Génétique des schizophrénies : mise en - chu

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www.sciencedirect.com
Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 61 (2013) 317–325
Revue
de la littérature
Génétique des schizophrénies : mise en perspective des schizophrénies à
début
précoce et autres pathologies du développement
Genetics
of schizophrenia:
Perspectives
on early-onset schizophrenia and other developmental
disorders
C.
Laurenta,b,∗, M. Giannitellia, D. Cohena,c, D.F. Levinson d,e
aService
de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent, GHU de la Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
bCRICM,
UPMC/Inserm UMR S 975/CNRS UMR 7225, équipe biotechnologies et biothérapies, ICM, GHU de la Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital,
75013
Paris, France
cLaboratoire
CNRS, institut des systèmes intelligents et robotiques, UPMC, 4, place Jussieu, 75005 Paris, France
dDepartment
of psychiatry, Stanford University, 401, Quarry Road, Stanford, CA 94305-5797, États-Unis
eService
hospitalo-universitaire, centre hospitalier Sainte-Anne et faculté de médecine Paris Descartes, 7, rue Cabanis, 75014 Paris, France
Résumé
La
schizophrénie (SCZ) est une pathologie psychiatrique sévère, caractérisée par des hallucinations, un délire, des affects plats ou inappropriés et
une
détérioration cognitive. Le risque durant la vie est à peu près de 0,5 %, avec un taux d’héritabilité de 65–85 %. Dans les formes à début précoce
(si
l’on définit l’âge de début avant 15 ans), la prévalence n’a pas été encore bien établie, mais elle est probablement proche de 5–10 % toutes
formes
confondues. Du fait de leur rareté, les SCZ à début précoce restent difficiles à étudier. Cet article est centré sur les études génétiques de la
SCZ
de l’adulte en en soulignant les résultats disponibles pour les SCZ à début précoce. Avant ces cinq dernières années, aucune association ou
liaison
significative entre la schizophrénie et des gènes spécifiques n’avait été répliquée quand des corrections statistiques pour des tests multiples
étaient
appliquées. De nombreux résultats « faux positifs » ont certainement été publiés en utilisant une approche gènes candidats. Récemment, le
développement
de puces de type single nucleotide polymorphisms (SNP) a permis de réaliser des analyses des études d’association sur le génome
entier
(Genome-Wide
Association Study [GWAS]) suggérant que, parmi les différents groupes d’âge, un certain pourcentage du risque génétique
pouvait
être attribuée à un nombre important de SNP communs, chacun d’entre eux contribuant au risque avec un très faible effet (odds ratios de
1,1
ou moins).
L’effet génétique le plus connu est attribué à la délétion 22q11.2 de taille de 1,5–3 Mb, dont l’incidence est de ∼ 1/4000 à 1/6000 des
nouveau-nés
et dont 20–30 % des porteurs développeront une SCZ. Des études avec des aCGH array ou avec des puces à ADN (microarrays) avec
SNP
ont identifié des associations significatives entre la SCZ et de nouvelles variations structurelles rares et de taille importante (CNV, duplications
et
délétions),
avec des odd ratios élevés (5–10), ces anomalies incluent les délétions 1q21, 2p16.3 (gène de la Neurexine 1), 3q29 et 15q13.3, et les
duplications
16p11.2.
Certains
de ces CNV ont également été associés à l’autisme et à d’autres pathologies neurodéveloppementales, telles que
l’épilepsie,
ou les déficiences intellectuelles, ce qui suggère la possibilité d’un chevauchement des mécanismes qui contribuent aux risques pour
ces
troubles. En se fondant sur les données préliminaires des études à plus large échelle, environ 1–2 % des cas serait porteur d’un CNV, associé
à
la SCZ (OR 4–12). Les études de séquenc¸age de l’exome entier, réalisées sur un échantillon de grande taille d’adultes constitue la prochaine
étape
pour identifier des mutations encore plus rares associées à la SCZ : mutations ponctuelles et des CNV de plus petite taille et plus rares. Les
découvertes
en génétique commencent à contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans l’étiologie et dans
la
vulnérabilité à la schizophrénie, et pourront conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
©
2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Schizophrénie ; Génétique ; Début précoce ; CNV
Abstract
Schizophrenia
(SCZ) is a severe brain disorder characterized by hallucinations, delusions, flat and/or inappropriate affect and cognitive impair-
ment.
