Génétique des schizophrénies : mise en - chu

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Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 61 (2013) 317–325
Revue de la littérature
Génétique des schizophrénies : mise en perspective des schizophrénies à
début précoce et autres pathologies du développement
Genetics of schizophrenia: Perspectives on early-onset schizophrenia and other developmental
disorders
C. Laurent a,b,∗ , M. Giannitelli a , D. Cohen a,c , D.F. Levinson d,e
b
a Service de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent, GHU de la Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
CRICM, UPMC/Inserm UMR S 975/CNRS UMR 7225, équipe biotechnologies et biothérapies, ICM, GHU de la Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital,
75013 Paris, France
c Laboratoire CNRS, institut des systèmes intelligents et robotiques, UPMC, 4, place Jussieu, 75005 Paris, France
d Department of psychiatry, Stanford University, 401, Quarry Road, Stanford, CA 94305-5797, États-Unis
e Service hospitalo-universitaire, centre hospitalier Sainte-Anne et faculté de médecine Paris Descartes, 7, rue Cabanis, 75014 Paris, France
Résumé
La schizophrénie (SCZ) est une pathologie psychiatrique sévère, caractérisée par des hallucinations, un délire, des affects plats ou inappropriés et
une détérioration cognitive. Le risque durant la vie est à peu près de 0,5 %, avec un taux d’héritabilité de 65–85 %. Dans les formes à début précoce
(si l’on définit l’âge de début avant 15 ans), la prévalence n’a pas été encore bien établie, mais elle est probablement proche de 5–10 % toutes
formes confondues. Du fait de leur rareté, les SCZ à début précoce restent difficiles à étudier. Cet article est centré sur les études génétiques de la
SCZ de l’adulte en en soulignant les résultats disponibles pour les SCZ à début précoce. Avant ces cinq dernières années, aucune association ou
liaison significative entre la schizophrénie et des gènes spécifiques n’avait été répliquée quand des corrections statistiques pour des tests multiples
étaient appliquées. De nombreux résultats « faux positifs » ont certainement été publiés en utilisant une approche gènes candidats. Récemment, le
développement de puces de type single nucleotide polymorphisms (SNP) a permis de réaliser des analyses des études d’association sur le génome
entier (Genome-Wide Association Study [GWAS]) suggérant que, parmi les différents groupes d’âge, un certain pourcentage du risque génétique
pouvait être attribuée à un nombre important de SNP communs, chacun d’entre eux contribuant au risque avec un très faible effet (odds ratios de
1,1 ou moins). L’effet génétique le plus connu est attribué à la délétion 22q11.2 de taille de 1,5–3 Mb, dont l’incidence est de ∼ 1/4000 à 1/6000 des
nouveau-nés et dont 20–30 % des porteurs développeront une SCZ. Des études avec des aCGH array ou avec des puces à ADN (microarrays) avec
SNP ont identifié des associations significatives entre la SCZ et de nouvelles variations structurelles rares et de taille importante (CNV, duplications
et délétions), avec des odd ratios élevés (5–10), ces anomalies incluent les délétions 1q21, 2p16.3 (gène de la Neurexine 1), 3q29 et 15q13.3, et les
duplications 16p11.2. Certains de ces CNV ont également été associés à l’autisme et à d’autres pathologies neurodéveloppementales, telles que
l’épilepsie, ou les déficiences intellectuelles, ce qui suggère la possibilité d’un chevauchement des mécanismes qui contribuent aux risques pour
ces troubles. En se fondant sur les données préliminaires des études à plus large échelle, environ 1–2 % des cas serait porteur d’un CNV, associé
à la SCZ (OR 4–12). Les études de séquençage de l’exome entier, réalisées sur un échantillon de grande taille d’adultes constitue la prochaine
étape pour identifier des mutations encore plus rares associées à la SCZ : mutations ponctuelles et des CNV de plus petite taille et plus rares. Les
découvertes en génétique commencent à contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans l’étiologie et dans
la vulnérabilité à la schizophrénie, et pourront conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Schizophrénie ; Génétique ; Début précoce ; CNV
Abstract
Schizophrenia (SCZ) is a severe brain disorder characterized by hallucinations, delusions, flat and/or inappropriate affect and cognitive impairment. The lifetime risk is about 0.5% with heritability of 65–85%. The prevalence of early-onset schizophrenia (defined here as before 15 years of
∗
Auteur correspondant.
Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (C. Laurent).
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http://dx.doi.org/10.1016/j.neurenf.2013.06.001
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age) has not been well studied, but is likely to be 5–10% of all cases. The rarity of early-onset SCZ has made it difficult to study. We focus on genetic
studies of adults with schizophrenia, highlighting results for early-onset schizophrenia where available. Prior to the past 5 years, studies failed to
find replicable association or linkage between SCZ and specific genes when appropriate statistical corrections for multiple testing were used. Many
false positive results were probably reported using the candidate gene approach. Recently, the development of single nucleotide polymorphism
(SNP) “chips” has permitted large genome-wide association study (GWAS) analyses that suggest that across all age groups, a proportion of genetic
risk can be attributed to a large number of common SNP, each with a very small effect on risk (odds ratios of 1.1 or less). The greatest known genetic
effect is conferred by the 1.5–3 Mb 22q.11.2 deletions, which occurs in ∼ 1/4000–1/6000 births with SCZ developing in 20–30% of carriers. Large
SNP and aCGH microarray studies have now identified associations between SCZ and other rare, large copy number variations (CNV, insertions
and deletions) with high odds ratios (5–10), including deletions of 1q21, 2p16.3 (neurexin-1 gene), 3q29 and 15q13.3, and duplications of 16p11.2.
Some of these CNV are also associated with autism or other developmental disorders as well as epilepsy or intellectual deficiency, suggesting
some overlap in the mechanisms that contribute to risks of these disorders. Based on preliminary data from larger-scale analyses in progress,
approximately 1–2% of cases carry a CNV that has been clearly associated with SCZ (ORs 4–12). Whole exome and genome sequencing studies
of large adult samples will be the next steps to identify rarer SCZ-associated mutations, including point mutations and smaller as well as rarer
CNV. Genetic findings are beginning to contribute to an understanding of biological mechanisms of SCZ risk and may lead to new approaches to
treatment.
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Keywords: Schizophrenia; Genetics; Early onset; CNV
1. Abréviations
CGH Comparative Genomic Hybridization
CNV Copy Number Variant
COS
Childhood Onset Schizophrenia
GWAS Genome-Wide Association Study
GWLS Genome-Wide Linkage Study
MCDD Multiple Complex Developmental Disorder
NRXN1 Neurexin 1
EOS
Early Onset Schizophrenia
PGC
Psychiatric Genomics Consortium
SCZ
Schizophrénie
Single Nucleotide Polymorphisms
SNP
VCF
Vélo Cardio-Facial
VEOS Very Early Onset Schizophrenia
2. Épidémiologie génétique : mise en évidence d’une
prédisposition génétique dans la schizophrénie
Des facteurs héréditaires ont été impliqués dans la genèse
des troubles mentaux dès le début du xixe siècle. À la fin du
xixe siècle Kraepelin établit les grands cadres nosologiques qui
restent pour l’essentiel encore utilisés de nos jours en isolant la
dementia praecox [1] qui deviendra plus tard la schizophrénie
(gruppe der schizophrenien) [2]. Classiquement la schizophrénie
est un syndrome caractérisé par des symptômes psychotiques et
évoluant vers « une dissociation progressive de la personnalité ».
