Variabilité génétique des virus

Virus:
Diversité génétique et variation antigénique
Conséquences épidémiologiques et thérapeutiques
M. Segondy
Virus: Diversité génétique
Virus:
Génome
+
Capside
±
Enveloppe
1
Virus: Diversité génétique
Génome viral
ADN ou ARN
Porte l’information génétique
Protéines structurales
Capside, glycoprotéines d’enveloppe
Protéines non structurales
Enzymes (ARN ou ADN polymérases, protéases…)
Protéines de régulation (Transactivateurs…)
Variabilité génétique des virus
Causes de la variabilité génétique:
Mutations
Recombinaisons
2
Mutations
Taux de mutation très variable selon les
virus:
Virus génétiquement stables
Virus à ADN
Taux de mutation: 1/109 nucléotide/cycle
Virus génétiquement instables
Certains virus à ARN: VIH, Hépatite C, …
Taux de mutation: 1/104 nucléotide/cycle
Mutations
Virus génétiquement instable:
Erreurs de transcription par l’ARN
polymérase ou la reverse transcriptase
Enzymes dépourvues de système de
correction
Accumulation des erreurs au cours des
cycles de réplications successifs
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Variabilité génétique des virus
Virus génétiquement instables
Variabilité génétique des virus
Virus génétiquement instables: quasispecies
Terme utilisé pour
décrire un cluster de
virus variants qui
découlent de mutations
au cours du temps au
sein d'un isolat
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Variabilité génétique des virus
Recombinaison:
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Variabilité génétique des virus
VIH: Formes recombinantes
Variabilité génétique des virus:
Conséquences
Diversité génétique
Epidémiologie
Pouvoir pathogène
Résistance aux antiviraux
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Variabilité génétique des virus:
Conséquences
Diversité génétique
Au cours du temps à partir d’un ancêtre
commun, individualisation dans une famille
de virus de:
Genres
Espèces
Types
Variants
Variabilité génétique des virus:
Conséquences
Diversité génétique
VIH 1
HCV
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Variabilité génétique des virus:
Conséquences
Diversité génétique
HCV
VIH1
Variabilité génétique des virus:
Conséquences
Epidémiologie
Grippe A
Glissements antigéniques (mutations)
Epidémies annuelles: grippe saisonnière
Cassure antigénique (recombinaison)
Apparition d’un nouveau sous-type
Pandémies
1918: H1N1 Grippe Espagnole
1957: H2N2 Grippe Asiatique
1968: H3N2 Grippe de Hong Kong
2004: H5N1 Grippe aviaire (épizootie)
2009: H1N1v Grippe mexicaine
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Grippe A
Variabilité
antigénique
Cassure
antigénique
Glissements
antigéniques
Temps
Grippe A: Grippe saisonnière
(x103)
10 000
8 956
9 000
8 000
8 794
8 026
7 000
6 455
6 200
6 000
moyenne = 5 000
5 000
5 500
4 883
4 000
3 870
3 000
2 672
2 000
1 000
1 389
1 744
1 700
696
0
198990
199091
199192
199293
199394
199495 *
199596
199697
199798
199899
199900
200001
200102
9
Grippe A: pandémies
e
Mortalité au cours des pandémies du XX siècle
1918-19
1957-58
« Grippe
≈ 40 millions
espagnole » de décès dans
le monde
A(H1N1)
« Grippe
asiatique »
A(H2N2)
1968-69
1 million
de décès dans
le monde
« Grippe de 0,8 millions de décès
Hong-Kong » dans le monde
Les pandémies ont lieu
tous les 10 à 40 ans
Jusqu’à 50 % de la population
mondiale peut être affectée
Virus nouveau pour
la population humaine
Taux de létalité élevé
A(H3N2)
1997 “grippe du poulet” (H5N1)
à Hong Kong – rappel de la
menace pandémique
Variabilité génétique des virus:
Conséquences
Pouvoir pathogène
Variabilité génétique:
Modification des antigènes du virus
Echappement aux réponses immunitaires
Infections persistantes: HIV, HCV
Infections répétées: Grippe A
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Variabilité génétique des virus:
Conséquences
Pouvoir pathogène
Certains types, sous types ou variants ont un
pouvoir pathogène plus marqué:
Exemples:
HPV: HPV16: potentiel oncogénique très élevé
HCV: génotype 1 le plus résistant aux traitements
HIV: sous-type D: progression plus rapide de la
maladie
Grippe A: souches pandémiques plus virulentes
Science 2005, 308 618-621
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Variabilité génétique des virus:
Conséquences
Résistance au traitement antiviral
Les mutants résistants préexistent au
traitement.
Ils sont sélectionnés et non créés par le
traitement.
Pression de
sélection
Variabilité génétique et
résistance aux antiviraux
Le développement de la résistance est
lié:
A la fréquence d’apparition des mutations
A la vitesse de réplication du virus
Au nombre de mutations nécessaires pour
conférer la résistance (barrière génétique)
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Variabilité génétique et
résistance aux antiviraux
Exemple: VIH
Résistance dues aux mutations sur les gènes des
protéines virales ciblées (réverse transcriptase,
protéase, intégrase, CCR5…)
Très grande fréquence de mutations (~1 mutation
par génome/cycle)
Grande capacité réplicative (1010 virions/j)
Statistiquement, tous les mutants possibles sont
produits chaque jour
Variabilité génétique et
résistance aux antiviraux
VIH
Pour certaines molécules (NNRTI, 3TC), 1 seule mutation
entraîne une résistance de haut niveau barrière
génétique faible Développement rapide (quelques
jours) de mutants hautement résistants sous
monothérapie.
Pour d'autres molécules nécessité d'accumulation de
mutations barrière génétique élevée Lent
développement des mutants résistants.
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Variabilité génétique et
résistance aux antiviraux
VIH
Lamivudine, INNRT
Barrière génétique faible
INRT
IP
Barrière génétique élevée
INNRT: inhibiteurs non nucléosidiques de la réverse transcriptase
INRT : inhibiteurs nucléosidiques de la réverse transcriptase
IP
: inhibiteurs de la protéase
Variabilité génétique et
résistance aux antiviraux
VIH
Conséquences:
Nécessité d’associer plusieurs molécules
dans le traitement antirétroviral
("trithérapie")
Utiliser dans l’association des molécules à
barrière génétique élevée (INRT, IP)
Le risque de développement de la
résistance lié à la réplication résiduelle
sous traitement
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Variabilité génétique et
résistance aux antiviraux
VIH
Variabilité génétique et
résistance aux antiviraux
Les mutants résistants peuvent avoir une capacité
réplicative (fitness) plus faible.
Les mutants résistants peuvent acquérir de nouvelles
mutations restaurant leur capacité réplicative
(mutations compensatrices)
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Variabilité génétique et
résistance aux antiviraux
Réversion de la résistance
Après interruption du
traitement, le retour à une
population majoritairement
sensible dépend du fitness
respectif des mutés et
sauvages
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