Bulletin n°218

ASSOCIATION DES ANCIENS ÉLÈVES
DE L’INSTITUT PASTEUR
MARS 2014
Vol. 56 - N° 218
INTERFÉRONS DE TYPE I
COUV 4 1 2 3 AAEIP 218 14/04/14 14:41 Page COUV1

COTISATION ET ABONNEMENT 2014
Cotisation annuelle .................................................................................................................................. 33 euros
Abonnement au tarif préférentiel pour les membres de l’Association .................................................... 47 euros
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Prix du numéro ........................................................................................................................................ 15 euros
1Les tarifs sont dégressifs : couples adhérents (94 Euros), retraités (68 Euros), couples retraités (78 Euros),
étudiants non titulaires d’un emploi rémunéré (à partir de 14 Euros) ; membres correspondants (50 Euros)
Bulletin publié par L’ASSOCIATION DES ANCIENS ÉLÈVES DE L’INSTITUT PASTEUR
Directeur de la Publication : Docteur Michel DUBOS
La revue comprend 32 pages avec les publicités
ISSN 0183-8849 - Inscription à la Commission paritaire N° 0310 G 86175 - Dépôt légal 1er trimestre 2014
Conception-Edition : OPAS - RCS Paris B 333 953 123
41, rue Saint-Sébastien - 75011 PARIS - Tél. [phone]
Editeur Conseil : J.P. KALFON - Imprimerie : One Communication
ÉDITORIAL :
LES INTERFÉRONS DE TYPE I : LA BONNE DOSE
AU BON MOMENT p. 3
Sandra PELLEGRINI
• LES INTERFÉRONS DE TYPE Ip. 5
Pierre GÉNIN
• PRODUCTION ÉLEVÉE D’INTERFÉRON-αPAR DÉFICIT
GÉNÉTIQUE DE NUCLÉASES DANS DES
ENCÉPHALOPATHIES FAMILIALES p. 7
High production of interferon- α in patients with
familial encephalopathy due to genetic nucleases deficiency
Pierre LEBON et Yanick J. CROW
• DÉTERMINISME GÉNÉTIQUE DE L’ENCÉPHALITE
HERPÉTIQUE DE L’ENFANT PAR DÉFAUT
DE PRODUCTION D’INTERFÉRON p. 11
Genetic determinism of childhood herpes simplex
encephalitis by deficiencies of interferon production
Shen-Ying ZHANG et Jean-Laurent CASANOVA
• VIRUS DE L'HÉPATITE C ET INTERFÉRON p. 15
Hepatitis C virus and interferon
Stéphanie DABO et Eliane F. MEURS
HISTOIRE
• A PROPOS D'UNE NOTE DE 1926 SUR UN ESSAI
DU BCG DANS LE TRAITEMENT DE LA LÈPRE p. 20
About a note published in 1926 on a BCG vaccine
trial in leprosy treatment
Claude CHASTEL et Anne CHASTEL
VIE DE L’ASSOCIATION
• HOMMAGE À MAURICE HUET p. 24
Roland, Odile et Dominique HUET
NOUVELLES DE L’INSTITUT PASTEUR p. 26
LES JOURNÉES INTERNATIONALES
DE BIOLOGIE 2013 p. 33
LIVRES
• PARUTIONS RÉCENTES p. 34
CONSEIL D’ADMINISTRATION,
BIENFAITEURS ET SECRÉTARIAT p. 35
2014 - 56ème année - 1er Trim. - N° 218
SOMMAIRE
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DDEESS AANNCCIIEENNSS ÉÉLLÈÈVVEESS
DDEE LL’’IINNSSTTIITTUUTT PPAASSTTEEUURR
2014 - 56 - 1er Trim. - N° 218
INTERFÉRONS DE TYPE I
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Association des Anciens Élèves de l’Institut Pasteur
précocement et touche principalement le système nerveux cen-
tral (SNC). Au cours des dernières années, six gènes causals ont
été identifiés, tous codant pour des nucléases, enzymes qui
contrôlent le niveau intracellulaire d’acides nucléiques. Le
dysfonctionnement de ces enzymes mène à des taux excessifs
d’acides nucléiques endogènes qui activent les systèmes de
détection et déclenchent une production inappropriée d’IFN de
type I. Beaucoup de questions restent ouvertes. Par exemple,
pourquoi l'organe principalement atteint est le SNC ? Pourquoi
le SNC n’est pas ciblé dans les modèles murins de SAG ?