Il comporte des symptômes dits positifs, tels qu’idées délirantes,
hallucinations, des symptômes de désorganisation (troubles du
cours de la pensée, comportements bizarres) et des symptômes
négatifs tels que retrait, manque de motivation ou pauvreté affective. Il conduit à une perturbation dramatique du fonctionnement
social, pouvant aller jusqu’à l’isolement et à des degrés variables
d’altération du fonctionnement cognitif. Il faut noter d’emblée
qu’il existe clairement une hétérogénéité clinique des schizophrénies ; l’ensemble des symptômes est rarement présent chez
un individu donné et le syndrome est donc difficile à cerner de
part le grand nombre de formes cliniques qu’il peut prendre.
Depuis le début du siècle, de nombreuses études épidémiologiques révèlent une agrégation familiale de cas de
schizophrénies à l’intérieur des familles comprenant un proposant schizophrène [3–5]. Elle montre que plus un apparenté
est proche d’un malade plus il risque de développer ce syndrome pendant sa vie. La prévalence dans la population générale
est de 0,5 % [6]. Il s’élève de 5 à 10 % pour un frère ou une
sœur de schizophrène. Pour les enfants de ce dernier, le risque
de développer la maladie est de 13 % voire de 46 % si les
deux parents sont atteints. Les apparentés des second (oncles
et tantes, grands-parents) et troisième (cousins germains) degré
ont un risque moindre évalué à 3 % et à 2 % [7]. Les proches
parents de schizophrènes présentent également un risque élevé
de développer d’autres troubles psychiatriques, troubles de la
personnalité ou maladie psychiatrique à part entière. L’ensemble
des troubles psychiatriques retrouvé plus fréquemment dans
les familles de schizophrènes sont définis comme les spectre
strict (schizophrénie et troubles schizoaffectifs) et spectre large
(trouble schizophréniforme, trouble psychotique bref, trouble
psychotique non spécifié, trouble de la personnalité paranoïaque,
trouble de la personnalité schizotypique et en fonction des études
dépression unipolaire). Cependant, la présence au sein d’une
même famille de plusieurs personnes atteintes ne permet pas de
dissocier l’influence des facteurs de prédisposition génétique de
celle de l’environnement. Il faut faire appel à d’autres méthodes
de génétique épidémiologique comme les études de jumeaux,
d’enfants de jumeaux et d’adoption. Le principe des études de
jumeaux dont l’un au moins est schizophrène, repose sur la
comparaison du taux de concordance de la schizophrénie chez
les jumeaux vrais dits monozygotes et chez les faux-jumeaux
dits dizygotes, en présupposant que ces jumeaux partagent les
mêmes influences environnementales et culturelles. Elles ont
montré que la concordance de la schizophrénie chez les monozygotes s’élève à approximativement 50 % alors qu’elle est de
10 % chez les dizygotes ce qui correspond au risque de développer le syndrome dans la fratrie d’un schizophrène [8]. Le taux
d’héritabilité est de 65–85 % dans les études de jumeaux, il est
à 75 % estimé à partir des familles informatives de Suède [5,9].
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Quant aux études d’adoption (adoptive family method), elles
ont clairement démontré que la prévalence de la maladie est
supérieure chez les enfants adoptés ayant des apparentés biologiques atteints que chez les enfants adoptés sans apparenté
biologique atteint, les deux vivant dans un même environnement [9]. L’ensemble des études de jumeaux [8], d’enfants de
jumeaux et d’adoption a donc affirmé l’existence d’une prédisposition génétique qui participe à la concentration des cas
de maladies à l’intérieur des familles de schizophrènes. Ces
mêmes études conduisent à admettre l’intervention conjointe
de facteurs environnementaux qui contribuent au développement de ces troubles mentaux [5,8,9]. Toutes ces observations
conduisent à identifier le ou les facteurs génétiques impliqués
dans l’étiologie des syndromes schizophréniques et à déterminer leur mode de transmission. Les principes des méthodologies
en épidémiologie génétique peuvent être consultés sur le site
Internet suivant : http://www.dorak.info/epi/genetepi.html.
3. Le mode de transmission de(s) schizophrénie(s)
3.1. Généralités–méthodes d’analyse
La difficulté à déterminer le mode de transmission d’une
pathologie par le simple examen des familles a conduit à développer des méthodes d’analyse plus sophistiquées.
L’analyse simple de ségrégation permet de tester l’hypothèse
d’une transmission monogénique autosomique simple, c’est-àdire impliquant un seul gène [10]. Cependant dans de nombreux
cas, comme celui de la schizophrénie, l’agrégation familiale
du caractère étudié ne peut pas s’expliquer par un mécanisme
simple. Il existe, comme nous l’avons vu, une hétérogénéité
clinique des diagnostics, les critères standardisés DSM de
l’APA [11] ou de l’ICD-10 [12] sont identiques pour l’enfant,
l’adolescent et l’adulte.
3.2. Modèle de transmission
Un modèle polygénique a été proposé pour la schizophrénie. Il paraît en effet clair que le mode de transmission d’un
phénotype schizophrène ne répond pas à un modèle mendélien classique : autosomique dominant ou récessif, ou lié à l’X.
La première hypothèse qui avait été formulée dès le début du
siècle est que la schizophrénie puisse être due à l’altération
d’un seul gène. Les risques non mendéliens sont alors interprétés comme la marque d’une pénétrance réduite, c’est-à-dire
que les individus qui héritent du gène délétère ne développent
pas obligatoirement la maladie. Le modèle de transmission à
un seul locus ne peut rendre compte de la répartition des cas
pathologiques observés dans les familles multiplex [13]. De
plus, le modèle à un seul gène n’est pas non plus capable de
rendre compte d’une relation entre le risque encouru par un
sujet et son lien de parenté avec le proposant. Par ailleurs selon
McGue et Gottesman (1986) [14], l’hypothèse selon laquelle
le syndrome schizophrénique serait constitué de plusieurs entités génétiques différentes (hétérogénéité génétique) ne peut pas
non plus s’expliquer par le modèle à un seul locus. Il est clair
que les schizophrénies ne sont pas un mélange de maladies
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transmissibles à un seul gène. La schizophrénie est donc
un syndrome à hérédité complexe associant une hétérogénéité génétique (des anomalies associées à différents gènes
peuvent donner des symptômes similaires), une polygénicité, le concours de plusieurs gènes est nécessaire au
développement du(es) syndrome(s) et de facteurs environnementaux (par exemple une exposition à des stress pendant
le premier trimestre de la grossesse des mères de patients
schizophrènes [15].
