Mutations de la fumarate hydratase dans la léiomyomatose cutanée

Mutations de la fumarate hydratase dans la léiomyomatose cutanée et utérine associée à des cancers
du rein
Mutations in fumarate hydratase during cutaneous and uterine leiomyomatosis associated with renal
cancer
O. Dereure [1]
[1] Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Eloi, 80, avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier
Cedex 5.
Tirés à part : O. DEREURE, à l'adresse ci-dessus.
a léiomyomatose cutanée et utérine ou syndrome de Reed est une affection transmise sur un mode
autosomique dominant et associe des léiomyomes cutanés multiples développés à partir des muscles
érecteurs des poils, à des léiomyomes utérins, et dans un certain nombre de cas, à un cancer du rein,
notamment de type papillaire. Cette affection, initialement liée au locus lq42.3-43 a été bien
identifié sur le plan génétique et est lié à des mutations d'un gène nommé HLRCC (Hereditary
Leiomyoms and Renal Cell Cancer). Ce gène code en fait pour une enzyme qui est active dans
toutes les cellules puisqu'elle est impliquée dans le cycle de Krebs, la fumarate hydratase. Il s'agit
donc d'un gène « ménager ». Les mutations sont variables, soit insertions ou petites délétions
causant des déplacements du cadre de lecture avec apparition prématurée d'un codon stop et
production d'une protéine tronquée, soit substitution de bases entraînant des modifications
ponctuelles de la séquence en acides aminés. La mutation la plus fréquente est une substitution de
l'acide aminé 190, remplacée par une histidine. Si ces mutations sont désormais bien identifiées, il
reste à comprendre pourquoi des mutations d'un gène hautement exprimé dans toutes les cellules
entraînent des anomalies aussi focalisées et s'il existe une relation génotype-phénotype entre le type
de mutation et le risque de développer un cancer du rein, qui fait bien sûr toute la gravité de ce
syndrome. Si de telles relations existaient, on pourrait alors développer une politique de dépistage
ciblée sur les patients à risque.
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Cycle de Krebs
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Le cycle de Krebs ou plus rarement mais plus justement cycle de Szent-Györgyi et Krebs ou cycle
des acides tricarboxyliques ou encore cycle de l'acide citrique (citrate) est une série de réactions
biochimiques dont la finalité est de produire des intermédiaires énergétiques qui serviront à la
production d'ATP dans la chaîne respiratoire. Il s'agit d'un cycle car le dernier métabolite, l'acide
oxaloacétique, est aussi impliqué dans la première réaction. Le cycle peut se résumer dans
l'oxydation de 2 carbones en CO2 ; l'énergie dégagée par ces réactions génère du GTP (ou de
l'ATP), des électrons, du NADH,H+ et du QH2, qui pourront être métabolisés par la chaine