Quelle est l'origine des acides nucléiques qui déclenchent la
production d’IFN de type I ? Serait-il possible de cibler les
IFN de type I pour le traitement du SAG et d’autres «interféro-
nopathies» ?
La situation opposée est exposée par Zhang et Casanova
qui décrivent, chez des enfants, un défaut de production d'IFN
de type I et une vulnérabilité accrue au virus neurotrope bénin
Herpesvirus simplex de type I (HSV-1). Des mutations dans
cinq gènes ont été identifiées comme étant responsables de
l’encéphalite herpétique, maladie dévastatrice chez l'enfant
atteint. Les cinq gènes codent pour des protéines impliquées
dans la voie de signalisation du TLR3, récepteur de l’ARN
double brin, qui déclenche la production d’IFN de type I. De
façon étonnante, ces patients ne sont sensibles ni à d’autres
formes virales, ni à d’autres atteintes par le HSV-1. Ainsi, la
sensibilité au virus semble être limitée à un défaut de produc-
tion d’IFN de type I strictement dépendante du TLR3 dans des
cellules infectées du SNC.
Un exemple de l’équilibre instable qui peut s’établir
entre hôte et pathogène est présenté par Dabo et Meurs. Ces
scientifiques font le point sur les mécanismes par lesquels le
virus de l’hépatite C induit la production d’IFN de type I tout
en essayant d’échapper à son action. D’une part, les hépato-
cytes infectés et les cellules avoisinantes déclenchent une
réponse innée par le biais des centaines de gènes induits par
l’IFN de type I. D’autre part, le virus s’adapte en détournant à
son profit les voies activées par ces gènes. S’installe alors un
état critique qui aboutira, soit au contrôle de l’infection et à
l’éradication du virus, soit, dans de nombreux cas, à une infec-
tion chronique difficile à maîtriser. L’action thérapeutique de
l’IFN de type I administré aux malades chroniquement infectés
est certes efficace mais limitée. Par ailleurs, l’analyse des
variations génétiques des patients qui répondent au traitement a
conduit les chercheurs vers une autre famille de cytokines
innées, l’IFN de type III ou IFN-lambda, dont le rôle précis
reste à définir.
Déjà presque six décennies de recherche autour des
interférons de type I (IFN de type I) et ces polypeptides
continuent de surprendre chercheurs et cliniciens par leurs
multiples facettes. Cette famille de protéines, qui exercent une
activité antivirale remarquable, est codée par de nombreux
gènes. L’IFN de type I agit aussi bien localement que de façon
systémique. Il joue un rôle physiologique important dans le
maintien de l’homéostasie ainsi que dans la mise en place des
réponses immunes innées et adaptatives. Promu dans les années
soixante-dix comme arme anticancéreuse magique, l’IFN de
type I joue aujourd’hui un rôle important dans le traitement de
différentes infections virales et de certains types de cancer. Il
soulève un attrait de plus en plus grand pour le développement
d’applications cliniques, en raison d'une meilleure compréhen-
sion de sa capacité à moduler les réponses immunitaires, à
augmenter l'efficacité des radiothérapies et des chimiothérapies
anticancéreuses et à réguler le potentiel prolifératif des cellules
souches hématopoïétiques.
La complexité de la biologie de cette famille de
cytokines s’explique en partie par le fait que chaque cellule de
l'organisme est capable de produire l’IFN de type I en réponse
aux dangers et est armée de récepteurs pour y répondre. Au
cours des dernières années, d’énormes progrès ont été accomplis
dans l’élucidation des mécanismes moléculaires par lesquels les
virus, les cellules endommagées et les bactéries commensales
sont détectés par les cellules de l’hôte. Des systèmes de détec-
tion cytosoliques et membranaires conduisent à l’induction
rapide de la transcription des IFN de type I, par l’activation de
cascades de phosphorylation et des réactions allostériques com-
plexes. La production d’IFN de type I en temps opportun, mais
de façon transitoire, induit l’expression de plusieurs centaines
de gènes cibles, qui agissent sur l’état fonctionnel, la différen-
ciation ou la survie des cellules. Ainsi, les cellules du microen-
vironnement d’une tumeur ou les cellules infectées par un
virus répondent à l’IFN de type I afin d’éliminer le danger et
orchestrer une réponse immunitaire.