En revanche, la contribution mineure de la présence de
mutations rares et/ou de novo (en génétique, de novo signifie nouvellement synthétisé ; c’est un variant non hérité) au
taux d’héritabilité ne peut pas être exclue pour les traits complexes [16]. Néanmoins, il existe parfois des variants de novo
qui jouent un rôle important dans l’étiologie de certaines maladies. Identifier ces variants de novo contribuera certainement
à la découverte de gènes de susceptibilité et à la compréhension de certains des mécanismes de la schizophrénie. Les
nouvelles technologies de génotypage et de séquençage sont
des atouts majeurs pour l’identification de ces mutations et la
connaissance de leurs rôles dans les maladies neuropsychiatriques.
4. Identification de nouveaux sous-groupes en fonction
de l’hétérogénéité clinique
De plus, il existe une hétérogénéité clinique comme nous
l’avons précédemment mentionné et la question est posée à
savoir quel phénotype utiliser dans les études biologiques,
sachant que l’hétérogénéité clinique ne chevauche pas forcément l’hétérogénéité génétique. Des critères sont classiquement
utilisés pour affiner le phénotype d’une maladie en prenant en
compte les éléments responsables de l’hétérogénéité clinique.
Ils redéfinissent ainsi des sous-groupes de patients. L’impact de
ces critères dans la recherche par cartographie génétique de facteur de prédisposition à une maladie donnée peut être mesuré par
l’augmentation du risque relatif d’être atteint dans les différents
sous-groupes.
Les critères les plus souvent utilisés pour différencier les
sous-groupes sont les suivants :
• l’âge de début de la maladie ou du syndrome. Ainsi dans
les sous-groupes de schizophrénie, en fonction de l’âge de
début, sont définies les schizophrénies infantiles (COS) [17]
débutant dans l’enfance avant l’âge révolu de 12 ans et dont
la prévalence est estimée de 0,2–0,4/10000 [18], les schizophrénies à début très précoce (VEOS) avant l’âge révolu
de 13 ans et enfin les schizophrénies à début précoce (EOS),
avant l’âge révolu de 15–18 ans. L’âge a permis dans certaines pathologies de mettre en évidence une certaine hété
rogénéité génétique ;
• l’histoire familiale qui a permis de reclasser certains cancers
en particulier (cancer héréditaire du colon et non polyposique
avec âge de début précoce et association à d’autres cancers)
[19] ;
• la sévérité de la maladie qui est utilisée comme critère, par
exemple dans le cas de l’hypertension artérielle [20]. Si le
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phénotype étudié présente une distribution continue, il est
souvent préférable d’utiliser les individus atteints en champ
extrême de cette distribution.
On parle également d’anticipation quand il existe un âge de
début plus précoce et/ou une sévérité accrue. Une base moléculaire a été mise en évidence pour le phénomène de l’anticipation
dans les pathologies neurodégénératives : allongement anormal
du nombre de triplets répétés [21].
Cependant, jusqu’à présent aucun des critères utilisés pour
définir de nouveaux sous-groupes n’a permis de définir un sousensemble de familles avec la ségrégation de certains marqueurs
ou un risque familial différent. L’hétérogénéité génétique ne
chevauche pas l’hétérogénéité clinique tel que définie dans ces
études.
• on peut également utiliser des marqueurs biologiques ou
cognitifs dans les études génétiques tels que les déficits
neuropsychologiques et psychophysiologiques qui sont
observés de façon plus fréquente chez les patients schizophrènes et leurs proches apparentés [28]. Ces traits constituent
peut-être des facteurs de prédisposition au syndrome. Ces
marqueurs peuvent être considérés comme des endophénotypes qui répondent à la définition suivante : ils sont hérités
et sont plus directement en rapport avec le ou les gènes
défectueux que ne l’est le phénotype constitué par le tableau
clinique ;
• les analyses en génétique moléculaire peuvent combiner en
un seul groupe plusieurs phénotypes catégoriels, si ces phénotypes ont montré un certain degré de chevauchement dans de
précédentes études familiales ou dans des études en génétique,
comme discuté ci-après.
5. Définition de phénotypes pour les études en génétique
6. Méthodologie en psychiatrie génétique
Un des aspects les plus délicats dans l’étude de la composante
génétique des troubles psychiatriques est lié à la définition du
phénotype. À cause du spectre large des diagnostics mineurs
et majeurs, un premier problème qui se pose est de savoir qui
inclure et qui exclure [22]. La plupart des études en génétique
moléculaire a utilisé les critères diagnostiques standardisés du
DSM-IIIR ou du DSM-IV en détectant avec un grand succès
des associations entre des SNP ou des CNV et la schizophrénie comme discuté ci-après. Cependant, il est clair qu’il existe
des limites à cette approche comme le démontrent plusieurs des
résultats suivants :
Plusieurs stratégies se sont développées pour mettre en évidence des facteurs de prédisposition à la schizophrénie.
• il existe un degré de co-ségrégation parmi les SCZ, les troubles
schizoaffectifs et la dépression unipolaire [23] et la SCZ et
l’autisme [24] au sein des familles ;
• comme mentionné ci-dessus, la plupart des CNV rares qui
prédispose à la SCZ sont aussi observés dans l’autisme, les
déficiences intellectuelles et l’épilepsie [25] ; un exemple de
la pléiotropie (plusieurs phénotypes sont observés pour une
même mutation) ;
• des approches alternatives ont été développées, mais ne se sont
pas avérées jusqu’à présent plus efficaces dans les études en
génétique moléculaire ;
• l’analyse du phénotype peut également se faire en considérant
séparément chacune des dimensions inhérentes à la schizophrénie positive, négative ou désorganisée ou également
dépressive. Comme précédemment définie, la complexité du
modèle de la schizophrénie, et qui plus est des pathologies
du spectre de la schizophrénie, est difficile à analyser et les
différentes dimensions cliniques qui ont émergé des résultats des différentes analyses factorielles dans ce domaine
[26] peuvent être utilisées comme phénotype dans les études
de liaison ou d’association génétique. Les études s’orientent
vers l’utilisation de dimensions cliniques (dimension positive,
négative et désorganisée. . .) parfois quantitatives, prenant en
compte la durée et la sévérité. Cette approche permettrait de
définir des sous-types phénotypiques chez les schizophrènes
[26,27] ;
6.1. Approche de gènes candidats par analyse
d’association dans des populations de cas témoins, de
triades/trios (proposant et ses deux parents), ou par analyse
de liaison dans des familles nucléaires ou multiplex
informatives
Initialement, les gènes étudiés ont été sélectionnés en se
fondant principalement sur les hypothèses dopaminergiques,
sérotoninergiques et neurodéveloppementales de la schizophrénie. Dans une étude d’association, on détermine si le variant dans
une séquence spécifique d’ADN est observé à une fréquence différente parmi les cas atteints par rapport aux témoins, ou s’il est
transmis des parents aux cas (enfants) plus ou moins de ce qui
est attendu par chance. Pendant la « première période » d’études
de gènes candidats, il n’était pas possible d’étudier les variants
sur l’ensemble du génome.
