02/10/2002

'HUQLqUHPLVHjMRXU
&RPPHQWDLUHV
0HQWLRQVOpJDOHVFRPSOqWHVFXPXOpHV
9,'(;GLGDQRVLQH
PJPJPJPJ
*pOXOHVJDVWURUpVLVWDQWHV
9,'(; PJ PJ PJ RX PJ JpOXOHV JDVWURUpVLVWDQWHV
&20326,7,21 : les gélules gastro-résistantes contiennent 125 mg - 200 mg - 250 mg
ou 400 mg de didanosine. Excipients : carboxyméthylamidon sodique, carmellose
sodique, dispersion de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle à 30
pour cent (EUDRAGIT L30D-55), phtalate de diéthyle, talc. Composition de l'enveloppe
de la gélule : laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E171), silice colloïdale
anhydre, gélatine. Encre d'impression : PJ : gomme laque, propylène glycol,
hydroxyde de potassium, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge et jaune (E172) ;
PJ : gomme laque, propylène glycol, laque aluminique d'indigotine (E132), dioxyde
de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) ; PJ : gomme laque, propylène glycol,
laque aluminique d'indigotine (E132) ; PJ : gomme laque, propylène glycol,
hydroxyde d'ammonium, siméthicone et oxyde de fer rouge (E172). Gélules gastrorésistantes blanches opaques; gravées en marron "6671" d'un côté et "BMS 125 mg"
de l'autre côté; en vert "6672" d'un côté et "BMS 200 mg" de l'autre ; en bleu "6673"
d'un côté et "BMS 250 mg" de l'autre ; en rouge "6674" d'un côté et "BMS 400 mg" de
l'autre. '211((6 &/,1,48(6 : ,QGLFDWLRQV WKpUDSHXWLTXHV : Videx est indiqué, en
association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement des patients
infectés par le VIH. 3RVRORJLH HW PRGH G
DGPLQLVWUDWLRQ : voie orale. Videx doit être
administré à jeun, au moins 2 heures à distance des repas, en raison d'une diminution
d'absorption en présence d'aliments (voir Propriétés pharmacocinétiques). 3RVRORJLH :
Videx, gélule gastro-résistante, peut être administré en une ou deux prises par jour (voir
Propriétés pharmacodynamiques). chez l'adulte : la dose quotidienne recommandée
dépend du poids du patient : - pour les patients de 60 kg ou plus : 400 mg par jour. pour les patients de moins de 60 kg : 250 mg par jour. Les schémas d'administration
sont décrits dans le tableau suivant pour l'ensemble des dosages disponibles de Videx
gélule gastro-résistante.
3RLGVGXSDWLHQW
'RVHWRWDOHMRXUQDOLqUH
FRUUHVSRQGj
≥60 kg
400 mg
1 gélule à 400 mg en 1 prise
ou
2 gélules à 200 mg en 2 prises
< 60 kg
250 mg
1 gélule à 250 mg en 1 prise
ou
2 gélules à 125 mg en 2 prises
- chez l'enfant de plus de 6 ans : l'utilisation de Videx, gélule gastro-résistante n'a pas
été étudiée spécifiquement chez l'enfant. Cependant, comme pour les autres
formulations de Videx, la dose quotidienne recommandée (déterminée à partir de la
surface corporelle) est de 240 mg/m2/jour (180 mg/m2/jour en association avec la
zidovudine). - chez l’enfant de moins de 6 ans : ce médicament est contre-indiqué chez
l'enfant de moins de 6 ans en raison du risque de fausse route, compte tenu que les
gélules ne peuvent être ouvertes. D'autres formulations de Videx plus adaptées sont
disponibles. $MXVWHPHQW3RVRORJLTXH : 3DQFUpDWLWH:en cas d'élévation significative de
l'amylasémie, interrompre le traitement et rechercher une pancréatite, même en
l'absence de symptômes. Le fractionnement des amylases peut aider à distinguer une
hyperamylasémie d'origine salivaire. Le traitement pourra être repris uniquement si cela
est jugé indispensable et seulement après avoir écarté une pancréatite ou après un
retour à la normale des paramètres biologiques et cliniques. La réintroduction du
traitement doit être initiée avec de faibles doses qui seront augmentées lentement si
nécessaire. ,QVXIILVDQFHUpQDOH: une adaptation posologique est recommandée chez
les patients qui ont une clairance de la créatinine < 60 ml/min.