The lifetime risk is about 0.5% with heritability of 65–85%. The prevalence of early-onset schizophrenia (defined here as before 15 years of
∗Auteur
correspondant.
Adresses
e-mail : [email protected], [email protected] (C. Laurent).
0222-9617/$ – see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
http://dx.doi.org/10.1016/j.neurenf.2013.06.001

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C. Laurent et al. / Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 61 (2013) 317–325
age) has not been well studied, but is likely to be 5–10% of all cases. The rarity of early-onset SCZ has made it difficult to study. We focus on genetic
studies
of adults with schizophrenia, highlighting results for early-onset schizophrenia where available. Prior to the past 5 years, studies failed to
find
replicable association or linkage between SCZ and specific genes when appropriate statistical corrections for multiple testing were used. Many
false
positive results were probably reported using the candidate gene approach. Recently, the development of single nucleotide polymorphism
(SNP)
“chips” has permitted large genome-wide association study (GWAS) analyses that suggest that across all age groups, a proportion of genetic
risk
can be attributed to a large number of common SNP, each with a very small effect on risk (odds ratios of 1.1 or less). The greatest known genetic
effect
is conferred by the 1.5–3 Mb 22q.11.2 deletions, which occurs in ∼ 1/4000–1/6000 births with SCZ developing in 20–30% of carriers. Large
SNP
and aCGH microarray studies
have now identified associations between SCZ and other rare, large copy number variations (CNV, insertions
and
deletions)
with high odds ratios (5–10), including deletions of 1q21, 2p16.3 (neurexin-1 gene), 3q29 and 15q13.3, and duplications of 16p11.2.
Some
of
these CNV are also
associated with
autism or other developmental disorders as well as epilepsy or intellectual deficiency, suggesting
some
overlap in the mechanisms that contribute to risks of these disorders. Based on preliminary data from larger-scale analyses in progress,
approximately
1–2% of cases carry a CNV that has been clearly associated with SCZ (ORs 4–12). Whole exome and genome sequencing studies
of
large adult samples will be the next steps to identify rarer SCZ-associated mutations, including point mutations and smaller as well as rarer
CNV.
Genetic findings are beginning to contribute to an understanding of biological mechanisms of SCZ risk and may lead to new approaches to
treatment.
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2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Keywords: Schizophrenia; Genetics; Early onset; CNV
1. Abréviations
CGH Comparative Genomic Hybridization
CNV
Copy Number Variant
COS
Childhood
Onset Schizophrenia
GWAS
Genome-Wide Association Study
GWLS
Genome-Wide Linkage Study
MCDD
Multiple Complex Developmental Disorder
NRXN1
Neurexin 1
EOS
Early Onset Schizophrenia
PGC
Psychiatric Genomics Consortium
SCZ
Schizophrénie
SNP
Single Nucleotide Polymorphisms
VCF
Vélo Cardio-Facial
VEOS
Very Early Onset Schizophrenia
2. Épidémiologie génétique : mise en évidence d’une
prédisposition
génétique dans la schizophrénie
Des facteurs héréditaires ont été impliqués dans la genèse
des
troubles mentaux dès le début du xixesiècle. À la fin du
xixesiècle
Kraepelin établit les grands cadres nosologiques qui
restent
pour l’essentiel encore utilisés de nos jours en isolant la
dementia
praecox [1] qui deviendra plus tard la schizophrénie
(gruppe
der schizophrenien) [2]. Classiquement la schizophrénie
est
un syndrome caractérisé par des symptômes psychotiques et
évoluant
vers « une dissociation progressive de la personnalité ».
Il
comporte
des symptômes dits positifs, tels qu’idées délirantes,
hallucinations,
des symptômes de désorganisation (troubles du
cours
de la pensée, comportements bizarres) et des symptômes
négatifs
tels que retrait, manque de motivation ou pauvreté affec-
tive.
Il conduit à une perturbation dramatique du fonctionnement
social,
pouvant aller jusqu’à l’isolement et à des degrés variables
d’altération
du fonctionnement cognitif. Il faut noter d’emblée
qu’il
existe
clairement une hétérogénéité clinique des schizo-
phrénies
; l’ensemble des symptômes est rarement présent chez
un
individu donné et le syndrome est donc difficile à cerner de
part
le grand nombre de formes cliniques qu’il peut prendre.
