Diabète de type 1
publicité
Diabète de type 1 Physiopathologie et traitements innovants Pr A. Lajoix Diabète de type 1 I. Le diabète de type 1 1) Histoire naturelle 2) Prévalence et diagnostic II. Pathogénie du DT1 1) Prédisposition génétique 2) Facteurs environnementaux 3) Dysrégulation immunitaire III. Thérapeutiques innovantes du DT1 1) Immunosuppression spécifique 2) Immunosuppression non spécifique 3) Thérapie cellulaire I. Le diabète de type 1 1) Histoire naturelle Diabète: état d’hyperglycémie chronique résultant d’un défaut de sécrétion d’insuline, d’anomalies d’action de l’insuline sur les tissus cibles ou les deux glycémie à jeun: 1,26 g/l (OMS, 1999) Diabète de type 1 (10%, DID) - début: sujet jeune - cause: dérèglement du système immunitaire destruction autoimmune des cellules β pancréatiques produisant l’insuline Diabète de type 2 (90%, DNID) - début: âge mur - cause: dysfonctionnement du pancréas: défaut de sécrétion d’insuline résistance des tissus cibles à l’insuline Pancréas Cellules β: insuline (70-80%) Cellules α: glucagon (10-20%) Cellules δ: somatostatine (5%) Cellules PP: polypeptide pancréatique Diabète de type 1: mécanismes physiopathologiques Terrain génétique prédisposant Facteur déclenchant Activation du système immunitaire contre les cellules productrices d’insuline du pancréas Rupture de tolérance Destruction des cellules productrices d’insuline Hyperglycémie chronique Maladie autoimmune Diabète de type 1: histoire naturelle Prédisposition génétique Facteur déclenchant 100 % Capital insulaire Attaque silencieuse du système immunitaire Glycémie 30 % 15 % Diabète Diagnostic Semaines 2) Prévalence et diagnostic Diabète de type 1: maladie relativement rare 20 millions cas dans le monde 30 000 nouveaux cas / an 0,3% population française Nombre de cas / 100 000 habitants chez 0-14 ans Diabète de type 1: touche les sujets jeunes Diabète de type 1: risques de survenue Population générale ≤ 0,4 % Jumeau monozygote 50 % Jumeau dizygote 10 % Enfant - de père diabétique - de mère diabétique Garçons >> filles 4à8% 2à4% Diabète de type 1: diagnostic • Signes cliniques: - hyperglycémie à jeun - glycémie > 2 g/l dans la journée - amaigrissement, polyphagie, asthénie - polydipsie, polyurie • Présence d'auto-anticorps (96 % des cas de diabète de type 1 chez l'enfant) - anti-îlot (ICA) - anti-insuline (IAA) - anti-décarboxylase de l'acide glutamique (GAD) - anti-tyrosine phosphatase membranaire (IA2) nature autoimmune • Transfert de la maladie par injection de lymphocytes B, T et CPA issus de souris malades à une souris immuno-déprimée Diabète de type 1: diagnostic Pouvoir prédictif des AutoAc humains chez des sujets prédiabétiques Diabète de type 1 I. Le diabète de type 1 1) Histoire naturelle 2) Prévalence et diagnostic II. Pathogénie du DT1 1) Prédisposition génétique 2) Facteurs environnementaux 3) Dysrégulation immunitaire III. Thérapeutiques innovantes du DT1 1) Immunosuppression spécifique 2) Immunosuppression non spécifique 3) Thérapie cellulaire II. Pathogénie du DT1 1) Prédisposition génétique Locus génétiques associés avec le DT1 Gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) • Gènes de classe II: 40 % du risque familial - HLA-DR3 et DR-4 - HLA-DQ2 et DQ8 90 % des diabétiques de type 1 - HLA-DR4 > DR3 homozygote • Gènes de classe I: - HLA-A2 et A24 • Gènes protecteurs: - HLA-DQ6: DQA1*0102, DQB1*0602 - HLA-DQ9: DQA1*0201, DQB1*0303 20% population générale, < 1% chez DT1 Autres gènes • VNTR (variable number of tandem repeats) dans la partie 5’ du gène de l’insuline: - à rôle variable: augmentation du risque ou protection - 10 % du risque familial - si expression augmentée dans le thymus: meilleure protection contre les maladies autoimmunes (éducation des lymphocytes) • Gène de la protéine tyrosine phosphatase PTPN22: - diminution de la signalisation du TCR et donc de la sélection négative dans le thymus • Gènes de l’IL2 et du récepteur de l’IL2 (CD25): - diminution de l’IL2 conduit un dysfonctionnement des Treg de l’îlot (chez souris) • Gènes de CTLA4 … 2) Facteurs environnementaux Jumeaux monozygotes : seulement 50% concordance Influence de l’environnement Aliments – Nitrosamines (viandes fumées ou salées) – Introduction précoce du lait de vache – Consommation précoce