Trois articles de synthèse, présentés dans ce numéro,
illustrent à quel point les effets biologiques puissants et diversi-
fiés de l’IFN de type I requièrent un contrôle sévère de leur pro-
duction et de leur activité afin d’éviter des effets nocifs (Fig. I).
Ainsi, le côté obscur de l'IFN de type I se manifeste dans les
pathologies diverses que Y. Crow a dénommé «interféronopa-
thies» où la production excessive d’IFN est centrale à la
pathogénèse. Prototype de ces troubles, le syndrome d'Aicardi-
Goutières (SAG) est décrit dans l’article de Lebon et Crow. Ce
syndrome génétique de nature auto-inflammatoire apparaît très
ÉDITORIAL
LES INTERFÉRONS DE TYPE I : LA BONNE DOSE AU BON MOMENT
Sandra PELLEGRINI1
Institut Pasteur
1Unité de Signalisation des Cytokines
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nouvelles associations de molécules auront des impacts béné-
fiques chez les patients atteints de cancer ou d'infection virale.
En parallèle, des actions thérapeutiques visant à neutraliser
l'IFN de type I endogène produit en excès ou de façon inappro-
priée devront être développées pour combattre les maladies
inflammatoires et auto-immunes.
Ces trois articles de synthèse montrent combien il est
difficile d’avoir une vue globale du système IFN de type I, tant
les conditions de leur production et leurs actions sont variées.
Cette famille de cytokines a donc encore une longue vie devant
elle pour aiguillonner la curiosité des scientifiques et des cliniciens.
Administrées de façon exogène, de nouvelles formulations, de
Association des Anciens Élèves de l’Institut Pasteur
Figure I. Balance de la régulation du système Interféron de type I. Le déclenchement de la réponse immunitaire innée
repose sur l’activation des composantes du « système » interféron de type I et requiert une régulation précise. Une pro-
tection optimale est obtenue par le contrôle de la nature, de la force et de la durée de la production d’IFN de type I, par
l'interaction de l'IFN avec son récepteur et par les voies de signalisation régulées d'une manière appropriée pour des
cellules cibles spécifiques. Un écart vers l’un des deux extrêmes se traduit par le développement d’un état pathologique.
• Une carence due à des défauts génétiques ou au détournement du système IFN par les virus, conduisant à de faibles
taux de production d'IFN, entraîne une sensibilité accrue aux infections virales et le développement de certaines patho-
logies telles que les encéphalites herpétiques (voir l’article de S.-Y. Zhang et J.-L. Casanova) ou des infections aiguës ou
chroniques comme dans le cas du virus de l’Hépatite C (voir l’article de S. Dabo et E. Meurs).
• A l’opposé, des niveaux excessivement élevés d'IFN peuvent induire une hyper activation immunitaire, qui peut
conduire à des affections inflammatoires et auto-immunes (interféronopathies) telles que le syndrome Aicardi-Goutières
(voir l’article de P. Lebon et Y. Crow), le lupus érythémateux disséminé, le diabète de type I ou les arthrites rhumatoïdes.
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les IFN (ISG)2tels que l’enzyme 2’-5’ oligoadénylate synthé-
tase (OAS), la protéine kinase RNA dépendante (PKR) ou la
protéine MxA (Myxovirus resistance A). Ils se distinguent des
IFN de type I par l’utilisation de récepteurs spécifiques IFN-
λR1 et IL-10R2 qui présentent une expression cellulaire res-
treinte par rapport aux récepteurs IFN de type I. L’importan-
ce biologique des IFN de type III a été mise en évidence par
leur inductibilité en réponse à de nombreux virus tels que le
virus Sindbis, celui de la Dengue, de la stomatite vésiculaire,
le virus Influenza, etc., par leur capacité à inhiber la réplica-
tion des virus de l’Hépatite B ou C et par leur utilisation
potentielle comme agent thérapeutique ayant moins d’effets
secondaires que les IFN de type I.