Depuis le début du siècle, de nombreuses études épi-
démiologiques
révèlent une agrégation familiale de cas de
schizophrénies
à l’intérieur des familles comprenant un pro-
posant
schizophrène [3–5]. Elle montre que plus un apparenté
est
proche d’un
malade
plus il risque de développer ce syn-
drome
pendant sa vie. La prévalence dans la population générale
est
de 0,5 % [6]. Il s’élève de 5 à 10 % pour un frère ou une
sœur
de schizophrène. Pour les enfants de ce dernier, le risque
de
développer la maladie est de 13 % voire de 46 % si les
deux
parents sont atteints. Les apparentés des second (oncles
et
tantes, grands-parents) et troisième (cousins germains) degré
ont
un
risque moindre évalué à 3 % et à 2 % [7]. Les proches
parents
de schizophrènes présentent également un risque élevé
de
développer d’autres troubles psychiatriques, troubles de la
personnalité
ou maladie psychiatrique à part entière. L’ensemble
des
troubles psychiatriques retrouvé plus fréquemment dans
les
familles de schizophrènes sont définis comme les spectre
strict
(schizophrénie et troubles schizoaffectifs) et spectre large
(trouble
schizophréniforme, trouble psychotique bref, trouble
psychotique
non spécifié, trouble de la personnalité paranoïaque,
trouble
de la personnalité schizotypique et en fonction des études
dépression
unipolaire). Cependant, la présence au sein d’une
même
famille de plusieurs personnes atteintes ne permet pas de
dissocier
l’influence des facteurs de prédisposition génétique de
celle
de l’environnement. Il faut faire appel à d’autres méthodes
de
génétique épidémiologique comme les études de jumeaux,
d’enfants
de jumeaux et d’adoption. Le principe des études de
jumeaux
dont l’un au moins est schizophrène, repose sur la
comparaison
du taux de concordance de la schizophrénie chez
les
jumeaux vrais dits monozygotes et chez les faux-jumeaux
dits
dizygotes, en présupposant que ces jumeaux partagent les
mêmes
influences environnementales et culturelles. Elles ont
montré
que la concordance de la schizophrénie chez les mono-
zygotes
s’élève
à
approximativement 50 % alors qu’elle est de
10
% chez les dizygotes ce qui correspond au risque de dévelop-
per
le syndrome dans la fratrie d’un schizophrène [8]. Le taux
d’héritabilité
est de 65–85 % dans les études de jumeaux, il est
à
75
% estimé à partir des familles informatives de Suède [5,9].

C.
Laurent et al. / Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 61 (2013) 317–325 319
Quant aux études d’adoption (adoptive family method), elles
ont
clairement démontré que la
prévalence de la maladie est
supérieure
chez les enfants adoptés ayant des apparentés bio-
logiques
atteints que chez les enfants adoptés sans apparenté
biologique
atteint,
les deux
vivant dans un même environne-
ment
[9]. L’ensemble des études de jumeaux [8], d’enfants de
jumeaux
et d’adoption a donc affirmé l’existence d’une pré-
disposition
génétique qui participe à la concentration des cas
de
maladies à l’intérieur
des
familles de schizophrènes. Ces
mêmes
études conduisent à admettre l’intervention conjointe
de
facteurs environnementaux qui contribuent au développe-
ment
de
ces troubles mentaux [5,8,9].
Toutes ces observations
conduisent
à identifier le ou les facteurs génétiques impliqués
dans
l’étiologie des syndromes schizophréniques et à détermi-
ner
leur mode de transmission. Les principes des méthodologies
en
épidémiologie génétique peuvent être consultés sur le site
Internet
suivant : http://www.dorak.info/epi/genetepi.html.
3.
Le mode de transmission de(s) schizophrénie(s)
3.1. Généralités–méthodes
d’analyse
La difficulté à déterminer le mode de transmission d’une
pathologie
par le simple examen des familles a conduit à déve-
lopper
des méthodes d’analyse plus sophistiquées.
