Virus et cancer - Amis des Sciences

Amis des sciences et techniques
Université Interâges du Dauphiné
8 Janvier 2010, Grenoble
Virus et cancer
Patrice MARCHE
Directeur de Recherche INSERM
U823, Grenoble
[email protected]
Virus
Un virus se caractérise par son incapacité à se multiplier seul par
division.
Il a besoin pour cela d'utiliser une cellule hôte : un virus est un
parasite intracellulaire obligatoire.
Il est composé d'une molécule d'acide nucléique (soit d'ADN soit d'
ARN, simple ou double brin) entourée d'une coque de protéines
appelée la capside et parfois d'une enveloppe.
Taille de l’ordre de la centaine de Nano Mètre (milliardième de mètre)
variant de 30 nm à 450 nm environ.
Historiquement, il a été définit par le fait qu’il passe à travers les filtres
retenant les autres microbres (bactéries), fin du XIXème début du
XXéme siècle.
Virus ADN
Schéma de la structure classique
des herpèsvirus
Microscopie électronique d'une
particule de l'herpèsvirus (HSV1)
Taille de l’ordre de la centaine de Nano Mètre
(milliardième de mètre)
Virus
Virus ARN
Représentation schématique d’une
particule du virus de l’hépatite C (VHC)
Cycle viral du VHC
(1) Le virus se lie à la surface des cellules sur leur(s)
récepteur(s) spécifique(s)
(2) Le virus entre dans la cellule dans des vésicules
(endocytose)
(3) L’enveloppe virale fusionne avec la membrane des
vésicules, permettant la libération de l’ARN viral
(4) Synthèse des protéines virales
(5) Le génome du HCV sert à la synthèse de nouvelles
molécules d’ARN viral
(6) Les protéines structurales sont assemblées en
nouvelles particules
(7) La production de nouvelles particules virales.
Rétrovirus
VIH et HTLV-1
Coding regions
Cycle des Rétrovirus
Les rétrovirus peuvent s’intégrer dans le génome de la cellule hôte.
On estime que près de 40% du génome humain aurait une origine virale!
Les Cancers
Les Cancers
Une cellule cancéreuse est une cellule dont la croissance et la division ne
sont plus contrôlées. Elle se divise de façon anarchique, produisant des
milliards de cellules qui constituent ainsi une tumeur.
Les cellules cancéreuses perdent leur spécialisation. Le cancer chez l'homme peut être lié à de multiples causes : des
déséquilibres hormonaux (certains cancers du sein), à l'environnement (les
radiations émises par le soleil et les cancers de la peau), aux radiations
radioactives (cancers du sang), au tabac (dans le cancer du poumon), aux
produits chimiques (dans les cancers du côlon, du foie), etc. Certains cancers sont liés à des virus.
Les Cancers liés à des infections
Tumeurs
Agents infectieux
Lymphomes B
Lymphomes de Burkitt
Maladie de Hodgkin (30-40%)
Cancer NasoPharynx
Cancer gastrique (10%)
Epstein-Barr Virus (EBV ou HHV-4))
Cancer du col de l'utérus et anal
Cancers génitaux (pénis, vagin)
Cancers OroPharynx (25%)
Certains cancers de la peau
Papilloma Virus (HPV)
Cancer du foie primitif
Virus des Hépatites B et C (VHB & VHC)
Leucémies lymphocytes T
Sarcome de Karposi
Human T Leukemia Virus (HTLV-1)
Herpes Virus 8 (HHV-8)
Cancer gastrique
Cancer vessie
Helicobacter pylori
Schistosomes
Contribution des agents infectieux aux cancers
Plus de 2 millions de cas, soit près de 19% des cancers
10% Cancer gastrique (94 K)
NasoPharynx (80 K)
10% Lymphomes (30 K)
30% Hodgkin (19 K)
80% Cancer gastrique (750 K)
Helicobacter
37%
EBV
10,3%
HBV & HCV
24,8%
80% Cancer primitif du foie (501 K)
Cancer du col (500 K)
25% des cancers oraux (70 K)
HPV
27,9%
Les virus et les Cancers
Les virus et les Cancers
Le virus infectent des cellules hôtes pour leur multiplication, ce sont les cellules dites
“permissives”. Ils peuvent infecter d’autres cellules sans produire de particules
infectieuses, mais en produisant des protéines virales, ce sont les cellules dites
“non-permissives”.