Poids du patient
Clairance de la créatinine
(ml/min)
≥ 60 kg
dose en mg/jour
< 60 kg
dose en mg/jour
≥ 60
30-59
10-29
< 10
400
200
150*
100*
250
150*
100*
75*
*Videx, gélule gastro-résistante ne peut être utilisé dans cette situation. Une autre forme
de Videx doit être utilisée. La gélule gastro-résistante devra être administrée de
préférence après la dialyse (voir Mises en garde particulières et précautions d'emploi).
Cependant, il n'est pas nécessaire d'administrer une dose supplémentaire après la
dialyse. - 1HXURSDWKLH : beaucoup de patients présentant des symptômes ou un
antécédent de neuropathie et ayant interrompu le traitement tolèrent une dose réduite
de Videx (voir Mises en garde particulières et précautions d'emploi). ,QVXIILVDQFH
KpSDWLTXH: les données actuelles sont insuffisantes pour recommander une adaptation
posologique spécifique de la didanosine chez les patients présentant une insuffisance
hépatique ; cependant une réduction de dose doit aussi être envisagée (Voir Mises en
gardes et précautions particulières d'emploi). Coût du traitement journalier : 4,52 à
7,31 0RGHG
DGPLQLVWUDWLRQ : la prise de gélule gastro-résistante doit se faire avec au
moins 100 ml d'eau pour que l'absorption soit maximale. 1HSDVRXYULUODJpOXOH pour
faciliter l'administration car la stabilité des granules gastro-résistants hors de la gélule
n'a pas été étudiée. &RQWUHLQGLFDWLRQV : hypersensibilité à la didanosine ou à l'un des
excipients. Enfant de moins de 6 ans en raison du risque de fausse route. 0LVHV HQ
JDUGHSDUWLFXOLqUHVHWSUpFDXWLRQVG
HPSORL : 0LVHVHQJDUGH : ODSDQFUpDWLWH est une
complication sérieuse connue pouvant survenir chez les patients infectés par le VIH.
Elle a aussi été observée au cours du traitement par la didanosine et a été fatale dans
certains cas. La didanosine doit être utilisée avec extrême précaution en cas
d'antécédent de pancréatite. Une relation entre le risque de pancréatite et la dose
journalière a été observée. Quels que soient les résultats cliniques escomptés, le
traitement Videx doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de pancréatite soit
écarté par des techniques de biologie et d'imagerie appropriées. De manière similaire,
lorsqu'un traitement comportant des médicaments pancréatotoxiques est nécessaire
(par exemple : la pentamidine ), la didanosine doit être si possible interrompue. Si cette
association est inévitable, une surveillance accrue est nécessaire. Une réduction ou un
arrêt de posologie doit être envisagé lorsque les marqueurs biochimiques de
pancréatite augmentent de façon significative, même en l'absence de symptômes. Une
élévation significative des triglycérides est une cause connue de pancréatite et
nécessite un renforcement de la surveillance. 1HXURSDWKLH SpULSKpULTXH : les patients
sous didanosine peuvent développer une neuropathie périphérique toxique des
membres, caractérisée généralement par un engourdissement distal, bilatéral,
symétrique, une sensation de fourmillements, des douleurs dans les pieds et, moins
souvent, dans les mains. Quels que soient les résultats cliniques escomptés, le
traitement par la didanosine doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes.
Beaucoup de patients tolèrent une dose réduite après disparition de ceux-ci.
+\SHUXULFpPLH : la didanosine a été associée à des hyperuricémies. Le traitement doit
être interrompu si l'uricémie augmente de façon significative lors du traitement.