L’analyse
simple de ségrégation permet de tester l’hypothèse
d’une
transmission monogénique autosomique simple, c’est-à-
dire
impliquant un
seul gène [10]. Cependant dans de nombreux
cas,
comme celui de la schizophrénie, l’agrégation familiale
du
caractère étudié ne peut pas s’expliquer par un mécanisme
simple.
Il existe, comme nous l’avons vu, une hétérogénéité
clinique
des diagnostics, les critères standardisés DSM de
l’APA
[11] ou de l’ICD-10 [12] sont identiques pour l’enfant,
l’adolescent
et l’adulte.
3.2. Modèle de transmission
Un modèle polygénique a été proposé pour la schizophré-
nie.
Il paraît en effet clair que le mode de transmission d’un
phénotype
schizophrène ne répond pas à un modèle mendé-
lien
classique : autosomique dominant ou récessif, ou lié à l’X.
La
première hypothèse qui avait été formulée dès le début du
siècle
est que la schizophrénie puisse être due à l’altération
d’un
seul gène. Les risques non mendéliens sont alors inter-
prétés
comme la marque d’une pénétrance réduite, c’est-à-dire
que
les individus qui héritent du gène délétère ne développent
pas
obligatoirement la maladie. Le modèle de transmission à
un
seul locus ne peut rendre compte de la répartition des cas
pathologiques
observés dans les familles multiplex [13]. De
plus,
le modèle à un seul gène n’est pas non plus capable de
rendre
compte d’une relation entre le risque encouru par un
sujet
et son lien de parenté avec le proposant. Par ailleurs selon
McGue
et Gottesman (1986) [14], l’hypothèse selon laquelle
le
syndrome schizophrénique serait constitué de plusieurs enti-
tés
génétiques différentes (hétérogénéité génétique) ne peut pas
non
plus s’expliquer par le modèle à un seul locus. Il est clair
que
les schizophrénies ne sont pas un mélange de maladies
transmissibles à un seul gène. La schizophrénie est donc
un
syndrome à hérédité complexe
associant une hétérogé-
néité
génétique (des anomalies associées à différents gènes
peuvent
donner des symptômes similaires), une polygé-
nicité,
le
concours de
plusieurs gènes est nécessaire au
développement
du(es) syndrome(s) et de facteurs environne-
mentaux
(par exemple une exposition à des stress pendant
le
premier trimestre de la grossesse des mères de patients
schizophrènes
[15].
En
revanche, la contribution mineure de la présence de
mutations
rares et/ou de novo (en génétique, de novo signi-
fie
nouvellement
synthétisé ; c’est
un variant non hérité) au
taux
d’héritabilité ne peut pas être exclue pour les traits com-
plexes
[16]. Néanmoins, il existe parfois des variants de novo
qui
jouent un rôle important dans l’étiologie de certaines mala-
dies.
Identifier ces variants de novo contribuera certainement
à
la découverte de gènes de susceptibilité et à la compré-
hension
de certains des mécanismes de la schizophrénie. Les
nouvelles
technologies de génotypage et de séquenc¸age sont
des
atouts
majeurs pour l’identification de ces mutations et la
connaissance
de
leurs rôles
dans les maladies neuropsychia-
triques.
4. Identification de nouveaux sous-groupes en fonction
de
l’hétérogénéité clinique
De plus,
il existe une hétérogénéité clinique comme nous
l’avons
précédemment mentionné et la question est posée à
savoir
quel phénotype utiliser dans les études biologiques,
sachant
que l’hétérogénéité clinique ne chevauche pas forcé-
ment
l’hétérogénéité génétique. Des critères sont classiquement
utilisés
pour affiner le phénotype d’une maladie en prenant en
compte
les éléments responsables de l’hétérogénéité clinique.
Ils
redéfinissent ainsi des sous-groupes de patients. L’impact de
ces
critères
dans
la recherche par cartographie génétique de fac-
teur
de prédisposition à une maladie donnée peut être mesuré par
l’augmentation
du risque relatif d’être atteint dans les différents
sous-groupes.