6.2. Étude du criblage systématique du génome par analyse
de liaison génétique
Dès 1987 [29], des cartes génétiques de marqueurs couvrant
le génome entier sont devenues disponibles (variants de l’ADN
pour lesquels ce qui importait était de connaître leur localisation dans le génome). Une étude de liaison nécessite d’avoir
des familles avec de nombreux membres atteints par la maladie étudiée. On détermine les marqueurs, parmi ceux que l’on
étudie, qui tendent à être hérités par tous ou par la plupart des
membres atteints plus souvent que ne le voudrait le hasard. Le
terme anglais utilisé actuellement est genome-wide linkage study
(GWLS)].
6.3. Projet du séquençage du génome humain et avancées
technologiques en génétique moléculaire
Plus récemment, en se fondant sur le projet du séquençage
du génome humain (Human Genome Project) et des avancées
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technologiques en génétique moléculaire, il a été possible de
mener des études d’association sur le génome entier ou GWAS.
Un « GWAS » analyse un ensemble de SNP. Les SNP sont des
localisations génomiques, où chacun des deux chromosomes
d’un individu dans la population peut contenir un des deux acides
nucléiques différent de l’autre (chaque individu est porteur de
deux « allèles » pour chaque marqueur ; l’être humain étant
diploïde avec 23 paires de chromosomes). Un GWAS consiste
à examiner de nombreux SNP (de l’ordre de 500 000 à plusieurs millions, utilisation de puces à ADN) chacun d’eux ayant
deux allèles qui sont communs dans la population (5 % ou plus
de l’ensemble des chromosomes dans une population) afin de
déterminer si un des variants est associé au trait étudié.
6.4. Méta-analyses
Il est très vite devenu évident que des échantillons uniques
soit de familles ou soit de cas/témoins étaient de taille trop
faible pour identifier les variants de susceptibilité à la SCZ. Des
groupes de recherche ont commencé à collaborer plus fréquemment pour combiner leurs données en utilisant des méthodes
statistiques de méta-analyses, ou parfois en combinant directement les données brutes (méga-analyses).
6.5. Recherche d’anomalies structurelles de type
microdélétion ou duplication encore appelé Copy number
variation
En plus, de l’analyse des variants de la séquence tels que
les SNP, les technologies modernes de puces à ADN peuvent
également détecter si un segment d’ADN a été supprimé sur un
ou les deux chromosomes ou s’il a été dupliqué, tripliqué. Si
l’on compare aux précédentes techniques en cytogénétique, ces
avancées ont permis l’étude de mutations plus courtes.
6.6. Méthodes de séquençage à haut débit
Enfin, des méthodes de séquençage à haut débit se sont développées récemment et peuvent être utilisées pour étudier les
exons (séquences courtes et fonctionnelles d’ADN qui représentent les régions dans les gènes qui sont traduites en protéines)
ou le génome entier.
Si l’on considère les différentes étapes de la biologie intégrative, toutes les étapes décrites dans cet article se font par
la génomique. D’autres études qui ne seront pas décrites ici
utilisent le transcriptomique (au niveau des ARN), la protéomique (au niveau des protéines) ou le métabolomique (Etudes
des réseaux fonctionnels et des systèmes biologiques), ou
l’épigénétique (façon dont l’environnement et l’histoire individuelle influent sur l’expression des gènes).
7. Résultats des études en génétique
7.1. Études de gènes candidats
Il est essentiel dans cette approche de réaliser des analyses multicentriques afin d’augmenter le pouvoir statistique de
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détection. Il faut également se prémunir des biais qui résultent
des différences dans les critères diagnostiques (hétérogénéité
clinique), et de la stratification ethnique des fréquences alléliques qui peuvent entraîner à la fois des faux positifs et des faux
négatifs. Par ailleurs, si l’on teste un nombre important de gènes
candidats, un taux important de faux positifs est obtenu.
De nombreuses études sur les gènes candidats et la schizophrénie ont été publiées. Par exemple selon le site web,
http://www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/default.asp, en
décembre 2011, 1727 études avaient été publiées sur les
gènes candidats avec l’implication de 1008 gènes en utilisant
8788 polymorphims et parmi ces 1727 études, 287 étaient des
meta-analyses.
En utilisant l’approche gène candidat, aucune association
allélique ou génotypique « robuste » et répliquée entre la schizophrénie et les gènes étudiés n’a été mise en évidence dans
différentes populations. Les études de gènes candidats ont largement été remplacées par les études GWAS et les études par
séquençage qui considèrent l’ensemble des gènes du génome et
non un faible nombre d’entre eux sélectionnés avant que ne soit
connue la complexité des réseaux de gènes et des mécanismes
biologiques.
7.2. Étude du criblage systématique du génome par analyse
de liaison
Au cours de la décennie des années 1990, l’absence de
connaissance globale sur les mécanismes pathophysiologiques
des troubles psychiatriques a contraint les chercheurs à adopter
une stratégie de criblage systématique du génome qui permet
sans hypothèse préalable quant à la fonction du gène de localiser
une région dans laquelle se trouve le gène altéré et/ou le polymorphisme fonctionnait. Une stratégie intermédiaire de recherche
d’association et de liaison avec des gènes ou des régions candidates a été également adoptée au cours de cette décennie comme
nous l’avons précédemment décrit.
Suite aux résultats des premiers criblages internationaux, différentes collaborations se sont mises en place afin de déterminer
si les régions déjà mises en évidence étaient impliquées dans
la schizophrénie [30]. La réplication des résultats est capitale
dans les études de liaison pour la schizophrénie du fait de son
mode de transmission multifactoriel et de l’hypothèse d’une
hétérogénéité génétique. Les consortium ont ainsi déterminé
plusieurs régions candidates. Des études de fine mapping sont
utilisées pour affiner la région candidate et sont suivies d’études
de déséquilibre de liaison afin de pouvoir mettre en évidence
des gènes candidats par position. En parallèle, d’autres études
basées sur les gènes candidats, en transcriptomique sur des
cDNA microarrays ou encore par la présence d’anomalies cytogénétiques retrouvées dans certaines familles de schizophrènes
ont également mis en évidence des gènes candidats. Aucun des
signaux n’a montré de résultats significatifs en utilisant les critères d’analyse pour les maladies à hérédité complexe (Lander
et Kruglyak) [31].