,QVXIILVDQFH KpSDWLTXH G
pWLRORJLH LQFRQQXH : elle est survenue rarement chez des
patients sous didanosine. Une surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire et
la didanosine doit être interrompue en cas d'augmentation des enzymes au-dessus de
la limite supérieure de la normale. La réintroduction du traitement ne doit être
considérée que si le bénéfice clinique l'emporte clairement sur les risques potentiels
encourus par le patient. 0RGLILFDWLRQVDXQLYHDXGXQHUIRSWLTXHRXGHODUpWLQH : lors de
rares occasions, il a été observé chez les enfants recevant de la didanosine des
modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine, notamment à des doses
supérieures à celles recommandées. Une dépigmentation de la rétine a été observée
chez des patients adultes. Un examen de la rétine doit être envisagé tous les 6 mois ou
en cas de modification de la vision, surtout chez l'enfant. $FLGRVH ODFWLTXH : des cas
d'acidose lactique (survenant en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, associés
habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été
observés après administration d'analogues nucléosidiques. Le traitement à base
d'analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'élévation rapide des
transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique
d'étiologie inconnue. Des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements, douleurs
abdominales), des troubles respiratoires ou neurologiques pourraient être les
marqueurs d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été
associés à une pancréatite, une insuffisance/stéatose hépatique, une insuffisance
rénale et à une lactatémie plus élevée. L'administration d'analogues nucléosidiques
sera particulièrement prudente chez tout patient (notamment les femmes obèses) ayant
une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque reconnu d'atteinte
hépatique. Ces patients devront faire l'objet d'une étroite surveillance. En règle
générale, l'acidose lactique est survenue après quelques ou plusieurs mois de
traitement (voir Grossesse et allaitement). ,QVXIILVDQFH UpQDOH : la demi-vie de la
didanosine, après administration orale, augmente en moyenne de 1,4 heures chez les
sujets ayant une fonction rénale normale à 4,1 heures chez les sujets ayant une
insuffisance rénale sévère nécessitant la dialyse. Après administration orale, la
didanosine n'est pas détectable dans le liquide péritonéal de dialyse ; au cours d'une
dialyse de 3 à 4 heures, 0,6 à 7,4 % de la dose est retrouvé dans le liquide
d'hémodialyse. Chez les patients ayant une clairance de la créatine inférieure à 60
ml/min et qui sont à plus grand risque de toxicité par diminution de la clairance de la
didanosine, une réduction des doses est recommandée (voir 4.2 Posologie et mode
d'administration). ,QVXIILVDQFH KpSDWLTXH : aucune modification significative des
paramètres pharmacocinétiques de la didanosine, après administration d'une dose
unique par voie orale ou intraveineuse, n'a été observée chez des patients hémophiles,
ayant une élévation chronique et persistante des enzymes hépatiques pouvant être due
à une insuffisance hépatique ; chez les patients hémophiles n'ayant pas ou peu
d'élévation des enzymes hépatiques ; et chez les patients non hémophiles sans
élévation des enzymes hépatiques. Cependant, le métabolisme de la didanosine peut
être perturbé en cas d'insuffisance hépatique plus sévère ou chez les patients
présentant d'autres formes d'insuffisance hépatique, et un ajustement des doses devra
être envisagé (voir Posologie et mode d'administration). ,QIHFWLRQV RSSRUWXQLVWHV : les
patients recevant de la didanosine ou tout autre traitement antirétroviral peuvent
continuer à contracter des infections opportunistes ou présenter d'autres complications
liées à l'infection par le VIH ou dues aux traitements. Par conséquent, ils doivent
continuer à faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par des médecins
expérimentés dans le traitement des patients présentant des maladies associées au
VIH. 3UpFDXWLRQV G
HPSORL 3DWLHQWV VRXV UpJLPH K\SRVRGp les gélules gastrorésistantes de 125 mg, 200 mg, 250 mg et 400 mg contiennent respectivement 0.53,
0.85, 1.06 et 1.70 mg de sodium. ,QWHUDFWLRQVDYHFG
DXWUHVPpGLFDPHQWVHWDXWUHV
IRUPHV G
LQWHUDFWLRQV : des études d'interactions spécifiques menées avec la
didanosine et la zidovudine, la stavudine, la ranitidine, le lopéramide, le
métoclopramide, le foscarnet, le triméthoprime, le sulfaméthoxazole, la dapsone et la
rifabutine n'ont montré aucune interaction. L'administration de didanosine 2 heures