Les
critères les plus souvent utilisés pour différencier les
sous-groupes
sont les suivants :
•
l’âge de début de la maladie ou du syndrome. Ainsi dans
les
sous-groupes de schizophrénie, en fonction de l’âge de
début,
sont définies les schizophrénies infantiles (COS) [17]
débutant dans l’enfance avant l’âge révolu de 12 ans et dont
la
prévalence est estimée de 0,2–0,4/10000 [18], les schi-
zophrénies
à début très précoce (VEOS) avant l’âge révolu
de
13 ans et enfin les schizophrénies à début précoce (EOS),
avant
l’âge révolu de 15–18 ans. L’âge a permis dans cer-
taines
pathologies de mettre en évidence une certaine hété
rogénéité
génétique ;
•
l’histoire familiale qui a permis de reclasser certains cancers
en
particulier (cancer héréditaire du colon et non polyposique
avec
âge de début précoce et association à d’autres cancers)
[19]
;
•
la sévérité de la maladie qui est utilisée comme critère, par
exemple
dans le cas de l’hypertension artérielle [20]. Si le

320
C. Laurent et al. / Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 61 (2013) 317–325
phénotype étudié présente une distribution continue, il est
souvent
préférable d’utiliser les
individus atteints en champ
extrême
de cette distribution.
On
parle également d’anticipation quand il existe un âge de
début
plus précoce et/ou une sévérité accrue. Une base molécu-
laire
a été mise
en évidence
pour le phénomène de l’anticipation
dans
les pathologies neurodégénératives : allongement anormal
du
nombre
de triplets répétés [21].
Cependant,
jusqu’à
présent aucun des critères utilisés pour
définir
de nouveaux sous-groupes n’a permis de définir un sous-
ensemble
de familles avec la ségrégation de certains marqueurs
ou
un risque familial différent. L’hétérogénéité génétique ne
chevauche
pas l’hétérogénéité clinique tel que définie dans ces
études.
5. Définition de phénotypes pour les études en génétique
Un des aspects les plus délicats dans l’étude de la composante
génétique
des troubles psychiatriques est lié à la définition du
phénotype.
À cause du spectre large des diagnostics mineurs
et
majeurs, un premier problème qui se pose est de savoir qui
inclure
et qui exclure [22]. La plupart des études en génétique
moléculaire
a utilisé les critères diagnostiques standardisés du
DSM-IIIR
ou
du DSM-IV
en détectant avec un grand succès
des
associations entre des SNP ou des CNV et la schizophré-
nie
comme discuté ci-après. Cependant, il est clair qu’il existe
des
limites à cette approche comme le démontrent plusieurs des
résultats
suivants :
•
il existe un degré de co-ségrégation parmi les SCZ, les troubles
schizoaffectifs
et la dépression unipolaire [23] et la SCZ et
l’autisme
[24]
au sein des familles ;
•
comme mentionné ci-dessus, la plupart des CNV rares qui
prédispose
à la SCZ sont aussi observés dans l’autisme, les
déficiences
intellectuelles et l’épilepsie [25] ; un exemple de
la
pléiotropie (plusieurs phénotypes sont observés pour une
même
mutation) ;
•
des approches alternatives ont été développées, mais ne se sont
pas
avérées jusqu’à présent plus efficaces dans les études en
génétique
moléculaire ;
•
l’analyse du phénotype peut également se faire en considérant
séparément
chacune des dimensions inhérentes à la schi-
zophrénie
positive, négative ou désorganisée ou également
dépressive.
Comme précédemment définie, la complexité du
modèle
de la schizophrénie, et qui plus est des pathologies
du
spectre de la schizophrénie, est difficile à analyser et les
différentes
dimensions cliniques qui ont émergé des résul-
tats
des différentes analyses factorielles dans ce domaine
[26] peuvent être utilisées comme phénotype dans les études
de
liaison ou d’association génétique. Les études s’orientent
vers
l’utilisation de dimensions cliniques (dimension positive,
négative
et désorganisée. . .) parfois quantitatives, prenant en
compte
la durée et la sévérité. Cette approche permettrait de
définir
des sous-types phénotypiques chez les schizophrènes
[26,27]
;
• on peut également utiliser des marqueurs biologiques ou
cognitifs
dans les études génétiques
tels que les déficits
neuropsychologiques
et psychophysiologiques qui sont
observés
de fac¸on plus fréquente chez les patients schizo-
phrènes
et
leurs proches
apparentés [28]. Ces traits constituent
peut-être
des facteurs de prédisposition au syndrome. Ces
marqueurs
peuvent être considérés comme des endophéno-
types
qui répondent à la définition suivante : ils sont hérités
et
sont plus directement
en
rapport avec le ou les gènes
défectueux
que ne l’est le phénotype constitué par le tableau
clinique
;
•
les
analyses en génétique moléculaire
peuvent combiner en
un
seul groupe plusieurs phénotypes catégoriels, si ces phéno-
types
ont montré un certain degré de chevauchement dans de
précédentes
études familiales ou dans des études en génétique,
comme
discuté ci-après.