Parmi les études génétiques multicentriques dans des familles
de schizophrènes, l’une d’entres elles à laquelle nous avons participé était un projet multicentrique avec huit centres, 707 familles
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recrutées avec des ancêtres européens, 100 familles avec des
ancêtres africains ou d’autres pays et la dernière étude réalisée dans le cadre de ce consortium utilisait 5861 SNP (illumina
v4.0 linkage map) et plusieurs liaisons suggestives ont été retrouvées sur le bras court du chromosome 8 en 8p21 et en 8p24.1,
ainsi qu’en 9q34 et 12q24.1 [32]. Aucune étude de liaison n’a
rempli les critères de significativité, établis par Lander et Kruglyak [31].
7.3. Méta-analyse
Une méta-analyse de l’ensemble de 32 genome-wide linkage
dans la schizophrénie dont les familles de notre étude, avec les
SNP a été réalisée incluant 3255 familles de schizophrènes et
les génotypages de 7413 individus schizophrènes ou appartenant
au spectre de la schizophrénie. Aucune significativité n’a été
obtenue [30].
7.4. Genome-Wide Association Studies
Depuis 2007, un certain nombre de résultats fiables ont été
répliqués dans le cadre des études en psychiatrie génétique [33].
Ces avancées ont été dues aux études d’association sur le génome
entier (GWAS) et aux études de recherche de variation structurelle, bien que les études de variations exoniques rares ou de
variants peu fréquents seront probablement les plus prometteuses dans les quelques années à venir. Ces résultats remplissent
les critères standard de significativité et de réplication pour les
études en génétique humaine [31].
Une méta-analyse à grande échelle publiée en 2009 a montré les premiers résultats significatifs pour la génétique de la
schizophrénie [34–36]. L’analyse a considéré un ensemble de
8008 cas versus 19 077 témoins de trois échantillons. Sept SNP
sur le chromosome 6p22.1 ont donné des résultats significatifs
après correction pour les tests multiples. Ces SNP sont localisés
dans la région du complexe majeur d’histocompatibilité élargi
qui inclut les gènes HLA.
Dans une seconde analyse, Purcell et al. [35] ont introduit
la méthode d’analyse des scores polygéniques (Polygenic Score
Analysis) pour tester l’hypothèse déjà ancienne de l’existence
d’un mécanisme polygénique dans la schizophrénie. Avec cette
méthode, on sélectionne deux échantillons indépendants, puis
on se sert des résultats des analyses d’association standard
pour 60 000–100 000 SNP du premier échantillon pour prédire
l’appartenance au groupe « cas » ou « témoins » dans le second.
Chaque SNP est pondéré par le résultat obtenu dans le premier
échantillon (par exemple, le logarithme de l’odds ratio d’un
allèle). Dans le second échantillon, ces poids sont utilisés pour
construire un score pour chaque sujet, selon les génotypes pour
chaque SNP et les poids attachés à un des allèles. Puis, on analyse
la différence entre les scores des cas et ceux des témoins.
S’il n’y a pas d’effet polygénique, aucune différence ne sera
trouvée entre les scores des cas et ceux des témoins dans le
second échantillon. Mais si cet effet est présent, on observe une
différence significative. Normalement, on répète la procédure
plusieurs fois, par exemple avec des pondérations de 0,1 %, 1 %,
5 %, 10 %, 20 %, etc., des SNP dans l’ordre de leurs significance
dans le premier échantillon. S’il y a un effet polygénique, on
pourrait trouver une valeur de « p » de plus en plus significative
pour la prédiction des cas versus des témoins dans le second
échantillon en utilisant des groupes avec un nombre de SNP de
plus en plus important. Ces résultats peuvent être maximisés
avec 20 % de SNP. Quelle en est la raison ? Apparemment, il y
a beaucoup de SNP (peut-être 1000 ou plus de 1000) qui contribuent avec des effets mineurs au risque de susceptibilité pour la
schizophrénie. Les odds ratios de ces SNP sont distribués parmi
des valeurs moyennes à des valeurs plus élevées. Par ce test, on
n’identifie pas lesquels des SNP contribuent au résultat, mais
on établit l’existence d’un effet polygénique. On trouve régulièrement des résultats significatifs pour la schizophrénie entre
n’importe lequel des deux échantillons, avec une significativité
accrue quand la taille des échantillons est de plus en plus grande.
On remarque ainsi qu’avec un type d’analyse différent, Lee et al.
ont estimé que les SNP (et dans un premier temps les SNP communs) expliquent à peu près 23 % de la variance phénotypique
de la schizophrénie [37]. Ce résultat montre la progression dans
ce domaine depuis cinq ans.
Suite à ces travaux, les chercheurs de ce domaine ont
organisé le « Psychiatric Genomics Consortium » (PGC,
https://pgc.unc.edu/index.php ; initialement le Psychiatric
GWAS Consortium) pour combiner les échantillons GWAS
disponibles et ainsi réaliser des analyses à plus large échelle
(« méga » et « méta ») de la schizophrénie, les troubles bipolaires, les épisodes dépressifs majeurs, l’autisme et les troubles
déficits de l’attention–hyperactivité (TDAH). La première
analyse de la schizophrénie a été publiée en 2011 [33].
Une méga-analyse des 9394 cas et 12 462 témoins a été
suivie par une méta-analyse avec un apport de 8442 cas et
21397 témoins. Des associations significatives ont été détectées dans sept régions génomiques, incluant une association de
la région HLA beaucoup plus significative que dans l’étude
précédente. Actuellement (mai 2013), le PGC se prépare à
publier leur seconde analyse de la schizophrénie, avec près de
34 000 cas et 45 000 témoins. En octobre 2012, ils ont présenté
des résultats préliminaires au Congrès mondial en génétique
psychiatrique (World Congress of Psychiatric Genetics) à Hambourg : des associations significatives ont été trouvées dans plus
de 80 régions génomiques, incluant encore la région HLA et
plusieurs SNP en commun avec les résultats obtenus pour les
troubles bipolaires. Nous ne nous concentrerons pas sur les résultats spécifiques de la première analyse du PGC, en encourageant
le lecteur à lire la seconde analyse statistiquement beaucoup plus
puissante, qui va être publiée.
Enfin, le PGC a publié en 2013 [38] une analyse qui combine
les échantillons de cinq pathologies du PGC en une seule analyse
pour prendre en considération les relations entre ces diagnostics. Quatre associations significatives ont été trouvées, dont
deux dans des gènes pour deux canaux calcium différents. Pour
CACNA1C, à la fois les échantillons de la schizophrénie et
ceux des troubles bipolaires ont contribué à des effets importants, et pour CACNB2, les échantillons de la schizophrénie, de
la dépression majeure et des TDAH ont contribué à des effets
moyens. Les analyses des scores polygéniques étaient également significatives entre les échantillons des paires des trois
C. Laurent et al. / Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 61 (2013) 317–325
pathologies de l’adulte (schizophrénie, troubles bipolaires, la
dépression majeure), ce qui suggère un chevauchement entre
les facteurs génétiques pour ces trois pathologies. Une autre
publication est en cours sur la taille du chevauchement entre les
pathologies.