avant ou avec le ganciclovir est associée à une augmentation de l'AUC à l'état
d'équilibre de 111 % pour la didanosine. Une légère baisse de l'AUC (21%) à l'état
d'équilibre pour le ganciclovir est observée quand la didanosine est administrée 2
heures avant le ganciclovir mais pas quand la didanosine et le ganciclovir sont
administrés en même temps. Aucune modification de la clairance rénale de ces deux
médicaments n'est observée. La répercussion de ces changements sur la tolérance de
la didanosine ou l'efficacité du ganciclovir n'est pas connue. Il n'a pas été montré que la
didanosine potentialise l'effet myélosuppresseur du ganciclovir ou de la zidovudine. La
coadministration de la didanosine avec des médicaments connus pour provoquer des
neuropathies périphériques ou des pancréatites peut majorer le risque de survenue de
ces troubles. Les patients recevant ce type d'association doivent être étroitement
surveillés. Contrairement au Videx, comprimé pour suspension buvable, Videx gélule
gastro-résistante ne contient pas de tampon anti-acide qui risque d'interagir avec les
médicaments dont l'absorption peut être modifiée par l'acidité gastrique. Des études
d'interaction spécifiques menées avec la ciprofloxacine et l'indinavir n'ont pas mis en
évidence d'interaction significative entre Videx, gélule gastro-résistante et ces
médicaments. Ainsi, Videx, gélule gastro-résistante peut être administré de façon
concomitante avec ces médicaments. L'absorption du kétoconazole étant également
influencée par l'acidité gastrique, aucune interaction n'est attendue entre ces deux
médicaments. Cependant, dans une étude effectuée chez 24 volontaires sains, une
augmentation de 30 % de l'AUC et de la Cmax du kétoconazole ont été observées
quand Videx gélule gastro-résistante et le kétoconazole étaient administrés de façon
concomitante (plus précisément chez 3 sujets, l'AUC du kétoconazole était 8 à 16 fois
plus importante). En conséquence, une interaction avec le kétoconazole ne peut être
exclue de façon formelle et des précautions doivent être prises quand ces médicaments
sont administrés de façon concomitante. La prise concomitante d'aliments et de Videx
modifie la pharmacocinétique de la didanosine (voir Propriétés pharmacocinétiques).
*URVVHVVHHWDOODLWHPHQW : *URVVHVVH : aucune étude spécifique n'a été menée chez
la femme enceinte. On ne sait pas dans quelle mesure la didanosine peut provoquer
des malformations fœtales ou affecter les capacités de reproduction lorsqu'elle est
administrée durant la grossesse. L'acidose lactique (voir Mises en garde particulières et
précautions d'emploi), parfois fatale, a été rapportée chez des femmes enceintes qui
ont reçu l'association didanosine et stavudine, avec ou sans d'autres traitements
antirétroviraux. En conséquence, l'utilisation de la didanosine durant la grossesse doit
être envisagée uniquement en dernier recours et si le bénéfice potentiel attendu
l'emporte sur le risque possible. Les études de tératologie chez le rat et le lapin n'ont
pas mis en évidence d'effets embryotoxiques, foetotoxiques ou tératogéniques. Une
étude chez le rat a montré un passage transplacentaire de la didanosine et/ou de ses
métabolites. $OODLWHPHQW : il n'existe pas de données sur l'excrétion de la didanosine
dans le lait maternel. Il est déconseillé aux femmes traitées par la didanosine, d'allaiter
en raison du risque potentiel de réactions indésirables sérieuses chez le nourrisson. A
une posologie de 1000 mg/kg/jour, la didanosine a été légèrement toxique pour les rats
femelles et leur progéniture durant le milieu et la fin de la période d'allaitement
(réduction de l'alimentation et de la prise de poids) ; cependant le développement
physique et fonctionnel de la progéniture n'a pas été modifié. Une autre étude chez le
rat a montré une excrétion de la didanosine et/ou de ses métabolites dans le lait, après
administration orale. 5HSURGXFWLRQ : pour une dose journalière n'excédant pas 1000
mg/kg/jour, la didanosine n'a pas modifié la capacité de reproduction des rats mâles et
femelles, que le traitement soit institué avant ou pendant la période d'accouplement, de
gestation, d'allaitement. La didanosine n'a pas induit d'effet toxique lors des études de
reproduction péri et postnatales. (IIHWVVXUO
DSWLWXGHjFRQGXLUHGHVYpKLFXOHVHWj
XWLOLVHU GHV PDFKLQHV : aucun effet sur l'aptitude à conduire ou utiliser les machines
n'a été observé. (IIHWV LQGpVLUDEOHV : $GXOWHV la plupart des effets indésirables
sévères observés ont généralement reflété l'évolution clinique des patients infectés par
le VIH. L'administration simultanée d'autres médicaments était admise dans les études.