respiratoire pour former de l'ATP.
Point de convergence de plusieurs réactions de catabolismes du métabolisme cellulaire, il a été
découvert par le biologiste Hans Adolf Krebs en 1937. Le cycle de Krebs peut aussi servir à la
production d'intermédiaires utilisés pour certaines réactions d'anabolisme.
Il est le point final et commun du catabolisme des glucides (glycolyse, voie des pentoses phosphates
), lipides (hélice de Lynen) et acides aminés car tous ces catabolismes aboutissent à la formation
d'acétyl-coenzyme A. L'acétyl-coenzyme A est une forme de transport des groupements acétyls qui
proviennent du pyruvate. La première étape du cycle consiste à transférer ce groupement acétyl sur
l'oxaloacétate pour former du citrate. Le reste du cycle consiste en des transformations catalysées.
La dernière étape produit de l'oxaloacétate, qui peut ensuite réagir à nouveau dans la première étape
un acétyl et recommencer le cycle. Il existe toutefois des réactions d'échappement au cycle de Krebs
qui permettent d'utiliser certains intermédiaires pour d'autres fonctions cellulaires.
Le cycle de Krebs se déroule dans la matrice de la mitochondrie chez les eucaryotes ou dans le
cytoplasme des bactéries, en conditions aérobies (présence d'oxygène). Les enzymes catalysant
cette suite de réactions sont localisées dans la matrice mitochondriale (cytoplasme chez les
bactéries) ou au niveau de la membrane interne mitochondriale (membrane interne chez les
bactéries).
Cycle de Krebs ou cycle de l'acide citriqueAvec la chaîne respiratoire qui réoxyde les coenzymes
NADH et CoQH2 produits par le cycle, le cycle de Krebs est le processus ultime de dégradation des
différents métabolites qui seront dégradés en dioxyde de carbone et en eau.
Sommaire [masquer]
1 Étapes du cycle de Krebs
1.1 Synthèse du citrate
1.2 Déshydratation du citrate
1.3 Hydratation du cis-aconitate
1.4 Oxydation de l’isocitrate
1.5 Décarboxylation de l'oxalosuccinate
1.6 Décarboxylation oxydative de l'α-cétoglutarate
1.7 Formation du succinate
1.8 Oxydation du succinate
1.9 Hydratation du fumarate
1.10 Oxydation du malate : fermeture du cycle
1.11 Moyen mnémotechnique
2 Bilan du cycle de Krebs
3 Régulation du cycle
4 Voir aussi
5 Lien externe
Étapes du cycle de Krebs [modifier]
Synthèse du citrate [modifier]
La réaction de condensation irréversible est catalysée par la citrate synthétase mais présente un
intermédiaire transitoire : le cytroyl CoA.
Déshydratation du citrate [modifier]
Cette réaction de déshydratation réversible, catalysée par une lyase (cis-aconitase), produit du cis-
aconitate (aussi appelé Z-aconitate). Bien que le citrate semble être symétrique, il a été prouvé que

le départ d'eau a lieu entre les carbones de l'oxaloacétate.
Hydratation du cis-aconitate [modifier]
Cette réaction est réversible et catalysée par la même enzyme qu'à l'étape précédente. L'addition
d'eau sur la double liaison a lieu dans une position différente : c'est l'isocitrate.
Oxydation de l’isocitrate [modifier]
Cette réaction réversible est catalysée par une oxydoréductase : l’isocitrate déshydrogénase.
L’isocitrate déshydrogénase NAD+ dépendante exige également comme cofacteur des ions Mn2+
ou Mg2+.
Décarboxylation de l'oxalosuccinate [modifier]
Il y a libération de dioxyde de carbone lors de cette réaction irréversible et spontanée,
l'oxalosuccinate étant un composé instable.
Décarboxylation oxydative de l'α-cétoglutarate [modifier]
Cette réaction est la même que celle permettant le passage du pyruvate à l'acétylCoA. Le complexe
enzymatique fait intervenir 5 coenzymes successifs : le thiamine pyrophosphate ou TPP), le lipoate,
le NAD, le coenzyme A et le FAD. Cette réaction est irréversible.
Formation du succinate [modifier]
Lors de cette réaction, il y a transfert de l'énergie du succinylcoenzyme A (par sa liaison
acylthioester) à la guanosine diphosphate. Cette réaction réversible est catalysée par une transférase,
la succinate thiokinase. Formation d'une liaison P-O (GTP chez les animaux et ATP chez les
végétaux)
Oxydation du succinate [modifier]
Cette réaction avec réduction de l'ubiquinone (Coenzyme Q10, CoQ) en ubiquinol (CoQH2) est
catalysée par une enzyme flavoprotéique à FAD, inhibée par le malonate, la succinate
déshydrogénase (oxydoréductase). Cette enzyme est en fait le complexe II de la chaîne respiratoire.
Le FAD étant un groupe prosthétique lié de manière covalente dans l'enzyme, ne fait que
transmettre les électrons et protons au vrai substrat CoQ.
Hydratation du fumarate [modifier]
Cette réaction d'addition est catalysée par une lyase, la fumarase.
Oxydation du malate : fermeture du cycle [modifier]
Cette réaction referme le cycle. Il y a formation d'oxaloacétate, catalysée par le malate
déshydrogénase (oxydoréductase).
Moyen mnémotechnique [modifier]
Si le citron isole l'acétone, le succinct succès fumera moins haut
(citrate, isocitrate, alphacétoglutarate, succinyl CoA, succinate, fumarate, malate, oxaloacétate)
si le cerveau isole l'esprit, la gloire éphémère sera moins préstigieuse...c'est bien ça...CQFD