Pour résumé, les études de « SNP communs » commencent à
impliquer des gènes spécifiques et des mécanismes polygéniques
en général dans l’étiologie de la schizophrénie. Ils montrent également un chevauchement entre des pathologies majeures. La
prochaine étape est de se dire qu’avec des échantillons de plus
grande taille pour chaque pathologie, on pourrait détecter statistiquement les réseaux biologiques qui contribuent à chacune ou
à plusieurs de ces pathologies, ce qui permettra d’en étudier les
mécanismes biologiques. Une autre conclusion de ces résultats,
est de rester ouvert aux mécanismes identifiés. Par exemple, on
ne s’attendait pas à ce que la région HLA donne les résultats les
plus significatifs pour la schizophrénie (et non pour les troubles
bipolaires ou pour la dépression majeure), ce qui pourrait impliquer dans la schizophrénie, des infections et/ou des mécanismes
auto-immuns. D’un autre côté, il n’est pas clair pourquoi on
observe un chevauchement génétique entre la schizophrénie et
l’autisme dans les résultats des études des CNV, mais pas dans les
études des SNP communs. En tout cas, il est clair que les études
GWAS contribuent de façon majeure à notre compréhension de
la schizophrénie.
7.5. Recherche de variant chromosomique structurel de
type Copy Number Variant
La variabilité du nombre de copies d’un gène désigne en
génétique une forme particulière de polymorphisme (CNV) dans
lequel le nombre de copies d’un même gène ou d’un segment
chromosomique dans le génome est variable entre individus de
la même espèce [microduplication (3 copies ou plus) ou microdélétion (0–1 copie)].
Les analyses de population à large échelle pour la schizophrénie utilisant des CGHs, micro-arrays ou bien des SNP, ont
permis d’identifier des associations entre la schizophrénie et un
certain nombre de CNV avec des odds ratios importants (entre
5 et 10) incluant la délétion 1q21, 2p16.3 (gène de la NRXN1),
3q29 et 15q13.3 et des duplications de la région 16p11.2 [39].
La délétion la plus fréquente et la plus connue en génétique
psychiatrique est la délétion 22q11.2 de taille 1,5–3 Mb avec
une fréquence dans la population générale de l’ordre de 1 sur
6000 [40]. Un certain nombre de noms a été attribué au tableau
clinique des délétions identiques du 22q11.2 en fonction de la
symptomatologie observée (qui n’est pas relié à la taille exacte
de la délétion). Les plus connues sont les dénominations du
syndrome de Di Georges, du syndrome de Shprintzen ou du
syndrome VCF. La schizophrénie est observée pour 20 à 25 %
des porteurs de la délétion du chromosome 22, et parmi les schizophrènes on retrouve ∼ 0,3–0,5 % de porteurs de la délétion du
22 (odd ratio d’environ 20–30) [41]. Il est à noter qu’il existe une
très grande hétérogénéité des troubles psychiatriques puisqu’on
retrouve quasiment de façon constante des troubles des apprentissages et/ou du développement et/ou déficiences intellectuelles
avec un risque plus important de développer un autisme, des
323
troubles du spectre autistique, des troubles déficit de l’attention
en général sans hyperactivité et comme on l’a vu, une schizophrénie, des troubles de l’humeur de type bipolaire ou épisode
dépressif majeur et une anxiété généralisée.
La perte de matériel génétique entraîne la délétion de 30 à
40 gènes au niveau de la région 22q11.2. Dans 90 % des cas, cette
délétion est non transmise. La localisation de la délétion n’est
pas un prédicteur des symptômes psychotiques. Les études de
cette région n’ont pas identifié de variant associé de façon significative au phénotype schizophrénie (SNP commun ou rare). La
prochaine étape est de savoir s’il existe des mutations pathogènes (communes ou plutôt rares, à détecter par séquençage)
dans les gènes de la région du syndrome VCF chez les patients
schizophrènes non porteurs de ce syndrome.
La duplication de la région du 16p11.2 est le second CNV
le plus fréquemment associé à la SCZ [42]. Une microcéphalie
est associée à la duplication tandis qu’une macrocéphalie l’est
aux porteurs de la délétion associées à l’autisme [43]. La taille
de la microduplication/délétion est le plus souvent constante
d’environ 600 Kb et a été observée dans de nombreux troubles
précoces du développement, comme le sont également les autres
CNV qui ont été associés à la SCZ et qui sont citées précédemment. L’ensemble des phénotypes rencontrés chez les porteurs
de CNV sont les suivants : schizophrénie, troubles des apprentissages, troubles du spectre autistique, épilepsie, déficiences
intellectuelles et souvent seul un voire deux de ces phénotypes
sont associés et l’on ignore jusqu’à présent quelles en sont les
raisons.
8. Partage d’une étiologie génétique commune entre
schizophrénie et autisme ?
D’un côté, les études sur des CNV spécifiques ont démontré une prépondérance de cas avec un début précoce parmi les
porteurs du CNV. D’un autre côté, l’étude de Sebat et collaborateurs [44] a estimé qu’une proportion plus importante de
cas versus des témoins seraient porteurs de CNV de très grande
taille et rares, la plupart du temps ceux-ci étant trop rare pour
prouver leur association à la SCZ de façon individuelle. C’est
pourquoi, il est probable qu’un rôle plus important de CNV
rares sera démontré associé au SCZ à début précoce dans les
années à venir, peut être de l’ordre de 5 % ou plus des cas
mais cela reste à montrer. Il existe également des arguments cliniques en faveur de facteurs étiologiques communs entre TSA
et SCZ. Il y a en effet une évolution schizophrénique chez certains patients avec TSA/dysharmonies psychotiques, syndrome
d’Asperger/MCDD. Cependant, les mêmes CNV sont présents
dans les formes adultes de SCZ avec ou sans TSA/RM ainsi
que chez des enfants présentant un terrain développemental
comme dans les SCZ à début précoce (retard mental, troubles
des apprentissages, retard psychomoteur.).
De plus d’un point de vue moléculaire, dans l’autisme, autre
trouble neurodéveloppemental à début très précoce, un risque
augmenté de porter certains CNV identiques à ceux retrouvés dans la schizophrénie a également été démontré [45,46].
Il serait intéressant d’étudier une population de schizophrénie à
début précoce, particulièrement ceux qui présentent un terrain
324
C. Laurent et al. / Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 61 (2013) 317–325
prémorbide neurodéveloppemental, troubles du spectre autistique ou troubles développementaux qui pourraient être porteurs
de mutations à plus haute pénétrance et cela permettrait de
comprendre les mécanismes qui sous-tendent la schizophrénie.
Les délétions exoniques de la NRXN1 sont le seul exemple de
CNV qui affecte un seul gène (celui de la NRXN1) et montre une
augmentation importante du risque pour la SCZ. Les neurexines
sont des protéines pré-synaptiques qui forment des complexes
trans-synaptiques avec les protéines post-synaptiques (neuroligines) afin de réguler le développement des synpases et la
transmission synaptique. Des mutations ponctuelles ont été identifiées dans les neurexines dans l’autisme et la SCZ [47] et dans
les neuroligines pour l’autisme [48].