En conséquence, il est difficile de distinguer les événements pouvant être liés à
l'administration de la didanosine, à l'affection elle-même ou à un autre traitement. Les
données rapportées ci-après correspondent à une administration en deux prises par
jour de Videx, comprimé pour suspension buvable, utilisé en monothérapie ou en
association. Des études comparatives de Videx (comprimé pour suspension buvable)
une prise par jour versus Videx (comprimé pour suspension buvable) deux prises par
jour n'ont pas montré de différence significative en terme d'incidence de pancréatites ou
de neuropathies périphériques. Dans une étude clinique en cours (48 semaines)
évaluant Videx gélule gastro-résistante dans le cadre d'une trithérapie chez des
patients naïfs d'antirétroviraux, il n'y a pas eu de nouveaux problèmes de tolérance
rapportés selon les données de l'analyse intermédiaire à 24 semaines. Les effets
indésirables cliniquement significatifs rapportés lors des études cliniques contrôlées et
pouvant être liés au traitement Videx (comprimé pour suspension buvable), administré
en deux prises par jour, aux doses recommandées sont les pancréatites (7%), une
élévation des amylases (18 %) et des lipases sériques. Les pancréatites qui peuvent
être fatales dans certains cas étaient plus fréquentes chez les patients traités à des
doses supérieures à celles recommandées (9-13 %) ; les patients à un stade avancé de
la maladie VIH ou ceux présentant des antécédents de pancréatite, ont également un
risque accru de développer une pancréatite. Les neuropathies périphériques (9 %) ont
été associées au Videx. Une fonction hépatique altérée (13 %) avec de rares cas
d'insuffisance hépatique sévère et de décès ont aussi été rapportés. D'autres
événements pouvant être associés au Videx ont également été observés : diarrhée,
nausées/vomissements, réactions allergiques, diabète, sécheresse buccale, asthénie,
maux de tête et élévation du taux d'acide urique. Des modifications au niveau du nerf
optique ou de la rétine ont été rarement rapportées. Des cas de leucopénie,
thrombopénie, anémie ont été rapportés avec une incidence significativement inférieure
à celle observée avec la zidovudine et la relation avec la didanosine n'a pas été établie.
Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, associés
habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été
observés après administration d'analogues nucléosidiques (voir Mises en garde
particulières et précautions d'emploi). (QIDQWV les effets indésirables étaient
généralement similaires à ceux observés chez l'adulte. L'association à la zidovudine
comparée à la monothérapie didanosine a montré une hématotoxicité plus importante.
Des modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été rapportées chez un
petit nombre d'enfants, habituellement à des doses supérieures à celles
recommandées. Il est recommandé pour les enfants, traités par la didanosine, de
pratiquer un examen de la rétine tous les 6 mois ou en cas de modification de la vision.
6XUGRVDJH : il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage de didanosine.