Bilan du cycle de Krebs [modifier]
Le cycle de Krebs est composé de 8 étapes, chacune étant catalysée par une enzyme spécifique. Au
cours du cycle sont produites, à partir d'une mole de acide acétique et jusqu'au stade CO2 et H2O :
■2 moles de CO2
■3 moles de NADH,H+
■1 mole de CoQH2
■1 mole de GTP
On constate que le cycle de Krebs ne produit qu'un seul équivalent ATP (1 GTP), soit moins que la
glycolyse (4 ATP pour une molécule de glucose dont 2 seront utilisés lors de la phase d'"activation"
de la glycolyse [étape 1 et 3 qui correspondent à des étapes de phosphorylation]). L'essentiel de
l'énergie chimique potentielle produite est sous forme de pouvoir réducteur(NADH,H+ et CoQH2).
Ce pouvoir réducteur est ultérieurement utilisé dans la chaîne respiratoire mitochondriale pour
produire 11 autres ATP (via un gradient protonique et une ATP synthase) que l'on attribue parfois,
par erreur, au seul et unique cycle de Krebs.
Bilan du cycle de Krebs Consommation Production
1 Acétyl-CoA
3 NAD+
1 GDP
1 Pi
2 H2O
1 CoQ+ 1 CoA
3 (NADH, H+)
1 GTP
2 C02
CoQH2
Ce qui correspond, au total, pour l'ensemble de la respiration aérobie (glycolyse, cycle de Krebs,
réduction des coenzymes NAD et CoQ par la chaîne respiratoire) à 36 ou 38 ATP pour une molécule
de glucose (cela dépend de la navette utilisée pour transporter le NAD de la glycolyse).
L’utilisation du glucose par respiration aérobie est plus énergétique que les fermentations.
En présence d'une grande quantité d'acétyl CoA, le cycle de Krebs peut être débordé en particulier
chez les diabétiques ayant un déficit sévère en insuline ou après un jeûne prolongé, voir cétoacidose
diabétique.
Régulation du cycle [modifier]
Les étapes irréversibles du cycle de Krebs peuvent être régulées : étape de la citrate synthase, de
l'isocitrate déshydrogénase et de α-cétoglutarate déshydrogénase.
■La citrate synthase est activée par l'ADP mais inhibée par le NADH, l'ATP et le citrate. Elle est
donc respectivement inhibée par le pouvoir réducteur, la charge énergétique et le produit de la
réaction qu'elle catalyse.
■L'isocitrate déshydrogénase est activée par le calcium, l'ADP et inhibée par le NADH et l'ATP.
■L'α-cétoglutarate déshydrogénase est activée par le calcium et inhibée par le NADH, l'ATP et son

produit le succinyl-CoA.
Il y a donc une régulation selon la disponibilité du substrat, le pouvoir réducteur, la concentration en
produit et la charge énergétique. On peut noter qu'il n'y a pas de régulation par covalence
(phosphorylation des protéines).
Voir aussi [modifier]
■Chaîne respiratoire : le devenir des NADH,H+
■Glycolyse
■Les principales voies du métabolisme (sur wikibooks)
Lien externe [modifier]
■(en) Le cycle de Krebs
Portail de la biologie Portail de la biochimie Portail de la microbiologie
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