En résumé, en tenant compte de ces données préliminaires,
il est nécessaire de réaliser des analyses à plus large échelle.
Certaines sont en cours. Il est estimé qu’environ 2 % des cas
de schizophrénies seraient porteurs d’un CNV empiriquement
associé à la schizophrénie [25]. De plus, dans une proportion
qui irait jusqu’à 5 % (mais peut être moins), la population de
SCZ serait porteur d’un CNV à haut risque d’association à la
schizophrénie mais trop rare pour montrer des associations significatives dans les études actuelles. Le taux le plus important de
CNV pathogénique estimé jusqu’à présent l’est dans la plus
importante étude disponible sur les schizophrénies infantiles
[44]. Mais, la taille de l’échantillon est trop petite pour faire une
estimation valide. Il existe également une autre étude de schizophrénie infantile par Addington et Rapoport [49], où est retrouvé
un taux de 10 % d’anomalies cytogénétiques et un taux de CNV
de novo de 28 %, si l’on exclut les anomalies déjà identifées par
cytogénétique classique. Enfin pour les CNV, il est important de
repérer cliniquement certains symptômes [49]. On peut retrouver des microcéphalies dans les délétions de la région 1q21.1 et la
duplication 16p11.2 alors que des macrocéphalies sont retrouvées dans la délétion du 16p11.2 [42,43,50]. L’ensemble des
résultats sur les CNV peut être retrouvé dans le tableau de
l’article de Levinson et al., 2011. [25]. Jusqu’à présent, il n’y a
pas eu de mutation ponctuelle à haute pénétrance qui a été associée à la schizophrénie et il n’y a pas eu d’étude spécifiquement
sur les schizophrénies à début précoce (inférieur à 18 ans).
9. Conclusions
Après cinq ans d’études genome-wide de SNP et de CNV :
les conclusions des différentes études montrent :
• qu’on identifie un nombre croissant de SNP associés à la SCZ,
chacun avec un effet mineur ;
• que des effets « polygéniques » mineurs peuvent être mis en
évidence en utilisant les génotypes des SNP genome-wide ;
• qu’au moins cinq CNV produisent une augmentation importante du risque de développer une SCZ (∼ 2 % des cas),
incluant un qui n’affecte qu’un seul gène (NRXN1).
Les CNV associés à la SCZ sont en partie en commun avec
ceux identifiés dans l’autisme ; certains des résultats significatifs
obtenus avec des SNP sont en commun avec ceux des troubles
bipolaires.
Nous sommes à un point tournant pour notre compréhension
des facteurs de prédisposition génétique pour la SCZ. Un grand
nombre de SNP communs contribuent pour la majeure partie
au risque génétique de la SCZ. Les prochaines étapes seront
d’identifier les facteurs spécifiques :
• identifier les réseaux connectant des sous-ensembles de SNP,
et en particulier l’un d’eux dans le complexe HLA ;
• se questionner sur la récurrence de résultats dans les études
qui mettent en jeu des facteurs de risque communs entre la
SCZ et les TSA et la SCZ et BP/MDD.
Les CNV avec des effets majeurs pour le risque de développer
une SCZ permettront de comprendre certains des mécanismes
étiologiques. Des études physiologiques peuvent se mettre en
place en utilisant des cellules humaines provenant de cellules
souches pluripotentes induites ainsi que des modèles animaux.
Enfin, il est possible que ces nouvelles connaissances déboucheront sur de nouveaux traitements ou de nouvelles stratégies de
prévention.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
Références
[1] Kraepelin E. Psychiatrie. Ein Lehrbuch fur Studierende und Aerzte. 6.
Auflage, Leipzig: Barth; 1899.
[2] Bleuler E. Lehrbuch der psychiatrie. Berlin: Springer Verlag; 1920.
[3] Kendler KS, Gruenberg AM. An independent analysis of the Danish Adoption Study of Schizophrenia. VI. The relationship between psychiatric
disorders as defined by DSM III in the relatives and adopted. Arch Gen
Psychiatry 1984;4:555–64.
[4] Kendler KS, Neale MC, Walsh D. Evaluating the spectrum concept
of schizophrenia in the Roscommon Falily Study. Am J Psychiatry
1995;152:749–54.
[5] Svensson AC, Lichtenstein P, Sandin S, Öberg S, Sullivan PF, Hultman
CM. Familial aggregation of schizophrenia: The moderating effect of age
at onset, parental immigration, paternal age and season of birth. Scand J
Public Health 2012;40:43–50.
[6] Eaton WW, Martin SS, Nestadt G, Bienvenu OJ, Clarke D, Alexandre P.
The burden of mental disorders. Epidemiol Rev 2008;30:1–14.
[7] Kallmann FJ, Roth B. Genetic aspects of preadolescent schizophrenia. Am
J Psychiatry 1956;112:599–606.
[8] Cardno AG, Rijsdijk F, West RM, Gottesman II, Craddock N, Murray RM,
et al. A twin study of schizo-affective mania, schizo-affective depression
and other psychotic syndromes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet
2012;159:172–82.
[9] Lichtenstein P, Yip BH, Björk C, Pawitan Y, Cannon TD, Sullivan PF, et al.
Common genetic determinants of schizophrenia and bipolar disorder in
Swedish families: a population-based study. Lancet 2009;373:234–9.
[10] Morton NE. Sequential tests for the detection of linkage. Am J Hum Genet
1955;7:277–318.
[11] APA. DSM IV – Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux.
Paris: Masson; 1994.
[12] Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Classification Internationale
des Maladie et des problèmes de santé connexes, CIM-10/ICD 10. Paris:
Masson; 1993.
[13] O’Rourke DH, Gottesman II, Suarez BK, Rice J, Reich T. Refutation of the
general single-locus model for the etiology of schizophrenia. Am J Hum
Genet 1982;34:630–49.
C. Laurent et al. / Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 61 (2013) 317–325
[14] McGue M, Gottesman II, Rao DC. The analysis of schizophrenia family
data. Behav Genet 1986;16:75–87.
[15] Khashan AS, Abel KM, McNamee R, Pedersen MG, Webb RT, Baker
PN, et al. Higher risk of offspring schizophrenia following antenatal
maternal exposure to severe adverse life events. Arch Gen Psychiatry
2008;65:146–52.
[16] Gratten J, Visscher PM, Mowry BJ, Wray NR. Interpreting the role of
de novo protein-coding mutations in neuropsychiatric disease. Nat Genet
2013;45:234–8.
[17] Hollis C, Rapoport JL. Child and adolescent schizophrenia. In: Weinberg
D, Harrison P, editors. Schizophrenia. Ed. 3rd London: Blackwell; 2008.
[18] McClellan J, Werry J. Practice parameters for the assessment and treatment of children and adolescent with schizophrenia. Am Acad Child Adol
Psychiatry 1997;36:177–93.