d’aliments solides contenant du gluten Bébés Lait vache Ac anti-protéines du lait R° croisées avec l’insuline humaine Composés chimiques – Alloxane – Streptozotocine – Pyriminil (raticide) Stress Participeraient à la pathogenèse du T1D Virus – – – – – Coxsackie Rougeole Rubéole Varicelle-zona Cytomégalovirus Meilleurs candidats Signature virale: 33 patients/34: surexpression de l’IFN- et du CMH classe I sur les cellules β résiduelles (≠5 chez des sujets contrôles) IFN- dans les îlots humains de patient DT1 Contrôle DT1 Infections virales: mécanismes mis en jeu • Cytotoxicité directe sur les cellules b? • R° croisée avec des autoAg des cellules b ? • Altération de la fonction des cellules b ? * • Démasquage des cellules b vis à vis du SI ? * Altération de la fonction des cellules b Cellules β infectées par un Enterovirus (Coxsackie B4): - perte de fonction des cellules b - altération de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose Démasquage des cellules b par surexpression du CMH classe I suite à infection virale et induction d’IFN Ilots lysés par CD8 CTL C57Bl/6, no diabetes MHC class I RIP-GP, diabetes d14 Ilots intacts Day post LCMV infection 3) Dysrégulation immunitaire • Tolérance centrale Sélection négative incomplète Lymphocytes T autoréactifs périphériques • Tolérance périphérique Autoanticorps: marqueurs ou effecteurs Lymphocytes T autoréactifs intra-îlots Lymphocytes T régulateurs Autoantigènes antoanticorps • (Prépro)insuline: l’antigène primaire chez la souris NOD et l’homme? - deux gènes chez la souris et un gène chez l’homme - délétion ins1 prévient le DT1, délétion ins2 (thymus) accélère la maladie - épitope primaire B(9-23) • GAD65 (Glutamic acid decarboxylase of 65kDa): - antigène tolérogène plutôt pathogène - souris KO GAD65 développent DT1 avec même incidence que souris sauvages • IA2 (Pancreatic islet tyrosine phosphatase islet-cell antigen 2) Antigen spreading Infiltrat de lymphocytes = insulite Chez la souris CD4 CD8 F4/80 Chez l’homme • L’insulite humaine est très modérée et affecte seulement un faible % d’ilots • Infiltrat T autour de l’ilot non pathogène car Treg Diabète de type 1 I. Le diabète de type 1 1) Histoire naturelle 2) Prévalence et diagnostic II. Pathogénie du DT1 1) Prédisposition génétique 2) Facteurs environnementaux 3) Dysrégulation immunitaire III. Thérapeutiques innovantes du DT1 1) Immunosuppression spécifique 2) Immunosuppression non spécifique 3) Thérapie cellulaire III. Thérapeutiques innovantes du DT1 % masse des ilots 100 Susceptibilité Elément Perte cellules b Survenue du génétique déclencheur silencieuse diabète Phase tardive du diabète Masse de cellules β résiduelles dans le DT1 récent 50 Signes cliniques 0 Temps (mois/années) III. Thérapeutiques innovantes du DT1 1) Immunosuppression spécifique 2) Immunosuppression non spécifique Anticorps anti-CD20 Rituximab : Prévention DID chez souris NOD prédiabétiques Quelques réversions chez NOD stade diabète déclaré Préservation transitoire chez diabétiques récents MAIS Immunodépression Anticorps anti-CD3 Teplizumab Otelixizumab Anticorps anti-CD3 Anticorps anti-CD3 Chez souris NOD: traitement avec anti-CD3 de courte durée induit rémission permanente du diabète Chez homme: traitement avec anti-CD3 retarde le DT1: - prévention de la dégradation de la fonction β cellulaire - meilleure contrôle glycémique avec dose réduite d’insuline - patients avec diabète récemment diagnostiqué et enfants Progression of the disease Herold KC et al. Diabetes 2007 No treatment In humans Anti-CD3 injections In mice Time A court terme: régulation des lymphocytes T autoréactifs Modulation antigénique Anergie Apoptose A long terme: expansion des Treg 3) Thérapie cellulaire Greffe allogénique d’ilots de Langerhans Cellules souches Cellules souches embryonnaires humaines hESC Cellules β fonctionnelles 7 étapes de différenciation avec combinaison hormones/ vitamines/facteurs de croissance • sécrétion d’insuline en réponse au glucose • réversion du diabète après transplantation à des souris Rezania et al., Nature Biotechnology, 2014 Cellules souches Induced pluripotent stem (IPS) cells Kunisada et al., Stem cell research, 2011 Reprogrammation cellulaire Vetere, Nature Review Drug Discovery, 2014 Immunothérapie du DT1