6.
Méthodologie
en psychiatrie
génétique
Plusieurs
stratégies se sont développées pour mettre en évi-
dence
des facteurs de prédisposition à la schizophrénie.
6.1.
Approche de gènes candidats par analyse
d’association
dans des populations de cas témoins, de
triades/trios
(proposant
et ses deux parents), ou par analyse
de
liaison
dans des
familles
nucléaires ou multiplex
informatives
Initialement, les gènes étudiés ont été sélectionnés en se
fondant
principalement sur les hypothèses dopaminergiques,
sérotoninergiques
et neurodéveloppementales de la schizophré-
nie.
Dans une étude d’association, on détermine si le variant dans
une
séquence spécifique d’ADN est observé à une fréquence dif-
férente
parmi
les cas atteints par rapport aux témoins, ou s’il est
transmis
des parents aux cas (enfants) plus ou moins de ce qui
est
attendu par chance. Pendant la « première période » d’études
de
gènes candidats, il n’était pas possible d’étudier les variants
sur
l’ensemble du génome.
6.2. Étude du criblage systématique du génome par analyse
de
liaison génétique
Dès 1987
[29], des cartes génétiques de marqueurs couvrant
le
génome entier sont devenues disponibles (variants de l’ADN
pour
lesquels ce qui importait était de connaître leur localisa-
tion
dans le génome). Une étude de liaison nécessite d’avoir
des
familles
avec
de nombreux membres atteints par la mala-
die
étudiée. On détermine les marqueurs, parmi ceux que l’on
étudie,
qui tendent à être hérités par tous ou par la plupart des
membres
atteints plus souvent que ne le voudrait le hasard. Le
terme
anglais utilisé actuellement est genome-wide linkage study
(GWLS)].
6.3. Projet du séquen¸cage du génome humain et avancées
technologiques
en génétique moléculaire
Plus récemment, en se fondant sur le projet du séquenc¸age
du
génome humain (Human Genome Project) et des avancées

C.
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technologiques en génétique moléculaire, il a été possible de
mener
des études d’association sur
le génome entier ou GWAS.
Un
« GWAS » analyse un ensemble de SNP. Les SNP sont des
localisations
génomiques, où chacun des deux chromosomes
d’un
individu
dans
la population peut contenir un des deux acides
nucléiques
différent de l’autre (chaque individu est porteur de
deux
« allèles » pour chaque marqueur ; l’être humain étant
diploïde
avec 23 paires de chromosomes). Un GWAS consiste
à
examiner de
nombreux
SNP (de l’ordre de 500 000 à plu-
sieurs
millions, utilisation de puces à ADN) chacun d’eux ayant
deux
allèles qui sont communs dans la population (5 % ou plus
de
l’ensemble
des chromosomes dans une
population) afin de
déterminer
si un des variants est associé au trait étudié.
6.4.
Méta-analyses
Il est très vite devenu évident que des échantillons uniques
soit
de familles ou soit de cas/témoins étaient de taille trop
faible
pour identifier les variants de susceptibilité à la SCZ. Des
groupes
de recherche
ont commencé à collaborer plus fréquem-
ment
pour
combiner
leurs données
en utilisant des méthodes
statistiques
de méta-analyses, ou parfois en combinant directe-
ment
les données brutes (méga-analyses).
6.5. Recherche d’anomalies structurelles de type
microdélétion
ou duplication encore appelé Copy number
variation
En plus, de l’analyse des variants de la séquence tels que
les
SNP, les technologies modernes de puces à ADN peuvent
également
détecter si un segment d’ADN a été supprimé sur un
ou
les deux chromosomes ou s’il a été dupliqué, tripliqué. Si
l’on
compare aux précédentes techniques en cytogénétique, ces
avancées
ont permis l’étude de mutations plus courtes.