L'expérience des premières études, où la didanosine était initialement administrée à
des doses dix fois supérieures à celles actuellement recommandées, montre que les
complications de surdosage seraient secondaires à une hyperuricémie ou
éventuellement, à un dysfonctionnement hépatique. La didanosine n'est pas dialysée
par dialyse péritonéale, même s'il existe une élimination avec l'hémodialyse (la fraction
épurée de didanosine après une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures est d'environ
20 à 35 % de la dose totale corporelle du début de dialyse). 35235,(7(6
3+$50$&2/2*,48(6 : 3URSULpWpV SKDUPDFRG\QDPLTXHV : nucléoside inhibiteur
de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF02). La didanosine (2', 3'-didéoxyinosine)
est un inhibiteur de la réplication LQYLWUR du VIH dans les cultures de cellules humaines
et de leur lignées. Après pénétration dans la cellule, la didanosine est convertie par
action enzymatique en didéoxyadénosine triphosphate (ddATP), métabolite actif. Lors
de la réplication des acides nucléiques viraux, l'incorporation de 2', 3'didéoxynucléoside empêche l'élongation de la chaîne et, de cette façon, inhibe la
réplication virale. De plus, la ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par
compétition avec la dATP pour la fixation sur le site actif de l'enzyme, empêchant la
synthèse de l'ADN proviral. La relation entre la sensibilité LQYLWUR du VIH à la didanosine
et la réponse clinique à cette thérapeutique n'a pas été établie. De même, les données
de sensibilité LQ YLWUR varient beaucoup d'une méthode à l'autre et les critères de
jugement de la réponse virologique ne sont pas validés. L'activité du Videx, comprimé
pour suspension buvable administré en deux prises par jour, seul ou en association
avec la zidovudine, a été évaluée lors de plusieurs essais cliniques contrôlés et
randomisés majeurs (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Ces essais ont
confirmé la réduction du risque de progression de la maladie ou de décès sous
traitement Videx comprimé pour suspension buvable, seul ou en association avec la
zidovudine, en comparaison à la zidovudine en monothérapie chez les patients VIH
symptomatiques et asymptomatiques avec un taux de CD4 inférieur à 500 cellules/mm3
et chez les enfants présentant un déficit immunitaire. La démonstration du bénéfice
clinique de la didanosine a été apportée initialement par les résultats de l'essai clinique
ACTG 175 où la forme comprimé pour suspension Videx a été administrée deux fois
par jour. Cette étude a montré que 8 semaines de traitement sous zidovudine, Videx
comprimé administré en 2 prises par jour ou Videx comprimé administré en deux prises
par jour plus zidovudine entraînaient une diminution de la concentration de l'ARN
plasmatique viral respectivement de 0,26, 0,65 et 0,93 log (copies/ml). Dans le contexte
de la trithérapie, l'association de Videx (200 mg), administré en deux prises par jour, à
la stavudine et à l'indinavir a été comparée, lors d'une étude ouverte randomisée
(START II, n=205) sur 48 semaines de traitement, à l'association de la zidovudine à la
lamivudine et à l'indinavir. Les résultats étaient en faveur du bras incluant Videx.
Cependant, aucune conclusion formelle n'a pu être établie en terme d'équivalence entre
les deux schémas de traitement. La didanosine ayant une demi - vie intracellulaire très
longue (> 24 heures), qui permet l'accumulation sur une période plus longue de son
métabolite pharmacologiquement actif, la ddATP, l'administration de la dose totale
journalière de Videx en 1 prise a été évaluée lors d'études cliniques. Plusieurs essais
cliniques ont été conduits avec Videx (comprimé pour suspension buvable) administré
une fois par jour, en particulier, dans le cadre de trithérapies, l'étude ouverte
randomisée –147 indique que, chez des patients
dont la plupart étaient
asymptomatiques (n=123) et stables sous leur premier traitement d'association
contenant Videx administré en deux prises par jour, le changement du traitement par
une association similaire avec Videx administré en une prise par jour n'a pas eu
d'influence à court - terme (24 semaines) sur l'efficacité antivirale existante. L'étude,
ouverte, randomisée –148 (n=756) a comparé Videx administré en 1 prise par jour,
associé à la stavudine et au nelfinavir, et la zidovudine, associée à la lamivudine et au
nelfinavir. Après 48 semaines de traitement, les résultats étaient en faveur du bras
recevant la zidovudine (administré en 2 prises par jour), la lamivudine et le nelfinavir
comparé au bras recevant le Videx (administré en 1 prise par jour), la stavudine et le
nelfinavir en terme de proportion de patients ayant une charge virale indétectable (la
proportion de patients avec des copies HIV RNA < 400 copies/ml était de 53% pour le
bras traité par Videx et 62% pour le comparateur). Cependant, en raison de problèmes
de méthodologie, aucune conclusion formelle n'a pu être établie sur les résultats de
cette étude. L'efficacité de Videx, gélule gastro-résistante dans le cadre d'une
trithérapie a été évaluée dans deux essais cliniques en cours (48 semaines), en ouvert,
randomisés chez des patients adultes naïfs d'antirétroviraux infectés par le VIH. L'étude
152 (n=466) compare Videx, gélule gastro-résistante en 1 prise par jour associé à la
stavudine et au nelfinavir versus zidovudine associé à la lamivudine et au nelfinavir.