Les protéines virales peuvent interférer avec des protéines de la cellule hôte et ainsi
modifier son comportement, la cellule est dite “transformée”. La transformation peut
conduire à des tumeurs dans certains cas.
Les fonctions cellulaires
affectées par la
transformation sont
variées, pour les
principales :
- la division cellulaire
- la migration et
l’attachement des
cellules
- la communication avec
les hormones, facteurs
de croissance ou
d’activation
- stabilité du génome
-…
Les virus et les Cancers
La région du génome viral qui cause une tumeur est appelé “oncogène”.
Il existe dans la cellule hôte des gènes équivallents dits “protooncogènes” qui sont intimement impliqués dans la régulation des
fonctions de la cellules.
Les oncogènes viraux peuvent modifier les propriétés des protooncogènes cellulaires.
Les virus et les Cancers
Les virus peuvent provoquer des modifications, des mutations de gènes contrôlant
des fonctions cellulaires.
P53 est une protéine cellulaire essentielle
pour le contôle de la division des cellules et
de leur mort “naturelle” (apoptose).
Les virus et les Cancers
Certains virus peuvent intégrer leur génome dans le génome de la cellule
hôte et ainsi perturber des fonctions cellulaires.
Régulateur
Pr
Gène (ADN)
Promoteur
ARN
Protéine
Papilloma virus et cancer
Papilloma virus et cancer
On connaît environ 200 papillomavirus susceptibles d'infecter l'homme (HPV).
Certains de ces virus affectent l'épiderme, d'autres les muqueuses orales, anales
ou génitales.
Les conséquences de ces infections sont le plus souvent bénignes - verrues
cutanées, condylomes ano-génitaux.
Mais certains papillomavirus transmis par voie sexuelle sont responsables du
cancer du col de l'utérus.
Les papillomavirus humains ou HPV
infectent les cellules épithéliales de la peau
ou des muqueuses, et sont transmis par la
dissémination de ces cellules lors de la
desquamation.
Les HPV affectant les muqueuses génitales
sont transmis par voie sexuelle et sont
fréquents, ceci dès le début de la vie
sexuelle puisqu'ils sont détectés chez 1/3
des femmes entre l'adolescence et le début
de la vingtaine.
Papilloma virus et cancer
Le cancer du col de l'utérus est le premier cancer à être reconnu par l'OMS comme étant
attribuable à 100% à une infection.
Le cancer du col de l'utérus est responsable d'environ 230 000 décès et 500 000 nouveaux cas par
an (80% dans les pays en développement), le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme
dans le monde.
Dans le monde 1,4 millions de femmes atteintes du cancer du col. Chaque minute, une femme
dans le monde meurt du cancer du col de l'utérus!
En Europe, près de 65 000 femmes sont touchées, et environ 25 000 nouveaux cas sont rencensés
chaque année, avec une mortalité de 4,7%.
Prévalence moyenne des HPV
Papilloma virus et cancer
Après avoir pénétré dans la cellule, l’ADN de l’HPV s’insère
dans le noyau et l’ADN cellulaire au voisinage de gènes –
proto-oncogènes ou gènes suppresseurs – dont l’action
régulatrice sur les reproductions cellulaires se trouve
perturbée.
Plusieurs années s’écoulent habituellement entre première
infection à papillomavirus et éclosion du cancer, ce qui
suggère que plusieurs phénomènes successifs sont à
l’origine de la cancérisation.
Elle est aussi influencée par le contexte et favorisée par
d’autres facteurs : des infections associées, le tabagisme,
une contraception hormonale, une carence en vitamines.