6.6. Méthodes de séquen¸cage à haut débit
Enfin, des méthodes de séquenc¸age à haut débit se sont déve-
loppées
récemment et peuvent être utilisées pour étudier les
exons
(séquences courtes et fonctionnelles d’ADN qui repré-
sentent
les régions dans les gènes qui sont traduites en protéines)
ou
le génome entier.
Si
l’on considère les différentes étapes de la biologie inté-
grative,
toutes les étapes décrites dans cet article se font par
la
génomique. D’autres études qui ne seront pas décrites ici
utilisent
le transcriptomique (au niveau des ARN), la protéo-
mique
(au niveau des protéines) ou le métabolomique (Etudes
des
réseaux fonctionnels et des systèmes biologiques), ou
l’épigénétique
(fac¸on dont l’environnement et l’histoire indi-
viduelle
influent sur l’expression des gènes).
7. Résultats des études en génétique
7.1. Études de gènes candidats
Il est essentiel dans cette approche de réaliser des ana-
lyses
multicentriques afin d’augmenter le pouvoir statistique de
détection. Il faut également se prémunir des biais qui résultent
des
différences dans les
critères diagnostiques (hétérogénéité
clinique),
et de la stratification ethnique des fréquences allé-
liques
qui peuvent entraîner à la fois des faux positifs et des faux
négatifs.
Par
ailleurs, si l’on teste un nombre important de gènes
candidats,
un taux important de faux positifs est obtenu.
De
nombreuses études sur les gènes candidats et la schi-
zophrénie
ont été publiées. Par exemple selon le site web,
http://www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/default.asp, en
décembre
2011, 1727 études avaient été publiées sur les
gènes
candidats avec l’implication de 1008 gènes en utilisant
8788
polymorphims
et parmi ces 1727
études, 287 étaient des
meta-analyses.
En
utilisant l’approche gène candidat, aucune association
allélique
ou génotypique « robuste » et répliquée entre la schi-
zophrénie
et les gènes étudiés n’a été mise en évidence dans
différentes
populations. Les études de gènes candidats ont lar-
gement
été remplacées par les études GWAS et les études par
séquenc¸age
qui considèrent l’ensemble des gènes du génome et
non
un
faible nombre d’entre eux sélectionnés avant que ne soit
connue
la
complexité
des réseaux de gènes et des mécanismes
biologiques.
7.2. Étude du criblage systématique du génome par analyse
de
liaison
Au cours
de la décennie des années 1990, l’absence de
connaissance
globale sur les mécanismes pathophysiologiques
des
troubles psychiatriques a contraint les chercheurs à adopter
une
stratégie de criblage systématique du génome qui permet
sans
hypothèse préalable quant à la fonction du gène de localiser
une
région dans laquelle se trouve le gène altéré et/ou le polymor-
phisme
fonctionnait. Une stratégie intermédiaire de recherche
d’association
et de liaison avec des gènes ou des régions candi-
dates
a
été
également adoptée au cours de cette décennie comme
nous
l’avons précédemment décrit.
Suite
aux résultats des premiers criblages internationaux, dif-
férentes
collaborations se sont mises en place afin de déterminer
si
les régions déjà mises en évidence étaient impliquées dans
la
schizophrénie [30]. La réplication des résultats est capitale
dans
les études de liaison pour la schizophrénie du fait de son
mode
de transmission multifactoriel et de l’hypothèse d’une
hétérogénéité
génétique. Les consortium ont ainsi déterminé
plusieurs
régions candidates. Des études de fine mapping sont
utilisées
pour affiner la région candidate et sont suivies d’études
de
déséquilibre de liaison afin de pouvoir mettre en évidence
des
gènes candidats par position. En parallèle, d’autres études
basées
sur les gènes candidats, en transcriptomique sur des
cDNA
microarrays ou encore par la présence d’anomalies cyto-
génétiques
retrouvées dans certaines familles de schizophrènes
ont
également mis en évidence des gènes candidats. Aucun des
signaux
n’a montré de résultats significatifs en utilisant les cri-
tères
d’analyse pour les maladies à hérédité complexe (Lander
et
Kruglyak) [31].
Parmi
les études génétiques multicentriques dans des familles
de
schizophrènes, l’une d’entres elles à laquelle nous avons parti-
cipé
était un projet multicentrique avec huit centres, 707 familles