[19] Lynch HT, Boland CR, Gong G, Shaw TG, Lynch PM, Fodde R, et al.
Phenotypic and genotypic heterogeneity in the Lynch syndrome: diagnostic, surveillance and management implications. Eur J Hum Genet
2006;14:390–402.
[20] Kurtz TW, Spence MA. Genetics of essential hypertension. Am J Med
1993;94:77–84.
[21] Bassett AS, Horner WG. Evidence for anticipation in schizophrenia. Am J
Hum Genet 1994;54:864–70.
[22] Levinson DF, Mowry BJ. Defining the schizophrenia spectrum: issue for
genetic linkage studies. Schizophr Bull 1991;17:491–514.
[23] Maier W, Lichtermann D, Minges J, Hallmayer J, Heun R, Benkert O,
et al. Continuity and discontinuity of affective disorders and schizophrenia. Results of a controlled family study. Arch Gen Psychiatry 1993;50:
871–83.
[24] Sullivan PF, Magnusson C, Reichenberg A, Boman M, Dalman C, Davidson
M, et al. Family history of schizophrenia and bipolar disorder as risk factors
for autism. Arch Gen Psychiatry 2012;69:1099–103.
[25] Levinson DF, Duan J, Oh S, Wang K, Sanders AR, Shi J, et al. Copy
number variants in schizophrenia: confirmation of five previous findings
and new evidence for 3q29 microdeletions and VIPR2 duplications. Am J
Psychiatry 2011;168:302–16.
[26] Peralta V, Cuesta MJ, de Leon J. An empirical analysis of latent structures underlying schizophrenic symptoms: a four-syndrome model. Biol
Psychiatry 1994;36:726–36.
[27] Peralta V, de Leon J, Cuesta MJ. Are there more than two syndromes in
schizophrenia? A critique of positive-negative dichotomy. Br J Psychiatry
1992;161:335–43.
[28] Greenwood TA, Swerdlow NR, Gur RE, Cadenhead KS, Calkins ME,
Dobie DJ, et al. Genome-wide linkage analyses of 12 endophenotypes for
schizophrenia from the consortium on the genetics of schizophrenia. Am J
Psychiatry 2013;170:521–32.
[29] Donis-Keller H, Green P, Helms C, Cartinhour S, Weiffenbach B, Stephens K, et al. A genetic linkage map of the human genome. Cell 1987;51:
319–37.
[30] Ng MY, Levinson DF, Faraone SV, Suarez BK, DeLisi LE, Arinami T,
et al. Meta-analysis of 32 genome-wide linkage studies of schizophrenia.
Mol Psychiatry 2011;14:774–85.
[31] Lander E, Kruglyak L. Genetic dissection of complex traits: guidelines for
interpreting and reporting linkage results. Nat Genet 1995;11:241–7.
[32] Holmans PA, Riley B, Pulver AE, Owen MJ, Wildenauer DB, Gejman PV,
et al. Genome-wide linkage scan of schizophrenia in a large multicenter
pedigree sample using single nucleotide polymorphisms. Mol Psychiatry
2009;14:786–95.
325
[33] Schizophrenia Psychiatric Genome-Wide Association Study (GWAS)
Consortium. Genome-wide association study identifies five new schizophrenia loci. Nat Genet 2011;43:969–76.
[34] Shi J, Levinson DF, Duan J, Sanders AR, Zheng Y, Pe’er I, et al. Common
variants on chromosome 6p22. 1 are associated with schizophrenia. Nature
2009;460:753–7.
[35] Purcell SM, Wray NR, Stone JL, Visscher PM, O’Donovan MC, Sullivan
PF, et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia
and bipolar disorder. Nature 2009;460:748–52.
[36] Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, Andreassen OA, Cichon S, Rujescu
D, et al. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature
2009;460:748–52.
[37] Lee SH, DeCandia TR, Ripke S, Yang J, Schizophrenia Psychiatric
Genome-Wide Association Study Consortium (PGC-SCZ), International
Schizophrenia Consortium (ISC), et al. Estimating the proportion of variation in susceptibility to schizophrenia captured by common SNP. Nat Genet
2012;44:247–50.
[38] Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Smoller
JW, Craddock N, Kendler K, Lee PH, Neale BM, et al. Identification of risk
loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide
analysis. Lancet 2013;381:1371–9.
[39] Levinson DF, Shi J, Wang K, Oh S, Riley B, Pulver AE, et al. Genome-wide
association study of multiplex schizophrenia pedigrees. Am J Psychiatry
2012;169:963–73.
[40] Bassett AS, Chow EWC, Husted J, Weksberg R, Caluseriu O, Webb GD,
et al. Clinical features of 78 adults with 22q11 deletion syndrome. Am J
Med Genet 2005;138:307–13.
[41] Bassett As, Scherer WS, Brzustowicz LM. Copy number variations in schizophrenia: critical review and new perspectives on concepts of genetics and
disease. Am J Psychiatry 2010;167:8–24.
[42] McCarthy SE, Makarov V, Kirov G. Microduplications of 16p11.2 are
associated with schizophrenia. Nat Genet 2009;41:1223–7.
[43] Fernandez BA, Roberts W, Chung B, Weksberg R, Meyn S, Szatmari P, et al.
Phenotypic spectum associated with de novo and inherited deletions and
duplications at 16p11.2 in individuals ascertained for diagnosis of autism
spectrum disorder. J Med Genet 2010;47:195–203.
[44] Walsh T, McClellan JM, McCarthy SE, Addington AM, Pierce SB, Cooper
GM, et al. Rare structural variants disrupt multiple genes in neurodevelopmental pathways in schizophrenia. Science 2008;320:539–43.
[45] Crespi BJ, Crofts HJ. Association testing of copy number variants in schizophrenia and autism spectrum disorders. J Neurodev Disord 2012;4:15–24.
[46] O’Roak BJ, Vives L, Girirajan S, Karakoc E, Krumm N, Coe BP, et al.
Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of
de novo mutations. Nature 2012;485:246–50.
[47] Gauthier J, Siddiqui TJ, Huashan P, Hamdam FF, Champagne N, et al.
Truncating mutations in NRXN2 and NRXN1 in autism spectrum disorders
and schizophrenia. Hum Genet 2011;130:563–73.
[48] Foldy C, Malenka RC, Sudhof TC. Autism-associated neuroligin3 mutations commonly disrupt tonic endocannabinoid signaling. Neuron
2013 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23583622
[49] Addington AM, Rapoport JL. The genetics of childhood-onset schizophrenia: when madness strikes the prepubescent. Curr Psychiatry Rep
2009;11:156–61.
[50] Brunetti-Pierri N, Berg JS, Scaglia F, Belmont J, Bacino CA, Sahoo T,
et al. Recurrent reciprocal 1q21.1 deletions and duplications associated
with microcephaly or macrocephaly and developmental and behavioral
abnormalities. Nat Genet 2008;40:1466–71.