Papilloma virus et cancer
Papilloma virus et cancer
En résumé, les HPV sont nombreux et fréquents
- les infections sont souvent sans symptôme ou bénignes,
- certains sont responsables de cancers (HPV 16, 18, …),
- il existe un vaccin administrée chez les jeunes filles (de préférence
avant rapport sexuel).
La prévention de ces cancers passe par un dépistage systématique.
Epstein-Barr Virus et cancer
Epstein-Barr Virus et cancer
Le virus d’Epstein-Barr (EBV) touche l’ensemble du monde (jusqu’à 98 % des adultes
ont des anticorps contre lui).
C’est un membre de la famille des herpèsvirus.
Dans des conditions particulières, ce virus banal induit des tumeurs bénignes ou
malignes, chez l’enfant ou chez l’adulte. Leur étude a montré l’influence décisive de
l’hérédité mais surtout de l’environnement.
Génome de l’EBV
Microscopie électronique de l’EBV
Epstein-Barr Virus et cancer
La mononucléose infectieuse, ou maladie du baiser, se manifeste chez
l’adolescent par une angine, des ganglions, de la fièvre et la fatigue. C’est
une maladie bénigne dans 99 % des cas.
Cette maladie est due aux
lymphocytes B du sang,
infectés par l’ EBV, qui se
multiplient, provoquant la
réponses des lymphocytes
T qui détruisent toute
cellule touchée par un
virus.
Dans le sang, ces
lymphocytes T réactifs
nombreux donnent parfois
l’impression d’une
leucémie.
Très rarement, elle
favorise le développement
ultérieur d’une maladie de
Hodgkin.
Epstein-Barr Virus et cancer
Le lymphome de Burkitt de l’enfant africain est causé par la
multiplication incontrôlée de lymphocytes B infectés par le virus EBV.
Il résulte de trois facteurs indépendants.
1- Les moustiques transmettent au nouveau-né le parasite du
paludisme.
2- La mère transmet l’EBV au bébé souvent par la salive souvent au
cours d’un baiser.
3- Un échange de matériel héréditaire (ADN) entre deux
chromosomes : le chromosome 8, porteur d’un proto-oncogène
appelé c-myc, lié à la prolifération des lymphocytes B, transfère une
partie du matériel génétique de ce gène sur des chromosomes 2, 14
ou 22, qui contrôlent la fabrication des anticorps. Ce rapprochement
de deux gènes « critiques » déclenche la prolifération cancéreuse des
lymphocytes touchés.
Epstein-Barr Virus et cancer
La répartition mondiale du lymphome de Burkitt suit les zônes
endémiques pour le paludisme.
Epstein-Barr Virus et cancer
Translocation d’une partie du chromosome 8, portant le prot-oncogène
c-myc, sur un chromosome portant un des gènes des anticorps produits
par les lymphocytes B.
Les lymphocytes B
produisent beaucoup
d’anticorps. Ainsi, après
translocation c-myc est
produit anormalement
dans les lymphocytes B,
qui ont alors une
multiplication importante,
provoquant une
leucémie.
Epstein-Barr Virus et cancer
Le cancer du nasopharynx (NPC) se développe en arrière des fosses nasales.
Cette région joue un
rôle de filtre et arrête
les poussières et
microbes inhalés par
le nez. Ce filtre est
formé par une
muqueuse
respiratoire, hérissée
de cils, reposant sur
une sous-muqueuse
riche en lymphocytes.
C’est à la jonction
entre ces deux
populations cellulaires
– épithéliale et
lymphocytaire – que
se développe le
cancer.
Epstein-Barr Virus et cancer
Distribution géographique des carcinomes nasopharyngés chez
les individus de sexe masculin(CIRC, Lyon)
Epstein-Barr Virus et cancer
La répartition du cancer du nasopharynx est due à un deuxième
facteur relié des habitudes alimentaires qui caractérisent chaque
groupe ethnique.
Chez les Chinois cantonais, les préparations de poissons séchés,
salés ou non, le plus souvent non vidés, contiennent des
cancérogènes (nitrosamines) et des substances qui activent l’EBV.
Dans le Maghreb, les préparations traditionnelles de harissa
contiennent aussi des substances activant l’EBV.