1. 3. VOIES D’INDUCTION DES GÊNES IFN DE TYPE I PAR LES
RÉCEPTEURS CYTOSOLIQUES ET MEMBRANAIRES
Depuis 1997, les nombreuses études menées dans le
domaine de la reconnaissance des agents pathogènes ont per-
mis de décrire en détail les voies de signalisation qui condui-
sent à l’activation des IFN de type I [5, 6]. Ainsi, la découver-
te des récepteurs «Toll-like» (TLR-3, -4, -7, -8 et -9) présents
à la surface des membranes plasmiques et endosomales, sui-
vie de celle des récepteurs cytoplasmiques de la famille des
hélicases de type RIG-I (Gène Inductible par l’acide Réti-
noïque) et des récepteurs cytosoliques à l’ADN, ont permis
l’identification d’un nombre sans cesse croissant de compo-
santes des voies d’induction des IFN de type I, telles que les
adaptateurs MAVS (Mitochondrial Anti-Viral Signaling pro-
tein), STING (Stimulator of Interferon Genes), MyD88 (Mye-
loid Differentiation primary response gene 88) ou différents
membres de la famille TRAF (TNF Receptor Associated Fac-
tor), les kinases TBK-1 (TANK-Binding Kinase-1) et IKK-ε
(I
κ B-kinase- ε ). Ces études ont également mis en évidence les
très nombreuses protéines régulatrices de ces voies qui
agissent de façon positive ou négative via des interactions
protéines-protéines ou des modifications post-traduction-
nelles (ubiquitination, sumoylation, phosphorylation, etc.) et
permis de décrire de nombreux mécanismes moléculaires
d’échappement des virus au système IFN.
1. 4. INDUCTION DE L’EXPRESSION DES GÊNES IFN DE TYPE I
Les études réalisées sur les voies d’induction des
gènes IFN de type I, et en particulier celles concernant la
transcription du gène IFNB, ont permis l’identification des
facteurs de transcription de la famille des facteurs régulateurs
Plus de 50 ans après la découverte des Interférons par
Alick Isaacs et Jean Lindenmann qui ont décrit l’existence
d’un facteur soluble sécrété par les cellules et capable d’inter-
férer avec la réplication virale, les Interférons (IFN) font encore
et toujours l’objet de nombreuses études dans des domaines
fondamentaux ou appliqués, aussi variés que l’infection virale
ou bactérienne, l’immunité innée et adaptative, l’auto-immu-
nité, l’inflammation ou le développement tumoral. Depuis la
parution, en 1997, dans le bulletin de l’AAEIP, d’un article [8]
qui détaillait les mécanismes moléculaires d’induction des
gènes IFN de type I, leur voies de signalisation et leurs indica-
tions thérapeutiques, les avancées sur le «système Interféron»
ont été impressionnantes et sources d’une multitude de publi-
cations. Quelques aspects sont résumés ci-dessous.
1. INDUCTION DES GENES IFN ET DES GENES STI-
MULÉS PAR LES IFN
1.1. IDENTIFICATION DES PRINCIPALES CELLULES PRODUC-
TRICES D’IFN
Même si les IFN de type I sont produits par la plupart
des cellules en réponse à des infections virales ou bacté-
riennes, l’identification d’un sous-type de cellules dendri-
tiques, appelée «cellules productrices naturelles d’IFN
(NIPC)», capables de produire une quantité de 10 à 100 fois
plus élevée que les autres cellules en réponse à un stimulus
viral, a permis l’explosion de la recherche sur les fonctions
des cellules dendritiques, sur leur implication dans la défense
immunitaire et sur la réponse à des infections par des patho-
gènes [9]. Ces cellules ont par la suite été identifiées comme
un sous-type particulier de cellules dendritiques, appelées
plasmacytoïdes (ou pDC), ne représentant que 0,2 à 0,5% des
cellules du sang périphérique, mais ayant un rôle critique
d’intermédiaire entre les effecteurs de l’immunité innée et les
cellules de la réponse immunitaire acquise.
1. 2. FAMILLE IFN : MISE EN ÉVIDENCE DES IFN DE TYPE III
La mise en évidence de nouveaux membres de la
famille IFN, les IFN de type III, IFN-λou Interleukines 28 et
29, qui comprennent trois protéines homologues IFN-λ 1 à 3,
élargit considérablement la liste des IFN ayant des activités
antivirales [7]. En effet, comme pour les IFN de type I, les
IFN-λ sont induits en réponse à une infection virale, trans-
mettent leurs signaux par la voie Jak-STAT, activent le facteur
ISGF3 et induisent ainsi l’expression des gènes stimulés par
Association des Anciens Élèves de l’Institut Pasteur
LES INTERFÉRONS DE TYPE I
Pierre GÉNIN1
Institut Pasteur, Paris
1URA 2582, Unité Signalisation moléculaire et activation cellulaire, Institut Pasteur, 25, rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15.
2ISG pour Interferon Stimulated Genes.
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