L'étude 158 (n=134) compare Videx, gélule gastro-résistante versus Videx, comprimé
pour suspension buvable, administrés chacun en une prise par jour et en association
avec la stavudine et le nelfinavir. Pour les deux études et à 24 semaines de suivi, il a
été démontré une diminution similaire de la charge virale plasmatique par rapport à la
valeur initiale dans chacun des deux bras. Par ailleurs, dans ces deux études à 24
semaines, le pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (limite de
détection < 400 copies/ml) est du même ordre de grandeur dans le schéma de
traitement contenant Videx, gélule gastro-résistante et les traitements de référence.
L'efficacité de Videx, gélule gastro-résistante n'a pas été étudiée chez les patients à un
stade avancé de la maladie ainsi que chez les patients ayant reçu de nombreux
traitements antirétroviraux. La résistance virale a uniquement été évaluée dans le cadre
de l'administration bi-quotidienne de Videx, comprimé pour suspension buvable.
3URSULpWpV SKDUPDFRFLQpWLTXHV : &KH] O
DGXOWH : Absorption : la didanosine est
rapidement dégradée à un pH acide. Les granules contenus dans Videx gélule gastrorésistante libèrent la didanosine dans la partie du petit intestin où le pH est très élevé.
L'administration de Videx, gélule gastro-résistante, au cours d'un repas riche en graisse
entraîne une réduction significative de l'AUC (19%) et de la Cmax (46%) de la
didanosine par rapport à une administration à jeun. L'administration de Videx, gélule
gastro-résistante pendant, 1 heure avant ou 2 heures après un repas léger entraîne une
diminution significative de l'AUC (respectivement de 27%, 24%, et 10 %) et de la Cmax
de la didanosine (respectivement de 22%, 15%, et 15 %) comparé à l'administration à
jeun. Afin de minimiser l'impact de la nourriture sur la pharmacocinétique de la
didanosine, Videx gélule gastro-résistante doit être administré au moins 2 heures après
un repas. Les valeurs de l'AUC sont équivalentes pour Videx gélules et les comprimés
chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH. L'absorption de Videx
gélule est plus lente que celle de Videx comprimé ; la Cmax de Videx gélule gastrorésistante représente 60% de la Cmax de Videx comprimés. La Cmax est atteinte
approximativement en 2 heures pour Videx gélule gastro-résistante et en 0,67 heure
pour Videx comprimé. Distribution : le volume de distribution à l'état d'équilibre est de
54 litres en moyenne, suggérant une certaine fixation de la didanosine par les tissus. La
concentration moyenne de didanosine dans le LCR, une heure après une perfusion,
correspond à 21 % de la concentration plasmatique. Elimination : après administration
intraveineuse, la demi-vie moyenne d'élimination de la didanosine est
approximativement de 1,4 heures. La clairance rénale représente 50 % de la clairance
totale (800 ml/min). Ceci indique qu'une sécrétion tubulaire active, associée à une
filtration glomérulaire, est responsable de l'élimination de la didanosine. Après
administration orale, 20 % de la dose de didanosine est retrouvée dans les urines.