Enfin, un facteur génétique intervient. Les individidus de certains
groupes tissulaires HLA ont un risque NPC plus élevé que la
moyenne.
Epstein-Barr et cancer
En résumé, l’EBV est
- ubiquitaire (c’est-à-dire présent dans tous les groupes humains),
- associé à trois maladies présentes dans des groupes différents par
les facteurs environnementaux et génétiques.
La prévention de ces cancers passe par la modification des facteurs
nocifs de l’environnement, ou par des tests de détection précoce,
très performants pour le NPC.
Un vaccin est en développement. Son adminstration dans les
populations concernées pose des problèmes éthiques et financiers.
Virus des Hépatites et cancer
Virus des Hépatites et cancer
Il existe plusieurs virus des hépatites (infectant le foie) : A, B, C sont les
plus répandus.
Les infections chroniques par les VHB et VHC peuvent provoquer des
cancers primitifs du foie, dus à des modifications des fonctions cellulaires.
Génome du VHB
Microscopie électronique du VHB
Génome du VHC
Schéma du VHC
Virus des Hépatites et cancer
Le VHB dans le monde :
- 700 millions de personnes infectées dans le monde,
- 20 millions de nouveaux cas par an.
Virus des Hépatites et cancer
Infection par le VHB
Virus des Hépatites et cancer
VHC dans le monde :
- 270 millions de personnes infectées dans le monde,
- 5 millions de nouveaux cas par an.
Virus des Hépatites et cancer
Infection par le VHC
Virus des Hépatites et cancer
En résumé, les virus des hépatites virales :
- sont associés au cancer du foie,
- les infections sont fréquentes dans le monde;
La prévention de ces cancers passe par des mesure de protection
vis-à-vis des produits issus de malades.
Un vaccin contre le VHB existe et est administré chez l’enfant.
Situation particulière de la France vis-à-vis de la vaccination limite la
protection.
Des essais de vaccin contre le VHC son en cours. Actuellement il
n’en existe pas.
Rétrovirus et cancer
Rétrovirus et cancer
Le virus T-lymphotropique humain (HTLV-1) est le premier rétrovirus
infectant l‘homme à avoir été isolé, et est le seul connu pour causer des
cancers (Leucémies)., dus à une stimulation des lymphocytes par des
facteurs de défense immunitaire (IL-2 & IL-15).
Schéma d’un rétrovirus
Microscopie électronique de l’HTLV-1
(et du VIH)
Rétrovirus et cancer
Les HTLV dans le monde.
Le nombre de personnes dans le monde infectées par le HTLV-1 et
HTLV-2 est estimé à 20 millions.
Environ 500,000 personnes infectées par le HTLV-1 développent une
leucémie aigüe sévère.
Rétrovirus et cancer
En résumé, les rétrovirus associés aux cancers :
- sont moins rémandus,
- il n’existe pas de vaccin.
La prévention passe par le protectioon vis-à-vis des produits issus de
malades.
Conclusions sur Virus et cancer
Les virus ont de nombreuses relations avec les cancers :
soit à leur origine, surtout dans les pays en voie de développement,
soit comme agents d’infections qui compliquent l’évolution des tumeurs.
Se prémunir contre les infections est le meilleur moyen de se protéger
contre ces cancers.
La vaccination, notamment à l’échelle mondiale, est le meilleur moyen
pour éradiquer les « réservoirs » et les sources de virus.
Il existe maintenant des vaccins contre des virus associés aux cancers
- contre le virus des papillomes HPV, et le cancers du col de l’utérus
- contre le virus de l’hépatite B, contre certains cancers du foie
Il faut encore beaucoup de travail pour la mise au point d’autres vaccins
notamment contre l’EBV et le VHC.
Source de documentations
http://lacim.uqam.ca
www.vulgaris-medical.com
www.orpha.net
www.vacciweb.be
www.inca.fr
www.cancer.ca
http://web.uct.ac.za/
www.doctissimo.com
http://emedicine.medscape.com/
www.oncoprof.net
pathmicro.med.sc.edu/lecture/