur des cellules T
Trk : récepteur tyrosine kinase
TTX : tétrodotoxine
VAMP2 : protéine membranaire associée aux vésicules 2
ZAP70 : !-associated protein