Aucun phénomène d'accumulation de didanosine n'a été observé après 4 semaines
d'administration orale. &KH] O
HQIDQW : aucune étude spécifique de pharmacocinétique
n'a été menée chez l'enfant avec la forme gastro-résistante de Videx. Le métabolisme
de la didanosine n'a pas été évalué chez l'homme. Cependant, sur la base des études
réalisées chez l'animal, on suppose que la didanosine suit la même voie d'élimination
que celle des purines endogènes. ,Q YLWUR, la fixation aux protéines plasmatiques
humaines est inférieure à 5 %. En conséquence, les interactions médicamenteuses
impliquant un déplacement du site de fixation ne sont pas attendues. 'RQQpHV GH
VpFXULWp SUpFOLQLTXHV : lors des études de toxicité aiguë chez la souris, le rat et le
chien, la plus petite dose provoquant la mort de l'animal était supérieure à 2000 mg par
kg, ce qui correspond approximativement à 300 fois la dose maximale recommandée
chez l'homme (formulation comprimé). Des études de toxicité à doses répétées ont
révélé une toxicité dose-limitante sur les cellules musculo-squelettiques des rongeurs
(mais pas chez les chiens) après une administration à long-terme (supérieure à 90
jours) de didanosine à des doses approximativement 1,2 à 12 fois supérieures à la dose
destinée à l'homme. De plus, lors des études à doses répétées, une leucopénie a été
observée chez le chien et le rat et des troubles gastro-intestinaux (selles molles,
diarrhée) ont été observés chez le chien à des doses approximativement 5 à 14 fois
supérieures à la dose maximale destinée à l'homme. Lors des études de
carcinogénicité, des altérations non-néoplasiques ont été observées incluant des
myopathies musculo-squelettiques, des altérations hépatiques et une exacerbation des
cardiomyopathies spontanées liées à l'âge. Les résultats des études de génotoxicité
suggèrent que la didanosine n'est pas mutagène à des doses biologiquement et
pharmacologiquement actives. ,QYLWUR, à des concentrations significativement élevées,
la didanosine donne des effets génotoxiques semblables à ceux induits par les autres
nucléosidiques. Des études de carcinogénicité à long-terme ont été conduites chez la
souris et le rat durant une période respective de 22 et 24 mois. Aucun néoplasme lié au
médicament n'a été observé dans chacun des groupes de souris traités par la
didanosine durant ou à la fin de l'étude. Chez les rats ont été observés, une
augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs de la granulosa
chez les femelles recevant les doses élevées, des fibrosarcomes sous-cutanés et des
sarcomes hystiocytiques chez les mâles recevant les doses élevées et des
hémangiomes chez les mâles recevant les doses élevées et intermédiaires de
didanosine. La relation entre le médicament et la pertinence clinique de ces
observations n'est pas claire. '211((6 3+$50$&(87,48(6 : ,QFRPSDWLELOLWpV :
sans objet. 'XUpH GH FRQVHUYDWLRQ : 2 ans. 3UpFDXWLRQV SDUWLFXOLqUHV GH
FRQVHUYDWLRQ : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. 1DWXUH HW
FRQWHQX GH O
HPEDOODJH H[WpULHXU : 30 gélules sous plaquettes thermoformées
(PVC/PE/ACLAR/Aluminium). ,QVWUXFWLRQV SRXU O
XWLOLVDWLRQ HW OD PDQLSXODWLRQ HW
O
pOLPLQDWLRQ : Voir paragraphe Posologie et mode d'administration. /LVWH ,
3UHVFULSWLRQ ,QLWLDOH +RVSLWDOLqUH $QQXHOOH - : Videx gélule gastrorésistante 125 mg, boîte de 30 gélules : 70,72 : Videx gélule gastrorésistante 200 mg, boîte de 30 gélules : 109,72 : Videx gélule gastrorésistante 250 mg, boîte de 30 gélules : 135,73 : Videx gélule gastrorésistante 400 mg, boîte de 30 gélules : 213,72 5HPE j DX[ DVVXUpV
VRFLDX[ VXU SUHVFULSWLRQ KRVSLWDOLqUH DYHF GpOLYUDQFH SDU XQH SKDUPDFLH
KRVSLWDOLqUH Bristol-Myers Squibb 3, rue Joseph Monier BP 325 92506 RueilMalmaison cedex Tél. 01 58 83 60 00 – Fax 01 58 83 60 01 Information Médicale et
Pharmaceutique : Tél: 01 58 83 66 99 E-mail : [email protected] '$7('( 0,6( $
-285'87(;7( : octobre 2001.